Introducción

La proliferación celular del cáncer se evidencia clínicamente como el crecimiento tumoral y las metástasis. La reducción en la disponibilidad de colesterol puede disminuir la proliferación y migración de las células cancerosas, ya que el colesterol es esencial para la proliferación celular. Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol endógeno y bloquean la prenilación de proteínas y su uso podría influir sobre la proliferación y la migración celular.

Además, la reducción en los productos de la vía del mevalonato debido a la utilización de estatinas se asoció con potenciales propiedades anticancerígenas y con una disminución en el riesgo de recurrencia de la neoplasia. A nivel celular, las estatinas se relacionaron con detención de la progresión del ciclo celular y con un incremento en la radiosensibilidad de las células neoplásicas.

Los autores plantearon la hipótesis de que el uso de estatinas antes del diagnóstico de cáncer podría asociarse con una disminución en la mortalidad por cáncer. Para probar su hipótesis, analizaron los datos de los pacientes con cáncer en la población danesa en el período comprendido entre 1995 y 2009 y compararon la mortalidad entre aquellos que utilizaron estatinas antes del diagnóstico y los que no las usaron.

Métodos

Los datos de las personas con diagnóstico de cáncer entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2007, se obtuvieron del Danish Cancer Registry, que recolecta información del 98% de los casos nuevos de cáncer en Dinamarca. Todos los diagnósticos de cáncer incluidos en el registro se basaron en el examen histológico por anatomopatólogos entrenados.

El sistema de estadificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) se adoptó por el registro Danish Cancer Registry  el 1 de enero de 2004. El registro Danish Registry of Medicinal Products Statistics recabó información sobre todas las drogas vendidas en las farmacias danesas desde 1995 y no está al tanto del registro de los diagnósticos de cáncer.

El uso de estatinas se determinó antes de la fecha de diagnóstico de la neoplasia y se utilizó para indicar el empleo de este fármaco antes y después del diagnóstico de cáncer. También, se compararon los pacientes que recibieron estatinas con los que nunca lo hicieron.

Los diagnósticos de enfermedad cardiovascular y de diabetes antes del diagnóstico de cáncer se identificaron mediante el Registro National Registry of Patients que recolecta información de todas las internaciones en Dinamarca. Las causas de muerte se obtuvieron del Registro Danish Register of Causes of Death y la fecha de fallecimiento del Danish Civil Registration System.

Por último, se obtuvieron los datos acerca de la raza, nivel de educación y área de residencia.

Se excluyeron del análisis las personas menores de 40 años con neoplasias, porque es improbable que reciban estatinas. Las curvas de incidencia acumulativas se estimaron por el método de Fine y Gray. Para calcular los hazard ratios (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron los modelos de regresión de Cox.

Los modelos multivariados de Cox se ajustaron por la edad al momento del diagnóstico, el estadio del cáncer, la quimioterapia, la radioterapia, el diagnóstico de enfermedad cardiovascular o de diabetes mellitus antes del diagnóstico de cáncer, el año de nacimiento, el sexo, la raza (el 97% de los pacientes fueron de raza blanca descendientes de daneses), el nivel de educación más alto alcanzado y el tamaño del área de residencia.

En total, se siguieron hasta la fecha del diagnóstico de cáncer, 295 925 pacientes. La información se incluyó hasta la fecha de la muerte (n = 195 594 patients) o la emigración (n = 635) o el 31 de diciembre de 2009 (99 696), lo que sucediese primero.

Resultados

Se incluyeron pacientes de la población danesa con diagnóstico de cáncer entre 1995 y 2007 y que se siguieron hasta el 31 de diciembre de 2009 (mediana 2.6 años; rango 0 a 15).

Entre los participantes de 40 años o más, 18 721 utilizaron estatinas regularmente hasta el diagnóstico de cáncer y 277 204 nunca las habían utilizado; así como tampoco otros agentes hipolipemiantes. Durante 1 072 503 personas/años de seguimiento, 195 594 pacientes fallecieron: 162 067 por cáncer, 14 489 por causas cardiovasculares y 19 038 por otras causas.

La incidencia acumulativa de mortalidad por cualquier causa como función del seguimiento a partir de la fecha de diagnóstico de cáncer, fue inferior en los usuarios de estatinas en comparación con los que nunca las utilizaron (p < 0.001).

Ambas curvas de incidencia acumulativa convergieron después de 5 años, probablemente debido al incremento en la mortalidad cardiovascular en los usuarios de estatinas en comparación con los que nunca las utilizaron. El HR ajustado de muerte por cualquier causa fue de 0.85 (IC 0.83 a 0.87) entre los usuarios de estatinas comparado con los que nunca las utilizaron.

La incidencia acumulativa de mortalidad por cáncer como función del seguimiento a partir de la fecha de diagnóstico de la neoplasia, también fue inferior en los usuarios de estatinas en comparación con los que nunca las utilizaron (p < 0.001). El HR de muerte por cáncer entre los usuarios de estatinas, comparado con los que nunca las utilizaron fue de 0.85 (IC 0.82 a 0.87).

Los HR para la mortalidad por cualquier causa según la dosis diaria de estatinas en comparación con la no utilización de estos fármacos fueron de 0.82 (IC 0.81 a 0.85) para una dosis diaria de 0.01 a 0.75; de 0.87 (IC 0.83 a 0.89) para una dosis diaria de 0.76 a 1.50 y de 0.87 (IC 0.81 a 0.91) para una dosis diaria superior a 1.50.

Los correspondientes HR para la mortalidad por cáncer fueron de 0.83 (IC 0.81 a 0.86), 0.87 (IC 0.83 a 0.91) y 0.87 (IC 0.81 a 0.92); para la mortalidad por causa cardiovascular fueron de 1.08 (IC 0.99 a 1.19), 1.25 (IC 1.12 a 1.41) y 1.24 (IC 1.03 a 1.48) y para la mortalidad por otras causas de 0.70 (IC 0.64 a 0.77), 0.76 (IC 0.68 a 0.86) y 0.77 (IC 0.66 a 0.92).

La disminución en la mortalidad por cáncer entre los usuarios de estatinas en comparación con los que nunca las utilizaron se comprobó para los 13 tipos de neoplasias, con HR ajustados que oscilaron entre 0.64 (IC 0.46 a 0.88) para el cáncer cervical a 0.89 (IC 0.81 a 0.98) para el cáncer de páncreas.

En un análisis estratificado según las características asociadas con un riesgo aumentado de muerte por cualquier causa o por cáncer (sexo, edad, tratamiento con quimioterapia, radioterapia, mayor tamaño tumoral, metástasis al momento del diagnóstico, diagnóstico de enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus antes del diagnóstico de cáncer), la mortalidad relacionada con el cáncer fue inferior entre los usuarios de estatinas en comparación con los que nunca las utilizaron, excepto entre los pacientes oncológicos que nunca recibieron quimioterapia. Los antecedentes de diabetes o enfermedad cardiovascular antes o después del diagnóstico de cáncer no influyeron sustancialmente sobre los resultados.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio nacional demostraron que en los pacientes oncológicos el uso de estatinas redujo la mortalidad relacionada con el cáncer. Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol dentro de las células mediante la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzyma A (HMGCoA), la enzima limitante en las vías de la síntesis de mevalonato y colesterol, muchos de cuyos productos intervienen en la proliferación celular, ya que participan en el mantenimiento de la integridad de la membrana, la señalización, la síntesis de proteínas y la progresión del ciclo celular.

La interrupción de estos procesos en las células malignas resulta en la inhibición del crecimiento tumoral y las metástasis. La vía del mevalonato sufre upregulation por la mutación en p53 (proteína supresora tumoral), que es común en el cáncer, y la inhibición de esta vía por las estatinas revierte el fenotipo maligno de las células cancerosas con p53 mutado.

La disminución en los productos de la vía del mevalonato se vinculó con la apoptosis y la disminución en la producción de metaloproteinasas de la matriz y la angiogénesis; así como en la reducción de la invasividad de los carcinomas in situ. Las estatinas se relacionaron con detención de la progresión del ciclo celular en las células neoplásicas, con los consiguientes efectos antiproliferativos; así como con la inhibición de funciones celulares claves en dichas células y con un incremento en la radiosensibilidad.

Los resultados obtenidos están avalados por la menor mortalidad relacionada con el cáncer observada en los pacientes con cáncer de próstata avanzado usuarios de estatinas, con disminución de la recurrencia en los carcinomas de próstata y mama.

Sin embargo, el uso de estatinas en las personas sin cáncer con el objetivo de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, no influye en la incidencia de neoplasias o en la mortalidad relacionada con el cáncer. La ausencia de una relación dosis respuesta entre el uso de estatinas y la mortalidad relacionada con el cáncer indica que cualquier dosis de estatinas es suficiente para lograr reducir la mortalidad en los pacientes oncológicos.

En conclusión, en los pacientes oncológicos se encontró una asociación entre el uso de estatinas al momento del diagnóstico de cáncer y un menor riesgo de mortalidad relacionada con neoplasias, con una disminución de hasta el 15%. Es necesaria la realización de una evaluación prospectiva para corroborar que el uso de estatinas prolonga la supervivencia de los pacientes oncológicos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica