"El uso de estatinas se asoció a disminuciones pronunciadas en diversos lípidos y ácidos grasos, lo que es consistente con sus efectos cardioprotectores"

Introducción

Las estatinas son agentes capaces de disminuir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), y consecuentemente reducir el riesgo cardiovascular, mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa (HMGCR). A nivel mundial, son la terapia de primera línea en el manejo de las dislipidemias y el riesgo cardiovascular y también la clase de fármacos más prescriptos. Tal es así que entre 2007 y 2010 se estimó que aproximadamente el 30% de los estadounidenses mayores de 45 años recibía estatinas.

Los efectos de las estatinas sobre diversos lípidos y otros biomarcadores de riesgo cardiovascular, como los ácidos grasos y los aminoácidos, aún no se evaluaron en estudios a gran escala. Se propuso que las estatinas pueden también reducir la inflamación y mejorar la función endotelial, entre otras funciones pleiotrópicas, sin embargo, aún no se encuentra dilucidado si estos efectos se manifiestan en el perfil metabólico sistémico.

Si bien la disminución en la tasa de eventos vasculares sigue una relación lineal con las disminuciones de LDLc, las capacidades cardioprotectivas de las estatinas pueden ser también atribuidas a otros lípidos. Los efectos sobre los valores de triglicéridos y colesterol remanente se asocian con el desarrollo de enfermedad arterial coronaria, y la evaluación directa de este último, representado por el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc) y a lipoproteínas de densidad intermedia (IDLc), recientemente se volvió posible mediante la utilización de resonancia magnética nuclear (RMN) metabolómica.

El presente estudio evaluó los efectos metabólicos de las estatinas realizando un perfil metabolómico en 2 puntos en 4 cohortes basadas en la población. Para verificar que los cambios en las lipoproteínas, ácidos grasos, y metabolitos eran debido a las estatinas, los resultados fueron corroborados por una distribución aleatoria mendeliana utilizando las variantes genéticas del gen HMGCR.

Métodos

Población de estudio

Los cambios metabólicos asociados al comienzo del uso de estatinas fueron examinados en 4 cohortes del Reino Unido y Finlandia que incluyeron: el estudio Southall and Brent Revisted (SABRE), que abarcó 908 pacientes con un seguimiento de 20 a 23 años entre 1988 y 2011; la Pieksamaki Cohort, que incluyó a 608 pacientes con un seguimiento de 6 años entre 1997 y 2003; el Cardiovascular Risk in Young Finns Study (YFS) que incluyó a 1562 pacientes con un seguimiento de 4 años entre 2007 y 2011; y el Avon Longitudinal Study of Parents an Children (ALSPAC) que incluyó a 2452 pacientes con un seguimiento de 2.5 años entre 2009 y 2011. En total, la cohorte de estudio se compuso de 5590 individuos con un perfil metabolómico establecido, y en la mayoría, no se contó con información sobre el tipo de estatina y la dosis utilizada.

Para la distribución aleatoria mendeliana, se analizaron 8 cohortes del Reino Unido y Finlandia, que incluyeron: ALSPAC niños (n = 2456) y madres (n = 3137), Northern Finland Birth Cohort (NFBC) 1986 (n = 4145); NFBC 1966 (n = 4920); YFS (n = 1905), FINRISK 1997 (n = 4403); British Women´s Heart and Health Study (n = 3030); y el Whitehall II study (n = 3918). La cohorte de estudio se conformó de 27 914 individuos, en quienes se evaluó la variante rs12916 en el gen HMGCR, que afectan la expresión hepática de HMGCR y la circulación de C-LDL.

Cuantificación metabolómica de las lipoproteínas, los ácidos grasos y los metabolitos 

Se evaluaron 80 lípidos y metabolitos de bajo peso molecular partiendo de muestras séricas o plasmáticas mediante RMN metabolómica. Esta plataforma permitió la cuantificación de 14 subclases de lipoproteínas, ácidos grasos, aminoácidos, cuerpos cetónicos, y varios metabolitos producto de la glucólisis y gluconeogénesis.

Resultados

Se obtuvo el perfil metabolómico en 2 puntos en un total de 5590 participantes de 4 cohortes basadas en la población. De ellos, 716 comenzaron el tratamiento con estatinas durante el período de seguimiento. Los cambios en los lípidos y los metabolitos entre quienes comenzaron el tratamiento con estatinas y quienes no lo hicieron se utilizaron para evaluar los efectos metabólicos de las estatinas. Posteriormente, se evaluó en 27 914 individuos de 8 cohortes, las asociaciones entre los lípidos y metabolitos en función de la variante rs12916 del gen HMGCR basadas en la población.

Efecto de las estatinas

El comienzo del tratamiento con estatinas se asoció a una disminución sustancial en las partículas pequeñas de VLDL, mientras que la disminución fue menor en las concentraciones de partículas VLDL de tamaño grande y mediano. También, se observaron reducciones en las concentraciones de partículas LDL e IDL. Con respecto a las partículas HDL, se observó que las estatinas se asocian a una disminución moderada. Las partículas HDL pequeñas aumentaron ligeramente, mientras que las partículas HDL de mediano y gran tamaño no se vieron afectadas. El uso de estatinas también se asoció con una leve disminución del VLDL y de los triglicéridos totales.

Se observó una disminución en la concentración absoluta de ácidos grasos en pacientes usuarios de estatinas al compararlos con no usuarios, sin embargo los ácidos grasos saturados y monoinsaturados disminuyeron en menor medida que los ácidos grasos totales. Los ácidos grasos omega 6, incluyendo el ácido linoléico, presentaron una disminución más pronunciada que la observada en los ácidos grasos omega 3.

También, se examinaron los cambios en los aminoácidos circulantes, en los sustratos y productos de la glucólisis y la gluconeogénesis, en los cuerpos cetónicos, y en otros metabolitos, con el objetivo de evaluar los efectos no lipídicos del uso de estatinas, demostrándose solamente leves disminuciones. 

Discusión

El uso de estatinas se asoció a disminuciones pronunciadas en diversos lípidos y ácidos grasos, lo que es consistente con sus efectos cardioprotectores. Sin embargo, los niveles de biomarcadores de riesgo cardiometabólico como los aminoácidos, los metabolitos de la glucólisis y glicogénesis, o los cuerpos cetónicos, no se modificaron notoriamente.

La inhibición de la HMGCR por las estatinas aumenta la captación de partículas de LDL circulantes, ya que produce un aumento en la expresión de receptores LDL en el hígado. Se observó que las estatinas también se asocian a disminuciones considerables en IDL y en partículas pequeñas de VLDL, según lo demostrado al evaluar los perfiles de lipoproteínas.

Estas partículas remanentes de colesterol poseen potencial ateroesclerótico, ya que son lo suficientemente pequeñas para ingresar a la íntima arterial. Por su parte, la medición de los triglicéridos puede en parte reflejar el riesgo cardiovascular mediado por las partículas aterogénicas remanentes, debido a que la concentración de triglicéridos totales se correlaciona con la cantidad de IDL y partículas pequeñas de VLDL. El perfil detallado de lipoproteínas demostró que las estatinas son eficaces para disminuir el colesterol remanente, mientras que solo producen disminuciones modestas en los triglicéridos. Estos resultados sugieren que las estatinas son más eficaces para la disminución del colesterol remanente que lo que se pudiera haber proyectado.

Los ácidos grasos monoinsaturados, y los ácidos grasos saturados disminuyeron de manera similar a los triglicéridos totales y fosfolípidos, respectivamente. Así, también se observó que los niveles absolutos de ácidos grasos omega 3 disminuyeron moderadamente, no obstante se observaron reducciones mayores en los ácidos grasos omega 6.

La medición de Glyc A, un mediador de inflamación sistémica, riesgo cardiovascular y mortalidad, disminuyó moderadamente, sin embargo no se observaron efectos considerables de las estatinas sobre los aminoácidos, los metabolitos de la glucólisis y gluconeogénesis, y los cuerpos cetónicos.

Limitaciones del estudio

La evaluación observacional de los efectos de las estatinas puede generar confusión, particularmente por la indicación de tratamiento. No obstante, la comparación de los cambios metabólicos en 2 puntos reduce esta potencial situación. Por otro lado, la información sobre el tipo de estatina y la dosis generalmente no se encontró disponible, sin embargo, los resultados fueron coherentes en 4 cohortes longitudinales a pesar de las diferencias demográficas y de los diferentes períodos de seguimiento.

Conclusión

Los autores concluyen que establecer el perfil metabolómico en grandes cohortes en diferentes puntos del tiempo y asociarlo con información genética permitió elucidar los efectos farmacológicos de las estatinas en distintas subclases de lipoproteínas. Debido a los resultados observados, los autores plantean que existe una mayor eficacia de las estatinas para disminuir el colesterol remanente que lo que se hubiera esperado. Por otro lado, hacen referencia a que la falta de asociación del uso de estatinas con los niveles circulantes de aminoácidos, metabolitos de la glucólisis y gluconeogénesis, y cuerpos cetónicos, sugiere un efecto pleiotrópico mínimo.