Introducción
Las variaciones en la exhaustividad y precisión de la estadificación ganglionar anatomopatológica, han sido sugeridas como una causa de variación dentro del estadio en la sobrevida de los pacientes, después de una resección con intento curativo de un cáncer de pulmón a células no pequeñas [1-3].
La cuidadosa estadificación ganglionar anatomopatológica requiere una colaboración efectiva entre los equipos de cirugía y anatomía patológica. La falla del proceso en un área puede afectar la posibilidad de brindar una evaluación precisa del estadio anatomopatológico ganglionar y el pronóstico postoperatorio. La recuperación de ganglios linfáticos hiliares y mediastinales (estaciones 2 a 10) depende enteramente del equipo quirúrgico, mientras que la recuperación de los ganglios linfáticos intrapulmonares (estaciones 11 a 14), se realiza generalmente durante la disección macroscópica del espécimen de resección pulmonar, en el laboratorio de anatomía patológica. Independientemente de la práctica quirúrgica, el examen microscópico minucioso de los ganglios linfáticos obtenidos quirúrgicamente depende enteramente del equipo de anatomía patológica [4].
Los esfuerzos para mejorar la calidad de la estadificación anatomopatológica del cáncer de pulmón, se enfocan principalmente en mejorar la calidad de la recolección quirúrgica de los ganglios linfáticos. El American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0030 fue un ensayo randomizado de un muestreo de ganglios linfáticos mediastinales comparado con la linfadenectomía completa, en pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas clínicamente N0 o N1 (menos que hiliar) [5]. El ACOSOG es ahora parte del Alliance for Clinical Trials in Oncology.
En este ensayo, que no reveló diferencias en la sobrevida entre las dos ramas, todos los pacientes fueron sometidos a un procedimiento sistemático de muestreo cuidadoso, incluyendo la recolección quirúrgica de ganglios linfáticos hiliares (estación 10) y sólo fueron elegibles para la asignación al azar después de que se encontró que todos los ganglios eran negativos. Los pacientes en la rama 1 no tuvieron una disección adicional de ganglios linfáticos, mientras que los pacientes en la rama 2 fueron sometidos a una disección ganglionar mediastinal estandarizada, cuidadosamente definida y rigurosamente aplicada, para minimizar la variación en la calidad de la estadificación ganglionar mediastinal [5,6]. Sin embargo, el estudio no controló la práctica anatomopatológica.
A pesar de la evidencia de que la práctica anatomopatológica contribuye a la variación en la calidad de la estadificación, se ha puesto relativamente poca atención a la influencia del proceso anatomopatológico sobre la sobrevida del paciente [7,8]. Los estudios sobre discrepancias entre los cirujanos y anatomopatólogos reclamando sobre la minuciosidad del examen ganglionar, han adoptado generalmente el reporte de anatomía patológica como la mejor evidencia de los eventos reales [9].
Dado que el proceso de recolección ganglionar quirúrgica fue cuidadosamente controlado, pero el proceso anatomopatológico (recolección macroscópica de ganglios intrapulmonares y examen microscópico completo de los ganglios linfáticos proveídos) no fue controlado en ese ensayo, el ASOSOG Z0030 brinda un experimento natural para comprobar la hipótesis del impacto potencial del proceso anatomopatológico sobre el resultado en el paciente.
El objetivo de los autores de este trabajo fue describir la contribución del examen de los ganglios linfáticos N1 en la cohorte del Z0030, identificar los factores asociados con el recuento ganglionar N1 bajo y alto, examinar la asociación entre el número de ganglios linfáticos examinados y la sobrevida en pacientes con pN0 y pN1 completamente resecados y, finalmente, determinar la asociación entre el número de ganglios linfáticos examinados y el descubrimiento inesperado de una enfermedad N2.
Pacientes y métodos
► Población en estudio
Con la dispensa del requerimiento del consentimiento informado, para este análisis retrospectivo de datos anónimos preexistentes de un ensayo clínico, los autores reanalizaron la cohorte con disección de ganglios linfáticos mediastinales (rama 2) del ACOSOG Z0030. Los detalles de la población en estudio y los resultados del ensayo clínico primario han sido publicados [5,6,10]. Se limitó el análisis a la rama 2 por la ausencia de detalles críticos en la rama de muestreo sistemático del ensayo. También se excluyeron 11 pacientes (2,1%) que habían recibido una resección incompleta, para evitar confusión en el análisis de sobrevida.
► Hipótesis
Se hipotetizó que, a pesar de una cuidadosa recolección ganglionar linfática hiliar y mediastinal, la variación en la minuciosidad del examen anatomopatológico ganglionar (indicado por el número de ganglios linfáticos examinados), podría tener un impacto en la sobrevida. Para comprobar esa hipótesis central, se efectuaron las siguientes sub-hipótesis: el número de ganglios linfáticos N1 no hiliares examinados se agrupará alrededor del extremo bajo del espectro (probando que la práctica anatomopatológica sub-óptima era prevalente); dado que el número examinado de ganglios N1 será directamente proporcional a la probabilidad de identificar correctamente a los pacientes con enfermedad pN0, habrá una mejora secuencial en la sobrevida de pacientes con pN0 a medida que más ganglios linfáticos N1 sean examinados; los pacientes pN0 con más ganglios linfáticos N1 (estaciones 11 a 14) examinados tendrán un pronóstico más favorable; los pacientes pN1 tendrán más ganglios linfáticos N1 examinados que los pacientes pN0 (apoyando la noción de que un examen más cuidadoso brinda un mayor descubrimiento de metástasis ganglionares); y la sobrevida mejorará a medida que aumente el número de ganglios linfáticos examinados.
►Análisis estadístico
Se resumió la distribución de los ganglios linfáticos examinados desde el mediastino (estaciones 1 a 9), hilio (estación 10) y dentro del espécimen de resección pulmonar (estaciones 11 a 14), como media, mediana y rangos del número de ganglios. Tratando el recuento ganglionar como una variable continua, se usó la regresión lineal para examinar los factores asociados con el recuento de ganglios. También se dicotomizó el recuento ganglionar como “alto” (mediano o más grande) versus “no alto” (menos que mediano) para los análisis de asociación. Se usó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para determinar la asociación entre el número de ganglios linfáticos examinados y la sobrevida de los pacientes con enfermedad pN0 y pN1.
La sobrevida incluyó la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de recidiva (SLR), y el análisis fue realizado sin y con ajuste por edad, sexo, estado funcional, y categoría T. Finalmente, se usó la regresión logística para examinar la asociación entre el número de ganglios linfáticos examinados y el descubrimiento de metástasis ganglionar N2 no esperada. La recolección de datos y los análisis estadísticos fueron efectuados por el Alliance Statistics and Data Center. Todos los análisis se basaron en el estudio por congelación en la base de datos el 1 de septiembre de 2009.
Resultados
► Población de pacientes
En los 513 pacientes elegibles, la mediana del seguimiento alejado en aquellos que no se conocía que hubieran fallecido, fue de 6,8 años. El 43% tenía adenocarcinoma y el 27% histología de escamoso. El 97% de los pacientes tuvo tumores pT1 o T2, el 85% no tuvo metástasis ganglionar, el 12% tuvo enfermedad pN1 y el 3% tuvo enfermedad pN2 inesperada.
► Recuento de ganglios linfáticos
En toda la cohorte, la mediana del número de ganglios linfáticos examinados de todas las estaciones fue 19 (rango intercuartilar [RIC]: 13 a 24), incluyendo 12 (RIC: 8 a 17) de las estaciones mediastinales, 2 (RIC: 1 a 3) de la estación 10, y 4 (RIC: 2 a 7) ganglios N1 no hiliares. Las distribuciones ganglionares para los pacientes con pN0, pN1 y pN2 fueron significativamente diferentes.
► Factores asociados con las diferencias en el número de ganglios linfáticos examinados
De todos los factores clínicos y demográficos, las características histológicas y el estadio ganglionar anatomopatológico fueron los únicos factores asociados con el número de ganglios linfáticos intrapulmonares examinados. Los pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas tuvieron significativamente más ganglios linfáticos N1 no hiliares y N1 totales examinados, pero no más ganglios linfáticos mediastinales o hiliares, que los pacientes con otros tipos de cáncer de pulmón a células no pequeñas.
El número de ganglios linfáticos examinados se asoció con el estado anatomopatológico ganglionar. Los pacientes con pN0 tuvieron significativamente menos ganglios linfáticos N1 no hiliares que los pacientes con pN1 o pN2. Los pacientes con pN2 tuvieron una fuerte tendencia hacia tener más ganglios linfáticos mediastinales examinados. Finalmente, los pacientes con pN1 tuvieron un promedio de 1,5 ganglios linfáticos examinados y los pacientes con pN2 tuvieron 5,7 más ganglios linfáticos examinados que los pacientes pN0. No se encontró una diferencia significativa en el recuento de ganglios linfáticos hiliares entre los grupos de estadios.
► Análisis comparativo del número de ganglios y la sobrevida
La SG y la SLR de los pacientes dentro de la misma categoría pN se asociaron consistentemente con el número de ganglios linfáticos examinados. El riesgo de muerte en los pacientes con pN0 disminuyó con el aumento del número de ganglios linfáticos N1 no hiliares examinados (tasa de riesgo [TR]: 0,96; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,91-1,01; p = 0,098). Esa relación es ilustrada mejor en la comparación de la SG de los pacientes pN0 con recuento de ganglios linfáticos no hiliares mayor y menor que la mediana. Con ajuste por edad, sexo, estado funcional y categoría T, la TR fue de 0,95 (95% IC: 0,9-1,01; p = 0,092). Esa tendencia no se encontró con la cantidad de ganglios linfáticos N2 examinados en los pacientes con pN0.
En los 60 pacientes con enfermedad pN1 una fuerte tendencia asoció el número de ganglios linfáticos mediastinales y totales examinados con la SG. Los pacientes con pN1 que tenían más ganglios linfáticos mediastinales examinados tuvieron un riesgo menor de muerte que los pacientes con menos ganglios linfáticos mediastinales examinados (TR: 0,95; 95% IC: 0,90-0,99: p = 0,035 no ajustada; TR: 0,95: 95% IC: 0,90-0,99; p = 0,044 ajustada).
El riesgo de muerte o recidiva (SLR) se asoció incluso más fuertemente con el número de ganglios linfáticos mediastinales examinados (TR: 0,95; 95% IC: 0,90-0,99; p = 0,015 no ajustada; TR: 0,94; 95% IC: 0,90-0,99; p = 0,015 ajustada). Esa diferencia en la sobrevida está claramente ilustrada cuando se compara a los pacientes con recuentos de ganglios linfáticos mediastinales mayores o menores que la mediana. El número total de ganglios linfáticos examinados se asoció también con la sobrevida.
Número de ganglios linfáticos y descubrimiento de enfermedad N2 no esperada
► El descubrimiento de enfermedad N2 se asoció con el número de ganglios linfáticos mediastinales examinados (odds ratio [OR]: 1,04; 95% IC: 0,99-1,09; p = 0,079). Hubo una tendencia hacia la asociación entre el número de ganglios linfáticos N1 no hiliares examinados y el descubrimiento de ganglios linfáticos N2 (OR: 1,09; 95% IC: 0,99-1,19; p = 0,077). Finalmente, se halló una asociación significativa entre el número total de ganglios linfáticos contados y el descubrimiento de una enfermedad N2 (OR: 1,04; 95% IC: 1,0-1,07; p = 0,041).
Comentarios
El ACOSOG Z0030 reveló una sobrevida similar en los pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas en estadio clínico T1 o T2, N0 (o N1 no hiliar), independientemente de la extensión de la linfadenectomía más allá de un procedimiento de muestreo sistemático estandarizado [6]. Los pacientes fueron asignados al azar después de la documentación, mediante congelación, de la ausencia de metástasis ganglionar hiliar y mediastinal en el muestreo sistemático; los procedimientos de estadificación quirúrgica fueron cuidadosamente definidos y rigurosamente implementados. Consecuentemente, el rendimiento de los ganglios linfáticos mediastinales fue excelente [10]. Dado que el ensayo no implementó la misma rigurosidad para el proceso de examen anatomopatológico, eso brindó una oportunidad para comprobar las hipótesis sobre el proceso anatomopatológico.
Estudios realizados en prácticas comunitarias han demostrado un problema en la minuciosidad del examen de los especímenes de resección pulmonar, especialmente la recolección macroscópica de los ganglios linfáticos intrapulmonares [8,11]. La generalización de esos hallazgos es cuestionable. En el estudio basado en comunidad Menphis Metropolitan Area Quality of Surgical Resection, se recolectó en la cohorte una mediana de 4 ganglios linfáticos N1 en el examen anatomopatológico de rutina; la re-disección de los especímenes de resección pulmonar descartados brindó una mediana de 6 ganglios linfáticos adicionales, dando una mediana de 11 ganglios linfáticos N1 en total [8].
En la rama de disección de los ganglios linfáticos mediastinales del Z0030, se examinó una mediana de 5 ganglios linfáticos N1 [10], incluyendo aquellos recolectados directamente por los cirujanos durante la linfadenectomía estandarizada [5,6,10].
La similitud entre la cohorte del estudio basado en comunidad y la población del Z0030 sugiere una tasa similar de omisión inadvertida de ganglios linfáticos intrapulmonares en ambas cohortes, elevando la posibilidad de que fuera prevalente una práctica anatomopatológica subóptima en la recuperación y examen de los ganglios linfáticos en el Z0030, involucrando a muchas de las mejores instituciones de Norteamérica. Por comparación, sólo una mediana de 5 ganglios linfáticos mediastinales fueron recolectados en el estudio de comunidad [8], comparado con los 12 en la cohorte del ACOSOG Z0030 [10].
Los pacientes con pN0 tuvieron menos ganglios linfáticos no hiliares examinados que los pacientes con pN1 (mediana: 4; [RIC: 2 a 6] versus 4 [RIC: 3 a 7]), mientras que no se encontró diferencia en el recuento de ganglios linfáticos hiliares recolectados quirúrgicamente (mediana: 2 [RIC: 1 a 3] versus mediana: 2 [RIC: 1 a 3]), Aún más sorprendente fue la diferencia en los recuentos de ganglios linfáticos mediastinales. Los pacientes con enfermedad pN0, pN1 y pN2 tuvieron una mediana de 11, 12 y 17 ganglios linfáticos mediastinales, respectivamente. Globalmente, los pacientes con pN0, pN1 y pN2 tuvieron una mediana de 18, 19 y 23 ganglios linfáticos examinados en total, respectivamente. Ese patrón es marcadamente similar que el de reportes previos en series basadas en comunidad, en los que el número de ganglios linfáticos examinados se asoció fuertemente con el estadio anatomopatológico final [12].
Aún con una recolección ganglionar quirúrgica cuidadosa, se encontró una asociación entre el número de ganglios linfáticos examinados y la sobrevida. Para los pacientes con pN0, se halló una tendencia consistente hacia una ventaja en la sobrevida con el examen de más ganglios linfáticos intrapulmonares, pero no con el examen de ganglios linfáticos mediastinales o hiliares. Esa asociación fue más fuerte con el ajuste por categoría T, sugiriendo una relación con el riesgo innato de metástasis ganglionar, siendo ese riesgo mayor en los tumores más avanzados [13,14].
En los pacientes con pN1, la asociación entre el recuento de ganglios mediastinales y el pronóstico también se relacionó con la categoría T. Está bien establecido que los pacientes con enfermedad pN1 tienen un riesgo más alto de enfermedad N2 [15]. Parece plausible que, cuanto más ganglios linfáticos mediastinales sean examinados más completamente, menor será el riesgo de omitir una enfermedad N2. Eso es apoyado por los datos que revelan una asociación entre el examen de ganglios linfáticos aumentado y el descubrimiento de una enfermedad N2 no esperada.
Estos hallazgos son concordantes con reportes previos, sugiriendo que el número de ganglios linfáticos examinados (o con metástasis) tiene un valor pronóstico independiente, que puede mejorar el actual sistema TNM de estadificación [16-19]. No obstante, otros han disputado eso, sugiriendo que el número de ganglios linfáticos presentes en un espécimen de resección pulmonar tiene forma de campana en poblaciones bien establecidas [20]. Es posible que la asociación de la sobrevida con los ganglios linfáticos sea un epifenómeno. Por ejemplo, es posible que una respuesta inmunológica más vigorosa al cáncer cause que los ganglios linfáticos sean más prominentes y, por lo tanto, más fáciles de identificar en el examen. Es imposible contestar esa cuestión con análisis retrospectivos.
La consistencia de esas relaciones en la cohorte del Z0030 con procesos quirúrgicos extremadamente y firmemente controlados, origina cuestiones legítimas sobre la contribución del proceso anatomopatológico en la relación entre el recuento de ganglios linfáticos y los resultados. A pesar de sus bien conocidas limitaciones, especialmente la fragmentación de los ganglios linfáticos durante la obtención quirúrgica, el número de ganglios linfáticos examinados refleja la rigurosidad de la estadificación [16-19,21].
En este análisis, eso significaría la rigurosidad del examen anatomopatológico de los ganglios linfáticos en los especímenes resecados. La estación N1 de metástasis ganglionar es un factor independiente de pronóstico. Los pacientes con compromiso de las estaciones 13 y 14 tienen un peor pronóstico que los pacientes con pN0, pero un mejor pronóstico que los pacientes con compromiso de la estación 10 [22,23]. Dado que el protocolo obligaba a la disección intraoperatoria de la estación 10, parece plausible que la variación en la rigurosidad de la práctica anatomopatológica afectó principalmente el descubrimiento de metástasis ganglionar de las estaciones 11 a 14.
Este análisis retrospectivo no planificado es generador de hipótesis, pero los autores reconocen varias otras debilidades. Se limitó el análisis a la rama de disección de ganglios linfáticos mediastinales del Z0030 por la falta de detalles críticos sobre el examen ganglionar en la rama de muestreo sistemático. Eso tuvo el efecto práctico de reducir el poder estadístico del análisis y previno probablemente que varias tendencias alcanzaran significación estadística.
El conjunto de datos no brindó información sobre el número de ganglios linfáticos con metástasis. Por lo tanto, los autores no pudieron comprobar si los pacientes con mayor compromiso de ganglios linfáticos N1 (o una tasa mayor de ganglios N1 positivos) tuvieron una peor sobrevida que los pacientes con menos ganglios linfáticos N1 con metástasis (o una tasa menor de ganglios linfáticos N1 positivos), así como la probabilidad de enfermedad N2 no esperada.
La presunción de los autores de que el número de ganglios linfáticos examinados es un subrogante para la rigurosidad de la estadificación ganglionar anatomopatológica puede ser incorrecta. Existe variación interindividual en el recuento ganglionar. Además, no se tuvo evidencia directa de variación en la disección macroscópica del espécimen y en el proceso de extracción ganglionar y examen anatomopatológico, en este conjunto de datos. No obstante, la comparación con la cohorte del Memphis Metropolitan Area Quality of Surgical Resection, en donde la evidencia de omisión de metástasis ganglionares y su impacto sobre la precisión de la estadificación ganglionar anatomopatológica está claramente establecida, sugiere la necesidad de profundizar la exploración de esa hipótesis en estudios prospectivos rigurosos.
Las recomendaciones estandarizadas abogan por someter a “cada ganglio linfático para examen anatomopatológico” [4]. Los manuales de disección macroscópica recomiendan la búsqueda de los ganglios linfáticos en el tejido blando perihiliar y en el parénquima pulmonar que rodea inmediatamente a las vías aéreas [24,25]. Un nuevo método de disección preciso, progresivo, anatómicamente sólido mejora el rendimiento de los ganglios intrapulmonares [26]. Esos nuevos métodos de disección necesitan una rigurosa evaluación prospectiva. Los estudios sobre el impacto en la sobrevida de la estadificación ganglionar anatomopatológica deberían estandarizar las prácticas de examen anatomopatológico, además de la práctica quirúrgica.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi