Introducción

Las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus tipo 2, incluidas las enfermedades microvasculares y cardiovasculares, representan la mayoría de las enfermedades, muertes y costos asociados con esta afección. Los ensayos clínicos han demostrado un beneficio de la disminución de la hiperglucemia crónica sobre las complicaciones microvasculares específicas de la diabetes. Además, los ensayos han demostrado que algunas clases nuevas de medicamentos para reducir la glucosa tienen efectos beneficiosos con respecto a la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal, principalmente en participantes con enfermedades preexistentes, mientras que otros medicamentos han demostrado tener efectos neutrales o efectos secundarios potencialmente dañinos.

Antecedentes

Faltan datos sobre la efectividad comparativa de los medicamentos hipoglucemiantes de uso común, cuando se agregan a la metformina, con respecto a los resultados de enfermedades microvasculares y cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2.

Métodos

Evaluamos la efectividad comparativa de cuatro medicamentos hipoglucemiantes de uso común, agregados a la metformina, para lograr y mantener un nivel de hemoglobina glucosilada inferior al 7,0 % en participantes con diabetes tipo 2. Las terapias asignadas aleatoriamente fueron insulina glargina U-100 (en adelante, glargina), glimepirida, liraglutida y sitagliptina.

Los resultados secundarios preespecificados con respecto a la enfermedad microvascular y cardiovascular incluyeron hipertensión y dislipidemia, albuminuria moderada o gravemente aumentada confirmada o una tasa de filtración glomerular estimada de menos de 60 ml por minuto por 1,73 m 2del área de superficie corporal, neuropatía periférica diabética evaluada con el Instrumento de detección de neuropatía de Michigan, eventos cardiovasculares (eventos cardiovasculares adversos mayores [MACE], hospitalización por insuficiencia cardíaca o un resultado agregado de cualquier evento cardiovascular) y muerte.

Los cocientes de riesgos instantáneos se presentan con límites de confianza del 95 % que no están ajustados para comparaciones múltiples.

Resultados

Durante una media de 5,0 años de seguimiento en 5047 participantes, no hubo diferencias materiales entre las intervenciones con respecto al desarrollo de hipertensión o dislipidemia o con respecto a los resultados microvasculares; la tasa global media (es decir, eventos por 100 años-participante) de niveles de albuminuria moderadamente aumentados fue de 2,6, de niveles de albuminuria gravemente aumentados de 1,1, de insuficiencia renal de 2,9 y de neuropatía periférica diabética de 16,7.

Los grupos de tratamiento no difirieron con respecto a MACE (tasa general, 1,0), hospitalización por insuficiencia cardíaca (0,4), muerte por causas cardiovasculares (0,3) o todas las muertes (0,6).

Hubo pequeñas diferencias con respecto a las tasas de cualquier enfermedad cardiovascular, con 1,9, 1,9, 1,4 y 2,0 en los grupos de glargina, glimepirida, liraglutida y sitagliptina, respectivamente.

Figura: Incidencias acumuladas de resultados cardiovasculares y mortalidad en los análisis por intención de tratar. Se muestran las incidencias acumuladas de cualquier enfermedad cardiovascular (Panel A), un evento cardiovascular adverso importante (MACE) (Panel B), hospitalización por insuficiencia cardíaca (Panel C), muerte por causas cardiovasculares (Panel D) y muerte por cualquier causa. (Panel E) durante 6,5 años de seguimiento. Los números trazados debajo del eje x de cada panel son los participantes en riesgo del resultado en cada momento del seguimiento (es decir, el número de participantes en los que no se había desarrollado un evento de resultado específico en ese momento).

Discusión

El ensayo actual mostró diferencias significativas entre los cuatro tratamientos aleatorios, cuando se agregaron a la metformina, en la capacidad de alcanzar y mantener los niveles de hemoglobina glucosilada objetivo. Aquí, evaluamos los resultados secundarios, incluidos los efectos diferenciales de estos agentes con respecto a la enfermedad microvascular y cardiovascular y sus factores de riesgo.

La mayoría de los participantes tenían hipertensión o dislipidemia al inicio del estudio, lo cual es típico de una población con diabetes mellitus tipo 2. Más del 90 % de los participantes que no tenían hipertensión o dislipidemia al inicio del estudio se clasificaron posteriormente como portadores de estas afecciones, en gran parte porque sus propios proveedores de atención habían iniciado los medicamentos. La única diferencia en el desarrollo de estas condiciones a 1 y 4 años de seguimiento fue que la liraglutida puede haber tenido un beneficio relativo con respecto a la presión arterial medida. El grupo de glargina puede haber tenido más hipertensión incidente debido al efecto de la insulina sobre la reabsorción de sodio en el riñón.

A pesar de las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a glucemia e hipertensión, los cuales son factores de riesgo reconocidos desde hace mucho tiempo para las complicaciones microvasculares, no hubo diferencias materiales en ninguna de las complicaciones microvasculares que se evaluaron. La ausencia del efecto esperado de una glucemia más baja sobre las complicaciones microvasculares se ha observado en algunos ensayos, incluidos los estudios de prevención de la diabetes y esta ausencia se ha atribuido a una separación inadecuada de los niveles glucémicos a lo largo del tiempo, duración insuficiente del ensayo, efectos de umbral o potencia inadecuada. Cualquiera o todos estos factores, incluida la pequeña separación en la glucemia podrían haber sido operativos en nuestro ensayo.

El ensayo actual utilizó un enfoque de eficacia comparativa para examinar cuatro medicamentos diferentes para reducir la glucosa. Los diferentes efectos de estos agentes sobre las complicaciones microvasculares, los factores de riesgo cardiovascular y los resultados cardiovasculares deben considerarse junto con sus efectos glucémicos al elegir terapias para la diabetes tipo 2. En este ensayo que involucró a participantes con diabetes tipo 2 de duración generalmente breve, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los cuatro grupos de tratamiento. Los hallazgos respaldaron las posibles diferencias entre los grupos de tratamiento en la incidencia de cualquier enfermedad cardiovascular.

(Financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y otros; número de GRADE ClinicalTrials.gov, NCT01794143. se abre en una pestaña nueva.)