Introducción

El cáncer de pulmón es la causa más común de muerte relacionada con cáncer en todo el mundo [1]. La linfadenopatía torácica es un hallazgo común en los pacientes con cáncer de pulmón, no sólo a causa de las metástasis, sino también por la inflamación subyacente. La confirmación anatomopatológica de todos los ganglios linfáticos (GL) intratorácicos sospechosos es esencial para una apropiada estadificación de los pacientes con cáncer de pulmón, determinando las opciones de tratamiento disponibles y ayudando a predecir el pronóstico del paciente.

La aspiración transbronquial con aguja (ATBA) guiada por ecografía endobronquial (EEB) ha sido recomendada como una herramienta importante para la evaluación preoperatoria, debido a su alta sensibilidad y rendimiento diagnóstico para la estadificación de los GL en el cáncer de pulmón [2-5]. Con la ayuda de una EEB con sonda convexa, que tiene un transductor de 7,5 MHz en la punta del broncoscopio, con la ATBA-EEB se pueden realizar exámenes citológicos e histológicos de los GL mediastinales e hiliales. La sonda ecográfica facilita la visualización directa del GL durante la biopsia, lo que puede brindar información en relación con las características ganglionares de los nódulos malignos.

Por lo tanto, la ATBA-EEB es considerada como una alternativa a la mediastinoscopía tradicional para la estadificación preoperatoria del cáncer de pulmón [6]. Recientemente algunos especialistas han reportado individualmente, que las características del gris ecográfico y el sistema de clasificación por el patrón vascular pueden ser útiles para predecir las metástasis en los GL durante la ATBA-EEB, basado en la ecografía cervical y endoscópica [7-10]; pero existe poca información sobre si la distribución vascular podría ser útil para predecir las metástasis en los GL, en los pacientes con cáncer de pulmón, durante la ATBA-EEB. Este estudio apunta a combinar los patrones de la escala de grises con los patrones Doppler de distribución vascular, para estudiar los GL en los pacientes con cáncer de pulmón, y a los pacientes con ganglios reactivos a la inflamación, durante la ATBA-EEB, y para evaluar su utilización para predecir las metástasis en los GL torácicos, en pacientes con cáncer de pulmón.

Material y métodos

Pacientes y ganglios linfáticos
Este fue un estudio retrospectivo de pacientes con linfadenopatía intratorácica que fueron sometidos a una ATBA-EEB en el instituto en donde se desempeñan los autores, desde enero de 2010 hasta mayo de 2012. La ATBA-EEB fue efectuada en pacientes sin tratamiento previo, con GL mediastinales o hiliales radiográficamente definidos, con al menos un ganglio con más de 1 cm en el eje menor sobre la tomografía computada de tórax, o positivo en la tomografía por emisión de positrones (definido como un valor de captación estandarizada superior a 25). Los pacientes con cáncer de pulmón o inflamación no específica fueron confirmados mediante anatomía patológica y seguimiento clínico alejado.

Las estaciones linfáticas ganglionares y la cantidad, fueron determinadas de acuerdo con el nuevo sistema internacional de estadificación TNM [11]. Los GL metastásicos se basaron en los resultados malignos citológicos o histológicos de la ATBA-EEB, o en la confirmación anatomopatológica quirúrgica. El diagnóstico de todos los GL reactivos, en pacientes con inflamación no específica, fue establecido cuando los hallazgos anatomopatológicos demostraron linfocitos o células inflamatorias, y fueron seguidos clínicamente al menos por 24 meses. Durante ese período, sólo se administraron antibióticos. Los GL que disminuyeron o estabilizaron su tamaño fueron considerados lesiones reactivas. Para mejorar la exactitud y evitar falsos negativos, se incluyeron sólo los GL metastásicos que fueron confirmados por la anatomía patológica en pacientes con cáncer de pulmón, y los ganglios reactivos que fueron confirmados por la anatomía patológica y el seguimiento clínico alejado, en pacientes con inflamación no específica.

Aspiración transbronquial con aguja guiada por ecografía endobronquial

Tres broncoscopistas realizaron todos los procedimientos de ATBA-EEB. Los pacientes estuvieron bajo sedación consciente (midazolan) y anestesia local (lidocaína) cuando se realizó la ATBA-EEB, como fuera previamente descrito [12,13]. Después de la broncoscopía oral con luz blanca, las lesiones sospechosas y los vasos periféricos fueron examinados mediante ATBA, usando un broncoscopio ultrasónico de matriz lineal (BF-UC260F-OL8; Olympus, Tokio, Japón). El escaneo se realizó con una frecuencia de  7,5 MHz y las imágenes fueron procesadas con un procesador ultrasónico (EU-C2000; Olympus).

La ganancia de color fue incrementada hasta la aparición del ruido de fondo y luego reducida hasta su supresión, para asegurar la máxima sensibilidad [14,15], evitando el artefacto de ruido de color  resultante de la respiración y de los latidos cardiacos al mismo tiempo. El diámetro de las lesiones sospechosas fue medido y registrado mediante una imagen ecográfica congelada. Una aguja especial de 22G fue usada para la aspiración (NA-201SX-4022; Olympus) de las lesiones sospechosas, bajo guía ecográfica en tiempo real. Se efectuaron 3 aspiraciones con aguja por cada lesión sospechosa. No obstante, si se obtenía un espécimen histológico visible, se aceptaron dos aspiraciones. No se realizó evaluación citológica en el momento.

El frotis citológico fue teñido con hematoxilina y eosina por dos citopatólogos. Los fragmentos macroscópicos de tejido fueron fijados con formalina y embebidos en parafina, antes de ser examinados por otros dos patólogos bajo microscopía de luz. También se realizó detección microbiológica de acuerdo con el criterio del operador

Características de la imagen EEB de los ganglios linfáticos
Las imágenes de video digital de todos los GL obtenidas con EEB con sonda convexa fueron revisadas y analizadas por dos ecografistas que desconocían los resultados de la ATBA-EEB, y que tenían más de 10 años de experiencia. Las características finales de los hallazgos ecográficos para cada GL fueron determinadas, basado en el acuerdo de los dos revisores.

Los GL fueron caracterizados basándose en las imágenes ecográficas de la EEB, incluyendo la escala de grises y el Doppler; las características fueron las siguientes (Fig. 1): (1) tamaño, eje largo y corto; (2) forma, oval o redonda; (3) margen, indistinto o distinto; (4) estructura hiliar central (HIC), presencia o ausencia; (5) ecogenicidad, homogénea o heterogénea; (6) signos de necrosis, presencia o ausencia; (7) entrelazado (matting), presencia o ausencia; (8) calcificación, presencia o ausencia; (9) patrones vasculares, avascular, perfusión hiliar, perfusión no hiliar [7,9].

Se midió la distancia del eje mayor y menor de todos los GL, basado en sus dos direcciones perpendiculares (eje largo, el diámetro mayor longitudinal; eje corto, el diámetro máximo transverso a lo largo del mismo plano del eje largo). Los GL son definidos como redondos si la relación entre el eje largo y el corto es menor de 1,5; de lo contrario, son definidos como ovales si la relación es mayor de 1,5. El margen ganglionar (el límite entre el GL y los tejidos blandos circundantes) fue evaluado por su agudeza, indistinto o distinto. Si la mayoría del margen (más del 50%) podía ser claramente visualizada, con un borde altamente ecoico, se determinó que el GL era distinto; si el margen no era claro, se determinó al GL como indistinto.

La calcificación típica demuestra sombra acústica, cuando la calcificación aparece hiperecoica; dado que la HIC aparece como una estructura lineal continua con tejidos blandos adyacentes, la sombra no se muestra [16,17]. La ecogenicidad de los GL fue considerada homogénea cuando los ganglios mostraron un patrón ecográfico uniforme; fue considerada heterogénea cuando los ecos no mostraron un patrón uniforme. El signo de necrosis es un área ecoica anormal dentro del GL, sin flujo de sangre. Los ganglios fueron considerados entrelazados cuando estaban en confluencia y no había tejido blando normal interpuesto entre ellos. Los patrones vasculares de los GL fueron clasificados en tres categorías principales de acuerdo con la localización: (1) avascular, ausencia de señales vasculares dentro de los GL; (2) hiliar, señales de flujo que se ramifican radialmente desde el hilio, independientemente de si las señales se originaban desde la región central o excéntricamente; y (3) no hiliar, que incluye central, capsular y mixta (dos o más tipos de hiliar, central y capsular mezclados). El patrón central se dispersa en puntos o segmentos de señal vascular distribuidos al azar dentro del ganglio (radial deformado, multifocal aberrante). El patrón capsular (o periférico) es el flujo de señales a lo largo de la periferia de los GL, con ramas perforando la periferia del ganglio y no alcanzado vasos hiliares.

• FIGURA 1: Imágenes características de GL metastásicos y reactivos y hallazgos morfológicos representativos de la EEB usados para la clasificación de los GL metastásicos y reactivos.

Análisis de los datos
Se compararon nueve características ecográficas de los GL con sus resultados anatomopatológicos y clínicos finales. Los análisis univariado y multivariado evaluaron los factores independientes de riesgo de las nueve características ecográficas para predecir la malignidad. La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y exactitud diagnóstica, fueron calculados según las definiciones estándar. La prueba de t fue usada para la comparación de las variables continuas y la de 2 o la exacta de Fisher, para las variables categóricas, según lo apropiado. La significación fue considerada para un valor de p menor de 0,05. Las variables significativas del análisis univariado o aquellas consideradas clínicamente importantes fueron ingresadas después en el modelo multivariado de regresión logística. Para los análisis estadísticos se usó el programa SPSS versión 11.5 (SPSS, Chicago, IL).

Resultados

Pacientes y ganglios linfáticos
De los 338 pacientes enrolados y evaluados en este estudio, 298 fueron diagnosticados con cáncer de pulmón y 90 tuvieron inflamación no específica. Un total de 635 GL fue analizado, incluyendo 459 ganglios metastásicos y 176 ganglios reactivos. Ningún paciente tuvo complicaciones relacionadas con la ATBA-EES.

Hallazgos morfológicos de la EES
Basado en el análisis de la curva de característica operativa del receptor, el eje corto mayor de 1,42 cm o el eje largo mayor de 1,67 cm, brindaron la mejor sensibilidad y especificidad para predecir ganglios malignos.
Las variables significativas del análisis univariado revelaron las siguientes características de los GL: eje corto, eje largo, forma, ecogenicidad, signo de necrosis, calcificación, margen, HIC, entrelazado y patrón vascular. Esas características fueron consideradas predictores significativos de GL malignos. El análisis de regresión logística reveló cinco factores predictivos independientes para las metástasis en los GL: eje largo, forma redonda, ausencia de HIC, presencia de entrelazado y patrón no hiliar de perfusión. De los 459 GL metastásicos, en 453 (98,69%) apareció al menos uno de esos cinco factores. Los casos representativos se muestran en la Fig. 2.

• FIGURA 2: Imágenes de la EEB para los ganglios reactivos y metastásicos. Ganglios linfáticos típicos reactivos: (A) ausencia de entrelazado, presencia de HIC; (B) patrón hiliar de perfusión vascular. Ganglios linfáticos típicos metastásicos: (C) forma redonda, presencia de entrelazado, ausencia de HIC; (D) patrón no hiliar de perfusión vascular.

Para evaluar si una combinación de criterios podría aumentar la diferenciación de GL malignos y reactivos, se investigó un modelo de sistema de suma de puntaje, en donde se contabilizó el número de criterios positivos, basado en la razón de momios (odds-ratio). De acuerdo con la exactitud diagnóstica más alta (82,68%), el desempeño de la sensibilidad, especificidad y de los valores predictivos positivos y negativos de los GL, que tenían al menos dos de cuatro características (forma redonda, presencia de entrelazado, ausencia de HIC, perfusión no hiliar), para predecir los GL metastásicos, fueron de 93,03%, 55,68%, 84,55% y 75,38%, respectivamente.

Comentario
El estatus metastásico de los GL intratorácicos  podría ser usado como un factor pronóstico mayor y dictar la modalidad óptima de tratamiento. El propósito de este estudio fue establecer un criterio más comprehensivo de decisión, basado en las imágenes en escala de grises de la EEB modo B y las imágenes Doppler, en la evaluación de las metástasis en los GL en los pacientes con cáncer de pulmón, haciendo referencia a la ecografía en la evaluación de la linfadenopatía cervical.

Este estudio reveló que el tamaño, forma, HIC, entrelazado y los patrones Doppler de distribución vascular son criterios para distinguir entre los GL metastásicos y reactivos. Se observó que el valor medio de los diámetros en el eje corto y el eje largo de los GL metastásicos fue significativamente más grande que el de los ganglios reactivos. La exactitud diagnóstica para predecir las metástasis mostró que el diámetro del eje largo del GL fue mayor que el diámetro del eje corto, estrechamente relacionado con los resultados de la tomografía computada de Kusajima y col. [18]. El valor de corte de 1,67 cm del eje largo fue similar al de 1,70 cm de la ecografía endoscópica [19].

Los ganglios metastásicos tienden siempre a ser redondos, mientras que los ganglios reactivos son usualmente ovalados; esos resultados son similares a los de muchos estudios previos [7,9,19,20]. La ausencia de HIC puede obtener la mejor exactitud diagnóstica (83,15%) para predecir las metástasis en los GL. Los ganglios malignos son tradicionalmente descritos como teniendo un hilio no visible [21,22]. Eso puede ser causado por la infiltración y empuje de los tejidos tumorales o por tejidos necróticos. El entrelazado del GL es un signo de malignidad y logra la mejor especificidad (96,59%), que sólo apareció en 6 de 176 (3,41%) de los ganglios reactivos.

La presencia de entrelazado sugiere la diseminación extracapsular de la malignidad [21]. Los patrones de distribución vascular tuvieron la segunda mejor exactitud diagnóstica (79,69%) para predecir las metástasis en los GL. Los GL metastásicos tienden a tener patrones de perfusión vascular no hiliar [23-26]. Los resultados pueden ser causados por el factor angiogénico del tumor producido por las células tumorales, que causa angiogénesis y reclutamiento de los vasos periféricos; los vasos hiliares preexistentes son destruidos por las células tumorales en un estadio posterior [23-25]. Nakajima y col. [8], estudiaron retrospectivamente si el grado de flujo vascular con el Doppler color podía diferenciar los GL malignos y benignos.

Consideraron que las señales de flujo sanguíneo abundante (grado II y III) aparecían frecuentemente en los ganglios malignos, mientras que los ganglios benignos tenían menos flujo sanguíneo (grado 0 y I). Sin embargo, Schmid-Bindert y col. [20], investigaron prospectivamente el potencial de los grados de señal del flujo sanguíneo para predecir la malignidad y hallaron que la confiabilidad de los mismos era sólo moderada y que podía deberse a factores técnicos [20]. Por lo tanto, en lugar del grado de flujo sanguíneo, los autores del presente trabajo introdujeron los patrones de distribución vascular del GL, que parecen ser más confiables y que no son afectados fácilmente por factores externos. Se ha reportado que la evaluación de los patrones de distribución vascular de los ganglios cervicales mediante ecografía Doppler de poder, es un método altamente confiable, que tiene una capacidad de repetición del 85% [27].

Basado en el análisis multivariado, la mejor sensibilidad para predecir la malignidad a través de las características se obtiene con la ausencia de HIC; no obstante, ese criterio tiene poca especificidad (60,80%). La mejor especificidad entre los criterios es la presencia de entrelazado; sin embargo, tiene poca sensibilidad (35,08%). En consecuencia, se introdujo un sistema de puntaje basado en la razón de momios y mostró que, cuando al menos dos de las cuatro características ecográficas (presencia de entrelazado, patrón no hiliar de perfusión vascular, ausencia de HIC y forma redonda) eran observados en un GL, ello brindaba la mejor exactitud diagnóstica (82,68%). Cuando ninguna de las cuatro características estaba presente, la sensibilidad calculada de tener una malignidad  fue menor al 2%.

Esos resultados mostraron que el mejor criterio para predecir los GL metastásicos fue la ausencia de HIC (factor predictivo único), o al menos dos de las cuatro características de la EEB (sistema agregado de puntaje). ¿Cómo pueden ahora integrarse esos resultados con la práctica clínica? Cuando los GL son seleccionados para el diagnóstico y la estadificación sistémica de los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón, mediante EEB, los autores muestrean el GL con la mayor probabilidad de malignidad en la misma estación linfática, mediante la ATBA. Además, cuando las características ecográficas revelan metástasis pero los resultados anatomopatológicos son negativos, se recomienda la repetición de la ATBA-EEB o se realizan otros procedimientos quirúrgicos adicionales. Contrariamente, si la ATBA-EEB obtiene sólo una muestra de linfocitos y no están presente ninguna de las características ecográficas de malignidad en los GL, podría no ser necesaria la confirmación mediante métodos invasivos. Esos resultados podrían promover la eficiencia durante el procedimiento de ATBA-EEB.

Este estudio tiene pocas limitaciones. Primero, los autores no usaron el criterio quirúrgico estándar en la definición de todas las anatomías patológicas finales. No obstante, la patología mediante EEB tiene una excelente especificidad y valor predictivo positivo. Para evitar los falsos negativos, los GL en los pacientes con cáncer de pulmón que fueron negativos en la ATBA-EEB y no confirmados por la anatomía patológica, fueron excluidos. Los GL benignos fueron seleccionados sólo de pacientes con inflamación no específica y con al menos 24 meses de seguimiento clínico. Segundo, la interpretación subjetiva de las imágenes halladas en la EEB fue inevitable. Para reducir adicionalmente el sesgo en los resultados, las características finales de los hallazgos en la EEB fueron determinadas basado en la concordancia entre los dos ecografistas, a los que no se les revelaron los resultados anatomopatológicos. Tercero, sólo se incluyeron los GL reactivos en el grupo benigno, principalmente debido a que los ganglios reactivos son más comunes en pacientes con cáncer de pulmón que otros ganglios benignos, tales como en la tuberculosis y sarcoidosis. La última limitación es que se trató de un estudio retrospectivo. Debería garantizarse un análisis prospectivo para confirmar la utilización de los patrones de la escala de grises, combinados con los patrones de distribución vascular, para distinguir los GL metastásicos y los reactivos.

En conclusión, este estudio apoya la combinación de las características ecográficas de la EEB con el Doppler color, para lograr un buen rendimiento diagnóstico para predecir los GL metastásicos en pacientes con cáncer de pulmón. Un abordaje simplificado, usando al menos dos de los cuatro factores predictivos basado en la odds ratio – los que incluyen la forma redonda, ausencia de HIC, presencia de entrelazado y patrón no hiliar de perfusión vascular – podría ayudar a predecir los GL metastásicos. No obstante, ese sistema de clasificación necesita aún una validación adicional para evaluar su rol potencial.

Comentario y resumen objetivo: Rodolfo Altrudi