La trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia de pulmón (EP) son manifestaciones de la enfermedad tromboembólica venosa. A pesar de que la TVP se desarrolla con mayor frecuencia en las piernas, las venas profundas de los brazos, esplácnicas y cerebrales también pueden estar afectadas.

"El tromboembolismo venoso se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad"

Epidemiología

La incidencia está en constante aumento debido al envejecimiento de la población, la mayor prevalencia de comorbilidades asociadas al tromboembolismo venoso, como la obesidad, la insuficiencia cardíaca y el cáncer y a la mayor sensibilidad y difusión de los estudios por imagen para detectar el tromboembolismo venoso. La incidencia anual media aumenta exponencialmente con la edad hasta un máximo de 1 caso/100 personas >80 años. A partir de los 45 años, el riesgo de por vida de desarrollar un tromboembolismo venoso es del 8%.

En comparación con los individuos de raza blanca, la incidencia es mayor en las personas de raza negra, y baja en los asiáticos, una disparidad cuya causa aún no ha sido dilucidada. No hay diferencia de riesgo entre los sexos aunque parece ser 2 veces mayor en los hombres que en las mujeres, cuando no se tiene en cuenta el  tromboembolismo venoso relacionado con el embarazo y la terapia estrogénica.

El tromboembolismo venoso se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad. Aunque la tasa de mortalidad por EP a los 30 días está en disminución, casi el 20% de los pacientes muere antes o poco después del diagnóstico, sobre todo si la embolia se asocia con inestabilidad hemodinámica. A largo plazo, el tromboembolismo venoso es una enfermedad crónica y casi el 30% de los pacientes sufre una recurrencia en el término de 10 años.

Las secuelas de la enfermedad tromboembólica venosa también se asocian con gran discapacidad e incluyen el síndrome post trombótico, que se desarrolla en el 20-50% de los pacientes con TVP y, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, que complica al 1-4,0% de las EP.

Aunque en las últimas décadas el conocimiento de los factores de riesgo ha aumentado, entre el tercio y la mitad de los episodios tromboembólicos venosos no tienen un factor provocador identificable y por lo tanto son clasificados como no provocados. Los episodios restantes son ocasionados (provocados) por factores transitorios o persistentes que agregan o aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso mediante la inducción de hipercoagulabilidad, estasis, daño o disfunción de la pared vascular.

"Los factores de riesgo importantes de enfermedad tromboembólica venosa son la cirugía, la inmovilización y el cáncer"

Los factores de riesgo importantes de enfermedad tromboembólica venosa son la cirugía, la inmovilización y el cáncer. El riesgo es especialmente elevado en los pacientes sometidos a la cirugía ortopédica mayor; las tasas postoperatorias de tromboembolismo venoso a pesar de la tromboprofilaxis es de alrededor del 1%. Casi el 20% de las tromboembolias venosas está relacionado con el cáncer, mientras que tanto la cirugía como la inmovilización representan el 15% de los casos. Los factores de riesgo hereditarios más frecuentes, además de los grupos sanguíneos no 0, son el factor V Leiden y las mutaciones del gen de protrombina, con una prevalencia en la población europea del 3 al7% y del 1 al 2%, respectivamente.

Dado que los factores de riesgo hereditarios predicen solo ligeramente el tromboembolismo venoso recurrente, las pruebas de trombofilia parecen tener poca o ninguna relevancia para el manejo de le enfermedad tromboembólica venosa a largo plazo. A pesar de que la lista de determinantes genéticos del tromboembolismo venoso se actualiza constantemente y hay nueva evidencia que apoya las pruebas de varios polimorfismos de un solo nucleótido en un solo chip, las mimas no tienen relevancia aún para la práctica clínica.

Diagnóstico

"El diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa basado solo en las manifestaciones clínicas no es fiable debido a la poca especificidad de los signos y síntomas"

Presentación clínica

Las manifestaciones clínicas de la TVP de las piernas son la hinchazón o el edema con fóvea, el enrojecimiento, el dolor y la presencia de venas colaterales superficiales.

Los signos y síntomas de la EP comprenden el inicio súbito de disnea o el deterioro de la disnea preexistente, dolor torácico, síncope o mareos debido a hipotensión o shock, hemoptisis, taquicardia o, taquipnea.

Las anomalías en la radiografía de tórax, el electrocardiograma o el análisis de gases en sangre no son específicas para la EP pero pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial. Alrededor del 70% de los pacientes con EP sintomática tiene TVP concomitante, que es sintomática hasta en la cuarta parte de los casos. Por el contrario, la EP silenciosa está presente en al menos un tercio de los pacientes con TVP sintomática.

El gran reto de los estudios diagnósticos ante la sospecha de tromboembolismo venoso es la identificación rápida y precisa de los pacientes que requieren tratamiento para evitar la extensión o la embolización y diferenciarlos de los pacientes sin la enfermedad, en quienes hay que evitar los estudios diagnósticos y la terapia anticoagulante innecesarios.

El diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa basado solo en las manifestaciones clínicas no es fiable debido a la poca especificidad de los signos y síntomas. Por lo tanto, para confirmar o descartar el diagnóstico son necesarios los estudios por imagen. Sin embargo, la prevalencia de la enfermedad entre los pacientes con sospecha clínica de TVP o EP solo es de aproximadamente el 20%; con una amplia variación entre los países y los entornos clínicos (4% a 44%).

Por lo tanto, las imágenes no son necesarias en todos los pacientes con sospecha de tromboembolismo venoso debido a los daños potenciales de estos procedimientos, incluyendo la exposición a la radiación y el riesgo de nefropatía por la sustancia de contraste, así como por la asociación con los costos de la atención de la salud y del uso.

Para guiar las decisiones sobre quién debe ser derivado para el diagnóstico por imágenes se han desarrollado algoritmos de diagnóstico basados en la evaluación del grado de probabilidad clínica y la medición del dímero-D.

Grado de probabilidad clínica y test del dímero D

"Los niveles del dímero D aumentan naturalmente con la edad y por lo tanto, en las personas de edad avanzada su especificidad para el tromboembolismo venoso disminuye"

Las reglas de decisión clínica, basadas en los puntajes de probabilidad clínica se utilizan para estratificar a los pacientes y orientar la selección y la interpretación de otras pruebas diagnósticas. El puntaje de TVP de Well se compone de 10 ítems y es el puntaje más frecuentemente utilizado en la práctica clínica para los pacientes con sospecha de TVP. Los puntajes mejor validados para la sospecha de EP son el puntaje de EP de Well y el puntaje de Ginebra revisado, que incorpora factores de riesgo de tromboembolismo venoso y signos y síntomas de EP. Con el paso del tiempo, estos puntajes han sido modificados para simplificar su cálculo y siguen siendo muy utilizados.

Aunque las reglas de decisiones clínicas parecen tener un rendimiento similar como evaluación clínica empírica, se las prefiere para estandarizar dicha evaluación y aumentar la posibilidad de ser reproducidas entre los médicos con menos experiencia. Los puntajes de Well y las reglas revisadas de Ginebra fueron originalmente interpretados como reglas de 3 niveles (probabilidad clínica baja, intermedia o alta), pero ahora se utilizan en modo dicotómico, clasificando los cuadros de los pacientes como TVP posible o de probabilidad elevada y, TVP de poca o ninguna probabilidad.

Puesto que las reglas de decisión clínica no pueden por sí solas excluir con seguridad el diagnóstico de  TVP o EP tienen que ser usadas junto con el test del dímero D. En los pacientes con poca probabilidad de tener una enfermedad tromboembólica venosa en base a las reglas de decisión clínica, el diagnóstico puede ser excluido con seguridad si el nivel del dímero D es normal o inferior al valor definido como umbral para el test.

Con este enfoque se pueden evitar  las imágenes y el tratamiento en aproximadamente un tercio de los pacientes con sospecha de TVP o EP, de los cuales a menos del 1% se les diagnostica tromboembolismo venoso, la en los 3 meses siguientes, la que es considerada una tasa aceptable.

La medición cuantitativa del dímero D tiene mayor sensibilidad pero menor especificidad que las pruebas cualitativas, lo que resulta en menos resultados negativos falsos al costo de que más pacientes son derivados para estudios por imagen. El análisis del dímero D en el punto de atención del paciente se puede hacer de inmediato, en el departamento de emergencia o en el consultorio del médico, y proporciona resultados dentro de los 10-15 minutos.

Este test, combinado con las reglas de decisión clínica que potencialmente simplifican el estudio diagnóstico en el ámbito de la atención primaria también parece excluir con seguridad la enfermedad tromboembólica venosa y reduce la necesidad de derivación al centro de atención secundaria. Para optimizar el equilibrio entre la sensibilidad y la especificidad, a la hora de una decisión clínica particular, para elegir el tipo de test del dímero D se debe tener en cuenta la prevalencia local del tromboembolismo venoso, ya que las características pueden variar en los diferentes entornos clínicos.

En los pacientes con sospecha de tromboembolismo venoso probable según las reglas de decisión clínica, el valor predictivo negativo del dímero D es menor y por lo tanto estos pacientes deben ser derivados para estudios por imagen.

La utilidad de las reglas de decisión clínica y del test del dímero D varía entre los subgrupos de alto riesgo. Por ejemplo, se ha demostrado que ambas herramientas tienen menor especificidad, tanto en los pacientes con cáncer como en los pacientes hospitalizados. En consecuencia, el algoritmo diagnóstico produce más resultados positivos falsos y una proporción más baja de pacientes que son derivados para hacer estudios por imágenes.

Por otra parte, se ha demostrado que en los pacientes con cáncer, descartando la TVP clasificada como tromboembolismo venoso poco probable, el test del dímero D normal no es seguro ni eficiente. Por lo tanto, en estos subgrupos, los médicos podrían considerar la posibilidad de proceder directamente a los estudios por imagen.

Entre los pacientes con tromboembolismo venoso previo, la clasificación de tromboembolismo venoso poco probable combinado con un dímero D normal descarta con seguridad el tromboembolismo venoso, pero son más los pacientes que requieren estudios por imagen. Aunque para las mujeres embarazadas con sospecha de TVP se ha propuesto una regla de decisión clínica específica, antes de ser aplicada más ampliamente es necesaria una validación externa.

Los niveles del dímero D aumentan naturalmente con la edad y por lo tanto, en las personas de edad avanzada su especificidad para el tromboembolismo venoso disminuye. Para aumentar la utilidad del dímero D en estos pacientes se utiliza un umbral del dímero D ajustado a la edad, definido como la edad x 10 µg/l para los pacientes >50 años.

Comparado con el límite fijo convencional de 500 µg/L, el umbral ajustado a la edad tiene mayor especificidad y una sensibilidad similar para todas las franjas etarias por debajo de los 50 años, aumentando así la proporción absoluta (5-6%) de pacientes en los que se pueden evitar con seguridad los estudios por imagen. La seguridad de este umbral para el dímero D ajustado a la edad fue validada recientemente en un gran estudio prospectivo de 3.346 pacientes ambulatorios con sospecha clínica de EP. El rendimiento del umbral del D-dímero ajustado a la edad en los pacientes con sospecha clínica de TVP sigue en el campo de la investigación.

Otro enfoque propuesto para los pacientes con sospecha de EP es la aplicación de Pulmonary Embolism Rule-out Criteria (PERC) (Criterios para Descartar la EP) en los pacientes con una probabilidad clínica baja de acuerdo a un regla de decisión clínica de 3 niveles. Si un paciente de bajo riesgo cumple con todos los criterios PERC, los médicos pueden abstenerse de determinar el dímero-D y descartar la enfermedad. Sin embargo, la seguridad de esta estrategia no ha sido validada en un estudio prospectivo. Otros han propuesto un umbral del dímero D que varía en función de la probabilidad pretest o incluso, se ha propuesto hacer una sola prueba del dímero D para excluir el tromboembolismo venoso, pero estas estrategias también esperan ser confirmadas.

En general, el uso de las reglas de decisión clínica y de la prueba del dímero D estandarizan la evaluación diagnóstica del tromboembolismo venoso, reducen el uso de pruebas invasivas y son rentables. La familiaridad con las reglas de decisión clínica y su aplicación son importantes porque su uso inadecuado puede resultar en un manejo inapropiado y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso fatal o no fatal.

Estudios por imagen de la trombosis venosa profunda

"La ecografía de compresión ha reemplazado a la venografía por contraste como método preferencial para el diagnóstico de TVP"

Los pacientes que por el puntaje de Well tienen diagnóstico de TVP probable o poco probable pero un dímero D superior al umbral fijo convencional deben ser derivados para estudios por imagen.

La ecografía de compresión ha reemplazado a la venografía por contraste como método preferencial para el diagnóstico de TVP. La ecografía de compresión se realiza siguiendo dos enfoques principales: la compresión de toda la pierna e (completa) que evalúa todo el sistema de venas profundas desde la ingle hasta la pantorrilla, y compresión limitada, que solo evalúa los segmentos de las venas poplítea y femoral (ecografía de dos puntos).

En los pacientes con una ecografía de compresión limitada, el examen debe repetirse después de 1 semana para comprobar que la TVP distal (es decir, debajo de la rodilla) no se ha propagado en sentido proximal. Ambas ecografías se consideran equivalentes en términos de seguridad ya que los estudios importantes sobre el manejo de la enfermedad muestran que los dos enfoques brindan resultados negativos falsos <1%.

La decisión de utilizar un enfoque sobre otro varía según el centro de atención y hay que tener en cuenta las ventajas y desventajas de ambos métodos, así como la experiencia y las instalaciones disponibles. Cuando es realizada por personal experimentado, la ecografía de compresión completa se hace en aproximadamente 10-15 minutos, con coincidencia entre los observadores y solo unos pocos resultados no concluyentes.

Permite excluir tanto la TVP proximal como la distal en una sola evaluación y si no se ha detectado ninguna trombosis ayuda al diagnóstico diferencial. En todos los pacientes sintomáticos, el uso de la ecografía de compresión completa se asocia con un aumento absoluto del diagnóstico de TVP, entre el 4 y el 15%, debido a la detección de coágulos aislados en las venas profundas de la pantorrilla. La importancia pronóstica de estos coágulos sigue siendo incierta y existe controversia acerca de cuál es su manejo óptimo.

La ecografía de compresión limitada requiere menos experiencia y se puede hacer en 3-5 minutos en condiciones de rutina. Sin embargo, por lo menos el 70% de los pacientes requiere la repetición del examen, lo que puede ser engorroso y no siempre factible. Por otra parte, solo el 1-6% de los pacientes que se someten a un segundo examen reciben posteriormente el diagnóstico de TVP. La prueba se repite solamente en el grupo de pacientes con TVP clasificada como probable por el puntaje de Well y un nivel anormal del dímero D.

El número de pacientes que requiere un estudio ecográfico seriado puede ser reducido en al menos un tercio. ^Para excluir el diagnóstico de TVP de la pelvis o de la vena cava inferior en los pacientes con una fuerte sospecha clínica o en las embarazadas es necesario recurrir a la  TC o la venograafía por resonancia magnética (RM), ya que el diagnóstico mediante la ecografía de compresión puede ser difícil.

Alrededor del 10% de los pacientes con sospecha de TVP tiene  antecedentes de TVP. El diagnóstico de TVP recurrente mediante la ecografía de compresión se ve obstaculizado por la persistencia, 1 año después del primer episodio, de anormalidades en las venas profundas de aproximadamente el 50% de los pacientes, reflejado en la poca concordancia entre los observadores respecto del estudio.

Si no es posible comparar el coágulo residual con una ecografía de compresión previa, o la misma es inadecuada, están indicados otros estudios como la venografía por TC. Las observaciones preliminares indican una precisión elevada de la imagen del trombo en las imágenes de la RM, con buena concordancia entre los observadores e imágenes adecuadas en la mayoría de los casos.

Estudios por imagen de la embolia pulmonar

"La angiografía pulmonar por tomografía computada ha reemplazado al centellograma pulmonar de ventilación / perfusión"

Los pacientes con diagnóstico de EP probable según el puntaje de Well o que tienen un elevada probabilidad clínica por la regla de Ginebra revisada, además de tener un dímero D superior al umbral ajustado a la edad, deben ser derivados para realizar estudios por imagen. La angiografía pulmonar por TC (APTC) ha reemplazado al centellograma pulmonar de ventilación-perfusión y se ha convertido en el estudio de primera línea para la EP en la mayoría de los centros.

La APTC está ampliamente disponible y los escáneres modernos tienen una sensibilidad elevada para la EP, lo que permite que sea utilizada como prueba. Por ejemplo, en dos grandes estudios del manejo del embolismo pulmonar se descartó el riesgo de tromboembolismo venoso a los 3 meses en los pacientes que tenían una APTC normal, correspondiente al 0,5% y 1,3% de los casos, respectivamente. Por otra parte, las exploraciones inadecuadas mediante la APTC son pocas (0,6-3,0%). Una vez excluida la EP, este examen puede proporcionar un diagnóstico alternativo.

El uso de la APTC como estudio por imagen para el diagnóstico presuntivo de EP puede aumentar la detección de EP subsegmentarias pequeñas, lo que podría tener una importancia clínica cuestionable, aunque estas embolias periféricas aisladas son infrecuentes. El centellograma de ventilación-perfusión es tan seguro como la APTC para el diagnóstico de EP y se asocia con una exposición más baja a la radiación, pero a menudo no está fácilmente disponible y en el 30-40% de los pacientes los resultados no ayudan al diagnóstico.

El centellograma pulmonar de ventilación- perfusión es útil cuando la APTC está contraindicada debido a una insuficiencia renal grave o alergia al medio de contraste, y puede indicarse en las embarazadas y mujeres jóvenes, con el fin de reducir la exposición de la mama a la radiación. En los pacientes hemodinámicamente inestables con sospecha de EP que requieren un diagnóstico rápido y no pueden someterse a la APTC, se puede hacer el ecocardiograma transtorácico, para detectar signos de disfunción ventricular derecha, lo que podría justificar la reperfusión de emergencia.

En los pacientes con sospecha de EP recurrente, la APTC es el estudio por imagen de preferencia. La obstrucción trombótica pulmonar residual puede complicar la interpretación de las imágenes. Sin embargo, en un estudio del manejo de los pacientes con sospecha de EP recurrente, la combinación de una regla de decisión clínica poco probable y un dímero D normal excluyen con seguridad la EP recurrente en el 17% de los pacientes que no tuvieron una tromboembolia venosa durante los 3 meses de seguimiento, mientras que la incidencia en los 3 meses posteriores a  una APTC normal fue del 3%.

Para el diagnóstico de EP se han evaluado otras técnicas por imagen, tales como la RM y la TC por emisión de fotón único (SPECT), pero los datos precisos son escasos, con pocas comparaciones directas con la APTC. Por lo tanto, estas modalidades deberían considerarse experimentales.

Tratamiento

Tratamiento anticoagulante

El tratamiento anticoagulante es la base principal del tratamiento del tromboembolismo venoso y se divide clásicamente en 3 fases: la fase aguda, durante los primeros 5-10 días después del diagnóstico de tromboembolismo venoso; la fase de mantenimiento de 3-6 meses y, la fase extendida más allá de este período.

Durante la fase aguda, las opciones terapéuticas son la inyección subcutánea de heparina de bajo peso molecular o fondaparinux, la heparina no fraccionada intravenosa o, los inhibidores directos del factor Xa por vía oral como el rivaroxaban y el apixabán.

La heparina no fraccionada necesita ajustar la dosis de acuerdo a los resultados del tiempo parcial de tromboplastina activada, mientras que las heparinas de bajo peso molecular ajustadas al peso pueden administrarse en dosis fijas y sin monitoreo.

La heparina de bajo peso molecular se prefiere a la heparina no fraccionada por ser más eficaz y segura. Sin embargo, la heparina no fraccionada está indicada en los pacientes sometidos a trombólisis, ya que posee una vida media más corta, es de fácil monitoreo y brinda la posibilidad de revertir su acción anticoagulante en forma inmediata mediante la administración de protamina. La heparina no fraccionada también se prefiere para las personas con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina muy bajo, <30 ml/min) en quienes se produce la acumulación de la heparina de bajo peso molecular y el fondaparinux debido a su dependencia de la depuración renal.

En los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina confirmada o sospechada, la heparina debe ser suspendida inmediatamente y la anticoagulación se continúa con anticoagulantes parenterales tales como el fondaparinux, el argatrobán o la lepirudina. Después de al menos 5 días de su administración simultánea con antagonistas de la vitamina K, y una vez que el RIN (Razón Normalizada Internacional) es >2,0 en repetidas ocasiones, la heparina o el fondaparinux pueden ser interrumpidos. Los antagonistas de la vitamina K tienen un índice terapéutico estrecho debido a la interacción entre fármacos y entre los fármacos y los alimentos, resultando en una gran variabilidad entre los pacientes y en el mismo paciente. Por lo tanto, para mantener la RIN entre 2,0 y 3,0 es necesario el monitoreo sistemático.

"Los anticoagulantes orales directos deben ser considerados como el tratamiento anticoagulante de primera línea para el tromboembolismo venoso"

Para el tratamiento del tromboembolismo venoso, durante la última década se han introducido los anticoagulantes orales directos, como el inhibidor de la trombina dabigatrán etexilato y los inhibidores del factor Xa rivaroxabán, apixabán y edoxabán. Estos agentes superan muchas desventajas de los antagonistas de la vitamina K. Los anticoagulantes por vía oral tienen poca interacción con otros medicamentos y alimentos y se pueden administrar en dosis fijas sin monitoreo de rutina, lo que simplifica enormemente el tratamiento.

Debe evitarse el uso concurrente de los inhibidores potentes de la P-glicoproteína, o de los inductores o inhibidores del citocromo P450  (por ej., ciertos inhibidores de la proteasa, antimicóticos y antiepilépticos) ya que pueden influir en la exposición a los anticoagulantes directos por vía oral. Estos anticoagulantes tienen un inicio de acción rápido alcanzando sus niveles máximos dentro de las 2-4 horas, con una vida media de alrededor de 12 horas, mucho más corta que la vida media de los antagonistas de la vitamina K.

Mientras que los antagonistas de la vitamina K solo se eliminan mínimamente por los riñones, la depuración renal de los anticoagulantes orales directos varía del 27% al 80%. El dabigatrán y el edoxabán requieren ser administrados durante 5 días junto con la heparina de bajo peso molecular, mientras que el rivaroxaban y el apixabán se administran como único fármaco, sin heparina previa, aunque en una dosis más elevada durante las primeras 3 semanas para el rivaroxaban y durante 7 días para el apixabán, si fuera necesario.

La eficacia y seguridad para el tratamiento de la TVP y la EP de los 4 anticoagulantes orales directos fueron comparadas con las de los antagonistas de la vitamina K en 6 grandes estudios de fase 3, los cuales coincidieron en el hallazgo de no inferioridad de los anticoagulantes orales directos con respecto al  tromboembolismo venoso recurrente y un menor riesgo de sangrado mayor.

Más tarde, un metaanálisis confirmó estas conclusiones y mostró que los anticoagulantes orales se asocian con una reducción relativa general importante del 39% del riesgo de hemorragia mayor. Estos resultados fueron consistentes en los distintos subgrupos de pacientes de alto riesgo, incluyendo aquellos con EP de ≥75 años, peso corporal ≥100 kg y pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min).

Dada la similitud en su eficacia, su mejor perfil de seguridad le y la facilidad de uso comparados con los antagonistas de la vitamina K, los anticoagulantes orales directos deben ser considerados como el tratamiento anticoagulante de primera línea para el tromboembolismo venoso. En la población general, los datos de estudios post comercialización del rivaroxabán similares han demostrado que tiene la misma seguridad y eficacia que la demostrada en los trabajos de investigación, pero estos datos son escasos para otros anticoagulantes orales directos destinados al tratamiento del tromboembolismo venoso.

Los anticoagulantes orales directos no han sido comparados entre sí y no hay evidencia importante para recomendar un medicamento sobre otro. Al elegir entre los anticoagulantes orales directos, los médicos deben tener en cuenta su farmacocinética, características individuales del paciente, la gravedad de la enfermedad, el régimen terapéutico y la preferencia del paciente.

Por ejemplo, en la fase aguda, por un lado podría ser más práctico el enfoque de un solo fármaco (rivaroxabán y apixabán) que comenzar con la heparina parenteral que es requerida antes de comenzar el dabigatrán o el edoxabán. Por otra parte, este curso corto de heparina puede ser tranquilizador  para el médico tratante de un tromboembolismo venoso más extenso.

En las fases de mantenimiento y extendida, la administración de rivaroxabán y edoxabán 1vez/día podría aumentar la adherencia al tratamiento. En los pacientes con insuficiencia renal moderada, los inhibidores del factor Xa pueden ser preferibles al dabigatrán, ya que su eliminación depende menos de la función renal. Los antagonistas de la vitamina K siguen siendo la primera opción para los pacientes con insuficiencia renal grave, los que necesitan continuar recibiendo fármacos que tienen una interacción estrecha con los anticoagulantes orales directos (por ej., ciertos inhibidores de la proteasa o fármacos antimicóticos) y los pacientes que podrían beneficiarse del monitoreo terapéutico, como aquellos en los que se espera un cumplimiento escaso.

Una de las preocupaciones sobre el uso de los anticoagulantes orales directos ha sido la ausencia de fármacos específicos para revertir su efecto anticoagulante en los pacientes con una hemorragia con peligro de vida o en aquellos que requieren procedimientos de emergencia.

Recientemente se ha aprobado el idarucizumab, un agente de reversión específico para el dabigatrán, mientras que los agentes de reversión para los inhibidores del factor Xa están todavía en la etapa de investigación. Se destaca que el efecto anticoagulante de los anticoagulantes orales directos se desvanece rápidamente debido a la vida media corta. Las observaciones preliminares indican que los eventos hemorrágicos que ocurren durante el tratamiento con anticoagulantes orales directos se asocian con un cuadro clínico menos grave, raramente requieren intervenciones invasivas y, al menos para los pacientes con fibrilación auricular, tienen una tasa más baja de mortalidad por hemorragia relacionada con los antagonistas de la vitamina K.

En los pacientes con cáncer activo y tromboembolismo venoso se recomienda la heparina de bajo peso molecular en monoterapia, más que los antagonistas de la vitamina K. debido a un riesgo 50% menor de tromboembolismo venoso recurrente y tasas similares de hemorragias mayores.

En los pacientes con insuficiencia renal grave podría ser necesario reducir la dosis o cambiar a los antagonistas de la vitamina K. Para estos pacientes, hay pocos datos que permitan recomendar el uso de los anticoagulantes orales directos para el tratamiento del tromboembolismo venosa, mientras que su eficacia y seguridad con respecto a la heparina de bajo peso molecular aun no han sido investigadas. Por lo tanto, aunque no estén contraindicados, los anticoagulantes orales directos no deberían considerarse la primera opción para el tromboembolismo venoso el cáncer activo. Sin embargo, se está a la espera de los resultados de los ensayos en ejecución. Las embarazadas con tromboembolismo venoso también requieren tratamiento con heparina de bajo peso molecular debido a que los antagonistas de la vitamina K y los anticoagulante orales directos atraviesan la barrera placentaria y pueden causar daño fetal. Los antagonistas de la vitamina K pueden ser usados con seguridad en las mujeres que pero los anticoagulantes orales directos están contraindicados.

Tratamiento domiciliario

Los pacientes con EP hemodinámicamente estables con riesgo bajo de muerte pueden ser dados de alta en forma directa o temprana, entre las 24 y las 48 horas. Para seleccionar a los pacientes que pueden hacer el tratamiento en su hogar se han propuesto varios métodos, incluyendo la aplicación de los criterios de Hestia, el Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) y el PESI simplificado. El puntaje PESI es el puntaje más ampliamente validado y para determinar si los pacientes tienen un riesgo de mortalidad a los 30 días bajo (1%) o elevado (11%).utiliza parámetros clínicos fácilmente disponibles.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con EP son clasificados por el PESI como de bajo riesgo y la evidencia de un ensayo aleatorizado mostró que en estos pacientes. el alta temprana es tan segura y efectiva como el tratamiento del paciente internado. La mayoría de los pacientes con TVP pueden ser manejados en forma ambulatoria.

Trombólisis

Los pacientes con EP asociada a inestabilidad hemodinámica tienen un riesgo elevado de mortalidad precoz. Es necesario el tratamiento inmediato con agentes trombolíticos intravenosos para restaurar rápidamente la perfusión pulmonar. La relación riesgo-beneficio de la trombólisis en os pacientes con EP hemodinámicamente estables asociada a la disfunción ventricular derecha ha sido recientemente cuestionado por los hallazgos del ensayo PEITHO que demostró que, en comparación con el placebo, la trombólisis no disminuyó la mortalidad y se asoció con un aumento absoluto importante de hemorragias graves del 9%, incluyendo un riesgo absoluto más elevado del 2% de accidente cerebrovascular hemorrágico.

Sobre la base de estos hallazgos, se debe evitar la trombólisis en los pacientes normotensos con EP y disfunción ventrícular derecha. Sin embargo, estos pacientes deben ser seguidos de cerca para detectar la aparición de signos de descompensación hemodinámica que los haría elegibles para la trombólisis.

En pacientes seleccionados con TVP iliofemoral, síntomas graves y bajo riesgo de sangrado, se puede recurrir al tratamiento hospitalario con técnicas endovasculares, como la trombólisis dirigida por catéter, aunque la relación riesgo-beneficio de este enfoque todavía no está clara. En comparación con el tratamiento anticoagulante estándar, la trombólisis dirigida por catéter parece reducir la incidencia global del síndrome post trombótico después de 24 meses, con beneficios poco claros para el síndrome post trombótico grave, y a costa de un aumento del riesgo de eventos adversos, como las complicaciones y el sangrado de los procedimientos.

Filtros de la vena cava inferior

Los filtros de la vena cava inferior están indicados para los pacientes que tienen contraindicaciones absolutas para la anticoagulación, como aquellos con hemorragia activa o con EP recurrente cuestionado a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado. En los pacientes con escasa reserva cardiopulmonar o un riesgo elevado de EP, los filtros no deben ser agregados rutinariamente a la anticoagulación ya que no reducen el riesgo de recurrencia de la EP.

Se prefieren los filtros recuperables a los filtros permanentes, pues pueden ser retirados después de un corto lapso, una vez que la anticoagulación es renovada y segura, para disminuir el riesgo a largo plazo de TVP y complicaciones tardías del filtro. Sin embargo, en la práctica clínica no suelen ser retirados. Sorprendentemente, dicen los autores, en algunas partes del mundo los filtros de la vena cava se utilizan cada vez más, a pesar de la evidencia en contra de su aplicación de rutina.

Medias de elásticas compresión

Las medias de elástica compresión graduada han sido una parte integral del tratamiento de la TVP porque su uso disminuye el riesgo del síndrome post trombótico. Sin embargo, esta noción ha sido recientemente objetada por un ensayo aleatorizado que no halló beneficios de las medias elásticas de compresión graduada hasta la rodilla, en comparación con las medias comunes como placebo. Aunque la eficacia de las medias está ahora en duda, tienen pocos efectos colaterales locales y pueden usarse para aliviar los síntomas de la inflamación en los pacientes con TVP proximal.

Duración del tratamiento

La terapia anticoagulante se debe continuar durante al menos 3 meses para prevenir las recurrencias precoces. Por lo tanto, es importante estimar anticipadamente los riesgos de tromboembolismo venoso recurrente y de hemorragias para determinar cuál es la duración óptima. Los anticoagulantes reducen el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en un 80% a 90%, a costa de un riesgo anual del 1-3% de hemorragias mayores.

Dado que los episodios recurrentes y la hemorragia grave relacionada con la anticoagulación se asocian con gran morbilidad y mortalidad, cuando el riesgo de recurrencia excede al riesgo de hemorragia mayor se recomienda prolongar el tratamiento más allá de los 3 meses.

Se ha propuesto que la continuación de la anticoagulación está justificada cuando el riesgo anual de recurrencia es mayor al 3-5%. Si los estudios posteriores confirman un riesgo de hemorragia grave a largo plazo más bajo, derivado del uso de anticoagulantes orales directos, se podría considerar aceptable continuar la anticoagulación con un umbral aún más bajo.

Para la decisión de extender la anticoagulación también hay que tener en cuenta que el riesgo de EP recurrente es 3 veces mayor en los pacientes con un diagnóstico inicial de EP que en aquellos con TVP. Dada la elevada tasa de letalidad de la EP recurrente, el umbral para continuar la anticoagulación podría ser menor en los pacientes con EP. En los pacientes con tromboembolismo venoso secundario a un factor de riesgo transitorio mayor (como la cirugía), el tratamiento puede limitarse a 3 meses, ya que el riesgo anual de recurrencia después de suspender el tratamiento es solo del 1%. Por el contrario, el riesgo de recurrencia a los 6 meses en los pacientes con cáncer es de alrededor del 8% a pesar del tratamiento, lo que justifica continuar la anticoagulación siempre que el cáncer esté activo.

En los pacientes con un primer episodio de tromboembolismo venoso no provocado, el riesgo de recurrencia después de la suspensión del tratamiento es de aproximadamente 10% al año y del 30% a los 5 años, lo que supera al riesgo anual de hemorragia mayor relacionada con la anticoagulación. Se destaca que este riesgo no parece depender de la duración inicial del tratamiento, lo que apoya la idea de que los médicos pueden suspender o continuar indefinidamente la anticoagulación después de los 3-6 meses.

Una duración del tratamiento más prolongada, de tiempo limitado solo retrasa los episodios recurrentes. Sin embargo, la indicación de un tratamiento prolongado para todos los pacientes con tromboembolismo venoso no provocado expone inevitablemente a una proporción importante de ellos a un riesgo innecesario de sangrado. En un intento de identificar a los pacientes con menor riesgo de recurrencia a quienes se les puede suspender la anticoagulación, se han propuesto varios puntajes de predicción clínica como el dímero D y las imágenes de la obstrucción venosa en los pacientes con TVP proximal.

Aunque estas herramientas tienen pueden d guiar la decisión de suspender o continuar la anticoagulación, en la actualidad su uso no ha sido ampliamente adoptado debido a los resultados contradictorios, las limitaciones prácticas o la falta de validación de los datos. Por ejemplo, la trombosis venosa residual predice en forma moderada e inconsistente el tromboembolismo venoso recurrente y no puede ser utilizada en los pacientes con EP, además de que hay poca concordancia entre observadores y falta de normalización.

Una prueba del dímero D normal repetida durante la anticoagulación y 1 mes después la suspensión sigue asociada con un riesgo anual de recurrencia del 3-7%. Por otra parte, un enfoque basado en el dímero D podría resultar poco práctico, ya que para monitorear los resultados de la suspensión del tratamiento se necesitan visitas clínicas adicionales, y podría exponer a los pacientes a un riesgo mayor de eventos recurrentes durante el período sin tratamiento.

Por otra parte, el rendimiento de un punto de corte del dímero-D ajustado a la edad o el sexo, así como la generalización de los resultados a cualquier prueba del dímero D requieren una evaluación adicional. Las reglas de predicción clínica, tales como los puntajes Men Continue y HERDOO2, DASH y Viena, que utilizan parámetros clínicos y el análisis del dímero D para estimar el riesgo individual de recurrencia, son prometedores, pero antes de ser recomendados para su uso en la práctica clínica se necesita la validación en estudios prospectivos importantes. Los puntajes de riesgo para predecir la hemorragia relacionada con la anticoagulación que se desarrollaron en la época de los antagonistas de la vitamina K parecen tener un rendimiento bajo en el contexto del tromboembolismo venoso y por lo tanto no deben adoptarse para guiar la duración del tratamiento.

En la actualidad, para estimar el riesgo de sangrado mayor durante las fases de tratamiento iniciales y posteriores de la enfermedad tromboembólica venosa, derivado del uso del rivaroxabán se ha propuesto un modelo pronóstico, pero no ha sido validado externamente. El uso de fármacos concurrentes con interacciones farmacodinámicas potenciales con el tratamiento anticoagulante, como los antiinflamatorios no esteroideos y los fármacos antiplaquetarios podría aumentar el riesgo de sangrado y deben evitarse.

La importancia y relación riesgo-beneficio clínico del tratamiento anticoagulante de la TVP distal aislada o de la EP subsegmentaria aislada todavía son temas de debate. En los pacientes sin síntomas o factores de riesgo graves de trombosis, una alternativa razonable a los regímenes anticoagulantes estándar podría ser la vigilancia clínica o los cursos cortos de anticoagulación. Se necesitan cursos extendidos pero hacen falta nuevos estudios para establecer la eficacia y seguridad de este enfoque.

El tromboembolismo venoso recurrente durante el tratamiento es raro gracias a la elevada eficacia de los anticoagulantes. El tromboembolismo venoso recurrente es más proclive a desarrollarse en los pacientes con un una tendencia trombótica intrínseca persistente, como aquellos con anticuerpos antifosfolípidos o cáncer activo, o en quienes no cumplen el tratamiento o son tratados con dosis subterapéuticas. o reciben fármacos concomitantes que interfieren con la terapia anticoagulante.

Cuando el tromboembolismo venoso recurrente se desarrolla en pacientes tratados con un antagonista de la vitamina K o un anticoagulante oral directo, se puede cambiar a la heparina de bajo peso molecular, al menos temporariamente. Si durante el tratamiento con heparina de bajo peso molecular se produce una recurrencia, a menudo se recomienda aumentar un 25% la dosis.

Tratamiento anticoagulante prolongado

"La aspirina no debe ser considerada como una alternativa adecuada a los anticoagulantes debido a su menor eficacia"

Los médicos que deciden extender la anticoagulación más allá de los 3-6 meses pueden elegir entre varias opciones terapéuticas por vía oral. Los antagonistas de la vitamina K, apixabán, rivaroxabán y dabigatrán reducen significativamente el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en un 80-90% en comparación con el placebo o la observación. Este beneficio se obtiene a costa de un riesgo relativo 2-5 veces mayor de hemorragia de importancia clínica, aunque las tasas de sangrado absoluto son bajas. Comparado con los antagonistas de la vitamina K, el tratamiento prolongado con dabigatrán fue igualmente eficaz pero se asoció con un riesgo más bajo de sangrado.

Con el edoxabán se han obtenido datos similares. Para el tratamiento extendido se han evaluado 2 dosis de apixabán. Tanto la dosis terapéutica (5,0 mg, 2 veces/día) como la dosis profiláctica (2,5 mg, 2 veces/día) disminuyeron el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en un 80% en comparación con el placebo, sin un aumento de las hemorragias graves, aunque el estudio no fue diseñado para detectar diferencias en el sangrado. En comparación con la dosis terapéutica, la dosis profiláctica se asoció con un riesgo más bajo de hemorragia no mayor clínicamente relevante y por lo tanto podría ser la dosis de preferencia.

Dos estudios aleatorizados han evaluado la aspirina para la prevención secundaria del tromboembolismo venoso. En un análisis conjunto, la aspirina redujo el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en aproximadamente 30% en comparación con el placebo, sin un aumento de las hemorragias mayores. Las comparaciones indirectas indican que la aspirina es mucho menos efectiva que los anticoagulantes orales y conlleva un riesgo de hemorragia mayor comparable.

Las alternativas futuras posibles para el tratamiento prolongado sin riesgo de hemorragia inaparente incluyen la sulodexida y las estatinas, pero requieren una evaluación clínica adicional. Debido a la falta de comparaciones directas, no hay evidencia para recomendar un anticoagulante oral directo en lugar de otro para el tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso.

La aspirina no debe ser considerada como una alternativa adecuada a los anticoagulantes debido a su menor eficacia. El tratamiento para la fase extendida debe ser adaptado individualmente. Puede ser pragmático simplemente continuar con el mismo tratamiento que se proporcionó durante los primeros 3-6 meses. Para confirmar que el tratamiento prolongado sigue siendo apropiado es importante reevaluar periódicamente el balance entre la hemorragia y el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente.

Investigaciones futuras

El tromboembolismo venoso es una enfermedad común que representa gran morbilidad y mortalidad global. En su diagnóstico y tratamiento están involucrados los médicos de diferentes especialidades. La introducción de los anticoagulantes orales directos ha marcado el comienzo de una nueva era en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa; sin embargo, muchas preguntas técnicas, diagnósticas y terapéuticas siguen aún sin respuesta.

Interrogantes

• ¿El uso generalizado de las imágenes combinado con los avances en las técnicas por imagen resulta verdaderamente en un exceso de diagnósticos y cuál es el enfoque optimo para evitarlo?
• ¿El test del dímero D ajustado a la edad también es seguro y eficaz para los pacientes con sospecha de TVP?
• ¿Debería preferirse un anticoagulante oral directo sobre otro por su eficacia y perfil de seguridad?
• ¿Los anticoagulantes orales directos son una alternativa adecuada para los pacientes con tromboembolismo venoso y cáncer activo, trombocitopenia inducida por heparina o síndrome antifosfolípidos?
• ¿Puede evitarse de manera segura la anticoagulación en los pacientes con menor carga de coágulos, como aquellos con EP subsegmentaria o TVP distal aislada?
• ¿Se pueden dejar de usar por completo las medias elásticas de compresión para la TVP proximal o todavía son útiles?
• ¿Cuál es el mejor enfoque para seleccionar a los pacientes con tromboembolismo venoso no provocado a los que podría dejarse sin tratamiento anticoagulante en forma segura?
• ¿La sulodéxida y las estatinas son alternativas con beneficio clínico para el tratamiento prolongado?
• ¿Cuál es la eficacia clínica y el perfil de seguridad de los nuevos agentes de reversión de la anticoagulación para los anticoagulantes orales directos?
• ¿Es útil la trombólisis dirigida por catéter para el tratamiento de los pacientes de alto riesgo con EP y TVP iliofemoral grave?

Traducción y resumen objetivo: Dr.a Marta Papponetti