► Introducción

Los derivados de la planta de cannabis, Cannabis sativa, han sido utilizados durante largo tiempo como tratamiento para muchos trastornos, como la anorexia y el dolor. Informes anecdóticos sugieren que los extractos de cannabis pueden reducir las convulsiones. El Cannabis contiene más de 80 fito-cannabinoides y, aunque poco se sabe sobre los efectos terapéuticos potenciales de la mayoría de estas moléculas, dos compuestos -el tetrahidrocannabinol y el cannabidiol- han obtenido la mayor atención en base a su abundancia en la planta.

El Tetrahidrocannabinol, el principal cannabinoide psicoactivo, ha demostrado tener efectos anticonvulsivos y pro-convulsivos en estudios sobre epilepsia en animales. El uso médico potencial de los extractos de la planta entera de cannabis, particularmente en niños con un cerebro en desarrollo, está limitado por las propiedades psicoactivas y los efectos adversos asociados con el uso del tetrahidrocannabinol a largo plazo.

Los posibles efectos adversos de las drogas que contienen tetrahidrocannabinol en los adolescentes incluyen alteraciones psiquiátricas crónicas y deterioro cognitivo. Los posibles efectos tóxicos del tetrahidrocannabinol y de otros componentes de cannabis todavía no han sido estudiados en niños más pequeños (< 12 años) quienes podrían ser más vulnerables que los adolescentes a estos y a otros potenciales efectos adversos.

En los últimos años, los medios de comunicación social y de prensa generaron un enorme interés sobre los efectos beneficiosos de la marihuana medicinal no purificada, con altas proporciones de cannabidiol a tetrahidrocannabinol, en niños con epilepsias resistentes al tratamiento, especialmente con síndrome de Dravet. La evidencia pre-clínica que muestra las propiedades anticonvulsivas del cannabidiol en animales apoya este enfoque con preparaciones con alto contenido de cannabidiol.

Además, dos de cuatro ensayos previos en seres humanos sugirieron beneficios modestos en el control de las crisis y buena tolerabilidad, sin experimentar efectos adversos o experimentando efectos leves. Sin embargo, estos ensayos fueron demasiado pequeños (entre 9 y 15 pacientes) como para evaluar adecuadamente su eficacia.

Los datos pre-clínicos y clínicos insuficientes, además de los informes anecdóticos de los últimos años, se han cruzado con la necesidad de terapias más eficaces para la epilepsia resistente al tratamiento, creando una demanda de los pacientes y sus familias para el acceso a tratamientos basados ​​en cannabidiol. Muchos estados de los Estados Unidos han aprobado el uso medicinal de la marihuana para niños y adultos con epilepsia. Desafortunadamente, se han realizado pocos estudios bien diseñados o conducidos sobre la seguridad o la eficacia del cannabidiol en humanos. Sin embargo, hay datos de seguridad disponibles sobre el uso de compuestos conteniendo cannabidiol en adultos con dolor y espasticidad relacionada con esclerosis múltiple.

Un análisis agrupado de ensayos aleatorios de Sativex (GW Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), un spray oromucoso que contiene cannabidiol y tetrahidrocannabinol en una proporción 1:1, no mostró efectos adversos graves. Los eventos adversos leves o moderados más frecuentes incluyeron dolor oral, mareos, diarrea, náuseas, trastornos de la mucosa oral, alteraciones del gusto, boca seca, fatiga, y somnolencia. Debido a que estos compuestos contienen tetrahidrocannabinol, que es responsable de muchos de estos efectos, se esperan menos efectos adversos del cannabidiol solo, y aquellos que se produzcan (como la somnolencia) se espera que sean menos severos. Sin embargo, esta hipótesis continúa sin definirse en la población pediátrica con epilepsia.

Dada la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en niños y jóvenes adultos con epilepsia, y al intenso interés de las familias de los pacientes en la obtención del cannabis, los autores realizaron este estudio para evaluar si el cannabidiol como tratamiento complementario a los fármacos antiepilépticos convencionales sería seguro, tolerable, y eficaz en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento.

► Métodos

≈ Diseño del estudio y pacientes

Los autores realizaron este ensayo prospectivo, abierto, de acceso ampliado en 11 centros de epilepsia independientes de los EE.UU. Los criterios de inclusión para ingresar en los programas médicos de acceso ampliado, patrocinados, dependieron de los protocolos específicos de cada sitio. Sin embargo, los pacientes de todos los sitios tenían entre 1 y 30 años de edad, presentaban epilepsia intratable con inicio en la infancia, y cuatro o más convulsiones contables con componente motor durante un período de 4 semanas, y estaban recibiendo dosis estables de fármacos antiepilépticos durante al menos 4 semanas antes de su inscripción.

Si los pacientes estaban bajo tratamiento dietario (por ejemplo, dieta cetogénica o modificada de Atkins), se requirió que la proporción de grasa a carbohidratos y proteínas fuera estable por 4 semanas antes de entrar en el estudio; de manera similar, en individuos con un estimulador del nervio vago, la configuración debía mantenerse estable por 4 semanas. Debido a que cada uno de los 11 sitios de estudio aplicó su propio registro de investigación de nuevos medicamentos para el programa de acceso ampliado, hubo cierta variabilidad en los criterios de elegibilidad entre centros. Específicamente, algunos pacientes estaban tomando más de cuatro fármacos antiepilépticos (hasta siete fármacos en algunos pacientes) y algunos pacientes no tuvieron convulsiones con un componente motor prominente, sostenido y contable.

Los criterios de exclusión para todo el estudio incluyeron el tratamiento previo o actual con terapia basada en cannabis. La mayoría de los sitios también excluyeron a los pacientes con alteraciones de laboratorio hepáticas, renales o hematológicas basales o con inicio de felbamato o vigabatrina dentro de los 6 meses posteriores a la primera consulta clínica. Las juntas de revisión institucional de cada sitio de estudio aprobaron el estudio. Los padres o los pacientes dieron consentimiento informado por escrito, y asentimiento según la capacidad física y mental de los pacientes.

≈ Procedimientos

Los pacientes recibieron entonces un aceite con una pureza del 99% basado en extracto de cannabidiol

Después del enrolamiento los pacientes tuvieron un periodo de base pre-cannabidiol de 4 semanas durante el cual los padres o cuidadores mantuvieron diarios prospectivos de convulsiones. Se les pidió que reportaran las convulsiones discretas, contables con un componente motor sostenido de > 3 segundos (denominadas en adelante "convulsiones motoras"); los tipos de convulsiones (tónico-clónicas, tónicas, clónicas, atónicas), y los ataques focales con características motoras prominentes.

Aunque se contaron los espasmos mioclónicos, las ausencias, y las crisis parciales complejas no motoras, no se consideraron como parte del resultado primario debido a las dificultades para contar su frecuencia en esta población con epilepsias graves. Después del período de observación, los pacientes recibieron entonces un aceite con una pureza del 99% basado en extracto de cannabidiol de composición constante (Epidiolex, GW Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), en una dosis de 100 mg por ml de solución de aceite de sésamo (al inicio del estudio GW Pharmaceuticals proporcionó una solución de 25 mg por ml, que posteriormente se discontinuó) administrada por vía oral o por tubo gástrico.

El cannabidiol a una dosis de 2-5 mg/kg/día dividida en dos tomas se añadió al régimen antiepiléptico de base, y luego se fue aumentando en 2-5 mg/kg una vez por semana hasta su intolerancia o hasta alcanzar una dosis máxima de 25 mg/kg/día. En algunos sitios, la junta de revisión institucional y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) permitieron el aumento a una dosis máxima de 50 mg/kg/día.

Durante los tres primeros meses del tratamiento con cannabidiol, se hicieron esfuerzos para mantener las dosis concomitantes del fármaco antiepiléptico constantes. Sin embargo, en algunos casos, la sedación después de la adición del cannabidiol condujo a disminuciones de dichos fármacos antiepilépticos, según lo indicado clínicamente. No se discontinuó ningún fármaco antiepiléptico concomitante durante el estudio.

Todas las convulsiones fueron registradas por los padres o cuidadores en diarios en papel que fueron revisados ​​por el equipo del estudio en cada control clínico. Se evaluaron la tolerabilidad y los efectos adversos cada 2 semanas utilizando el Perfil de Eventos Adversos de Liverpool o el Cuestionario de Efectos Adversos en la Epilepsia Pediátrica, dependiendo de la edad. Las variables adicionales medidas prospectivamente en los diarios de los pacientes fueron el uso de medicamentos de rescate, los episodios de estatus epiléptico y las consultas a la sala de emergencias o las admisiones hospitalarias. Se realizaron estudios de laboratorio para hematología, electrolitos, función hepática y renal y concentraciones de fármacos antiepilépticos y cannabidiol al inicio y después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento con cannabidiol, o más frecuentemente dependiendo del protocolo específico del sitio.

 ≈ Resultados

El objetivo primario fue establecer la seguridad y la tolerabilidad del cannabidiol, y el resultado primario de eficacia fue el cambio porcentual medio en la frecuencia mensual media de convulsiones motoras a las 12 semanas. La frecuencia mensual media de convulsiones se calculó en la consulta cada 4 semanas como (número de convulsiones desde la última visita) / (días desde la última visita) × 28. Se calculó el cambio porcentual medio debido a que los pacientes tenían un amplio rango de frecuencias de convulsiones.

Las convulsiones motoras pueden ser contadas con mayor confiabilidad por los observadores que los eventos subjetivos (percepción alterada) o transitorios (trastornos mioclónicos) en niños y adultos jóvenes, la mayoría de los cuales tenían un grado de discapacidad intelectual o encefalopatía epiléptica. Por lo tanto, se eligió este punto final en vista de la preocupación por el posible sesgo parental fomentado por la atención de los medios y el deseo de que el paciente reciba el cannabidiol.

Para el análisis secundario de la eficacia, se evaluó el cambio porcentual medio en otros tipos de crisis, incluyendo convulsiones tónicas, atónicas, tónico-clónicas, focales no motoras, y totales. También se examinó la tasa de respuesta para todos los tipos de convulsiones, definida como una reducción de la frecuencia media de convulsiones mensuales superior al 50%, 70% o 90% a lo largo del periodo de observación del estudio. La tasa de respuesta se calculó a partir de los porcentajes de las reducciones individuales de los pacientes. Debido a la larga fase de titulación del cannabidiol, también se examinó el cambio medio en la frecuencia de las convulsiones durante las 4 semanas finales del período de observación.

► Análisis estadístico

El tamaño de la muestra del estudio no estaba predeterminada, pero se basó en el enrolamiento de los pacientes en los sitios de estudio. Las comparaciones del cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones motoras se realizaron con una prueba U de Mann-Whitney. El cannabidiol es un inhibidor potente de la CYP3A4 y CYP2C19 (isoenzima P450 para la eliminación de N-desmetil clobazam, el metabolito activo de acción prolongada del clobazam) además de otras isoenzimas CYP, con el potencial de aumentar las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos basales y de sus metabolitos activos.

Por lo tanto, en un análisis post-hoc, se exploró si las potenciales interacciones farmacocinéticas entre el cannabidiol y otros fármacos antiepilépticos podrían potenciar los efectos anticonvulsivos. Se realizó un análisis de regresión logística múltiple como parte del análisis post-hoc para investigar la asociación entre el uso basal de clobazam y valproato y la tasa de respuesta del 50% al cannabidiol, con ajustes por edad, sexo y el número total de fármacos antiepilépticos de base.

Se realizó un análisis post-hoc adicional para examinar la asociación entre la máxima dosis de cannabidiol y la frecuencia de eventos adversos y la somnolencia reportada con la correlación de Spearman.  El análisis de eficacia fue modificado por intención de tratar. Los análisis se realizaron con IBM SPSS (versión 22).

► Función de la fuente de financiación

GW Pharmaceuticals no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, el análisis de los datos, la interpretación de datos o la redacción del informe, o en la decisión de presentar el documento para su publicación. GW Pharmaceuticals juntó los datos que fueron recopilados en cada sitio, y tuvo un papel en la recopilación de datos en un solo sitio, los cuales fueron enviados directamente a los autores para su análisis. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de decidir la presentación para su publicación.

► Resultados

Entre el 15 de enero de 2014 y el 15 de enero de 2015, 214 pacientes fueron enrolados en programas de acceso ampliado en las instituciones participantes. De éstos, 162 (76%) pacientes participaron en el análisis de seguridad, incluyendo 11 (7%) pacientes que suspendieron el cannabidiol antes de las 12 semanas. Ciento treinta y siete pacientes (64%) cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión para el análisis de eficacia, incluyendo diez pacientes que discontinuaron el tratamiento durante el período de observación de 12 semanas y que fueron incluidos en el análisis con la última observación llevada a cabo.

Los motivos para la discontinuación incluyeron alergia al vehículo de aceite de sésamo, hepatotoxicidad, somnolencia excesiva y pobre eficacia, intolerancia gastrointestinal, empeoramiento de las convulsiones e hiperamonemia. Además, 25 (15%) pacientes incluidos en el análisis de seguridad no fueron incluidos en el análisis de eficacia. Los síndromes epilépticos tratados más frecuentes fueron el Síndrome de Dravet y el Síndrome de Lennox-Gastaut.

Se realizó titulación hasta una dosis máxima de 50 mg/kg/día en 48 (30%) pacientes, 23 de los cuales recibieron una dosis de más de 25 mg/kg/día durante las 12 semanas del período de observación; sólo 19 pacientes estaban recibiendo > 25 mg/kg/día en la consulta de la semana 12. La dosis máxima en la visita de las 12 semanas fue de 41 mg/kg/día. Cinco (3%) pacientes fueron titulados a 50 mg/kg/día durante las 12 semanas, pero su dosis fue reducida antes de la consulta de la semana 12. La dosis media de cannabidiol a las 12 semanas fue de 22,9 mg/kg (DE 9,1) en el grupo de análisis de seguridad y de 22,7 mg/kg (8,5) en el grupo de análisis de eficacia.

Se notificaron eventos adversos en 128 (79%) de los 162 pacientes dentro del grupo de seguridad. Los eventos reportados en más del 5% de los pacientes fueron somnolencia, disminución del apetito, diarrea, fatiga, convulsiones, cambios de apetito, status epiléptico, letargia, cambios en las concentraciones de los fármacos antiepilépticos concomitantes, trastornos de la marcha y sedación. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados y transitorios.

Se notificaron efectos adversos graves en 48 (30%) pacientes, incluyendo una muerte súbita inesperada con la epilepsia pero considerada como no relacionada con la droga de estudio. Se registraron efectos adversos graves considerados posiblemente relacionados con el uso de cannabidiol en 20 pacientes e incluyeron status epiléptico, diarrea, neumonía y pérdida de peso. Ninguno de los casos de status epiléptico se asoció con reducciones precedentes de las dosis de

los fármacos antiepilépticos basales o del cannabidiol.  No hubo cambios clínicamente significativos en los recuentos de glóbulos blancos o rojos o en la función renal. Cinco (3%) pacientes tuvieron trombocitopenia leve a moderada; un (1%) paciente presentó trombocitopenia severa (8×10⁹/L) que se resolvió cuando se suspendió el valproato. Once (7%) pacientes tenían pruebas de función hepática elevadas; la mayoría eran leves, pero un paciente presentó un aumento significativo de las transaminasas (registrado como hepatotoxicidad) lo que llevó a la interrupción del cannabidiol. Todos los pacientes con anomalías hepáticas o plaquetarias también estaban tomando valproato. Un (1%) paciente, también con valproato, desarrolló hiperamonemia, que condujo a la discontinuación del cannabidiol.

Un análisis post-hoc demostró que la dosis de cannabidiol a la semana 12 no se correlacionó en general con el número de eventos adversos (rho de Spearman -0,014, p = 0,37). Además, no hubo correlación con la dosis de cannabidiol y la somnolencia reportada y los efectos secundarios relacionados (por ejemplo, fatiga) en la semana 12 (rho de Spearman 0,029, p = 0,34).

Sin embargo, los pacientes que tomaban más de 15 mg/kg/día de cannabidiol fueron más tendientes a reportar diarrea o efectos secundarios relacionados (por ejemplo, pérdida de peso) que los que recibían dosis inferiores a 15 mg/kg por día (tres [9%] de los pacientes recibiendo una dosis baja de cannabidiol vs. 40 [31%] de 128 pacientes recibiendo una dosis alta; odds ratio [OR] 4,5, IC 95% 1,4 - 19,6). Cuarenta y tres (51%) de los 85 pacientes que también tomaban clobazam reportaron somnolencia o fatiga, mientras que sólo 16 (21%) de los 77 pacientes que no tomaban clobazam informaron somnolencia (OR para somnolencia 3,87, IC 95% 1,9-7,9).

La frecuencia mensual media basal de las convulsiones motoras fue de 30 (RIQ 11,0 - 96,0) y disminuyó a 15,8 (5,6-57,6) durante el período de tratamiento de 12 semanas. El cambio medio en las convulsiones motoras mensuales desde el inicio fue de -36,5% (RIQ -64,70 a 0). Cinco (4%) pacientes estuvieron libres de convulsiones motoras durante el período de tratamiento de 12 semanas.

El análisis post-hoc mostró variabilidad en las respuestas de los tipos individuales de convulsiones al tratamiento con cannabidiol; el cambio medio en las convulsiones totales fue de -34,6% (RIQ -66,7 a -9,8), con la mayor reducción ocurriendo en pacientes con convulsiones focales (n = 42; -55,0%, RIQ -97,3 a -4,4) o convulsiones atónicas (n = 32; -54,3%, -91,5 a 25,7), seguido de las convulsiones tónicas (n = 65; -36,5%, -71,8 a 22,6) o tónico-clónicas (n = 89; -16,0%, -60,1 a 35,3). Dos (2%) pacientes estuvieron libres de todos los tipos de convulsiones durante las 12 semanas completas.

La titulación de la dosis de cannabidiol fue lenta y hubo variabilidad entre los pacientes, lo que significó que muchos pacientes no habían estabilizado su dosis para la mitad del período de observación de 12 semanas. Por lo tanto, los autores también analizaron los cambios en la frecuencia de las convulsiones durante las últimas 4 semanas de observación solamente. Durante este período 15 (11%) pacientes estuvieron libres de convulsiones motoras y nueve (7%) pacientes estuvieron libres de todas las convulsiones durante este período.

El análisis del objetivo secundario de las tasas de respuesta mostró que 54 (39%) pacientes tuvieron una reducción del 50% o más de las convulsiones motoras, mientras que 29 (21%) tuvieron una reducción del 70% o más y 12 (9%) tuvieron una reducción del 90% o más.

Para todos los tipos de convulsiones, 51 (37%) de los pacientes tuvieron una reducción del 50% o más, 30 (22%) pacientes tuvieron una respuesta del 70% o más, y 11 (8%) tuvieron una respuesta del 90% o más.

De los 32 pacientes con convulsiones atónicas, 18 (56%) pacientes tuvieron una reducción del 50% o más y cinco (16%) pacientes comenzaron a estar libres de este tipo de convulsiones. De los 65 pacientes con convulsiones tónicas, 26 (40%) pacientes tuvieron una reducción del 50% o más y siete (11%) pacientes comenzaron a estar libres de este tipo de convulsiones y, para los 89 pacientes con convulsiones tónico-clónicas, 30 (34%) tuvieron una reducción del 50% o más y ocho (9%) quedaron libres de este tipo de convulsiones.

Los pacientes con Síndrome de Dravet o Síndrome de Lennox-Gastaut representaron una gran proporción de esta cohorte; por lo tanto, se realizó un análisis post-hoc para establecer si estos síndromes tenían un perfil de respuesta mejorado. Para los pacientes con Síndrome de Dravet en el grupo de eficacia (n = 32), la reducción media de las convulsiones motoras mensuales fue de 49,6% (RIQ -64,3 a -12,4). Dieciséis (50%) pacientes tuvieron una reducción del 50% o más y un (3%) paciente estuvo libre de convulsiones motoras durante los 3 meses de tratamiento.

Se registró una reducción mediana del 42,7% (RIQ -64,6 a -20,6) en las convulsiones mensuales totales para todos los tipos de convulsiones y, durante las últimas 4 semanas de tratamiento, cuatro (13%) pacientes estuvieron libres de convulsiones motoras; estos pacientes también estuvieron libres de todos los otros tipos de convulsiones.

Entre los pacientes con Síndrome de Dravet, se registró un cambio medio de -69,2% (RIQ -100 a 3,2) en las convulsiones tónicas mensuales (n = 6), de -46,7% (-60,1 a 7,7) en las convulsiones tónico-clónicas mensuales (n = 29), y una reducción de -83,3% (-100 a -50,0) en las convulsiones no motoras focales (n = 10). Para los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (n = 30), se registró una reducción media del 36,8% (RIQ -60,3 a -18,8) en las convulsiones motoras y 11 (37%) pacientes tuvieron una reducción de las convulsiones del 50% o más; sin embargo ninguno estuvo libre de convulsiones después de los 3 meses de tratamiento.

El cambio medio en las convulsiones mensuales totales de todos los tipos fue de -35,5% (RIQ - 55,1 a -16,4). Hubo una reducción media del 68,8% (RIQ -91,78 a 14,81) en los pacientes con convulsiones atónicas (n = 14), y del 44,0% (-68,5 a 14,8) en aquellos con convulsiones tónicas (n = 21), pero no hubo una reducción en las convulsiones tónico-clónicas en los pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut (n = 16).

Durante las últimas 4 semanas de tratamiento, un (3%) paciente estuvo libre de convulsiones y tres (21%) de los 12 pacientes estuvieron libres de convulsiones atónicas. El cambio porcentual en las convulsiones motoras no difirió significativamente entre los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y de Dravet (Mann-Whitney U 448,0, p = 0,65), pero este estudio no fue diseñado o alimentado para hacer esta determinación.

Los resultados de este análisis post-hoc que evaluó las interacciones entre el cannabidiol y los fármacos antiepilépticos mostró que, de los 70 pacientes del grupo de eficacia que recibieron clobazam, 36 (51%) tuvieron una reducción del 50% o más en las convulsiones motoras, en comparación con sólo 18 (27%) de los 67 pacientes que no tomaron clobazam.

Del mismo modo, más pacientes que tomaban valproato tuvieron una reducción del 50% o más en las convulsiones motoras que aquellos que no tomaban valproato (22 [54%] de 41 vs. 32 [33%] de 96 pacientes). En el análisis de regresión logística múltiple, sólo el uso de clobazam predijo de forma independiente una reducción del 50% o más en las convulsiones motoras (OR 2,7, IC 95%: 1,25 - 8; p = 0,01).

► Discusión

La eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y en la convulsiones totales

En este estudio abierto, el tratamiento complementario con cannabidiol condujo a una reducción clínicamente significativa de la frecuencia de convulsiones en muchos pacientes, y tuvo un perfil de seguridad adecuado en esta población de pacientes con epilepsia altamente resistente al tratamiento. La seguridad y tolerabilidad del cannabidiol fue aceptable, con sólo cinco (3%) de 162 pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso. La eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y en la convulsiones totales en el grupo de análisis de eficacia. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios para caracterizar el perfil de seguridad y la eficacia real.

El perfil de efectos adversos del cannabidiol fue favorable, con la mayoría de los pacientes tolerando bien el fármaco a pesar de su adición a una mediana de tres fármacos antiepilépticos concomitantes. Sin embargo, la tasa de eventos adversos graves del 20% fue mayor de lo esperado, con la mitad de estos eventos posiblemente relacionados con el cannabidiol. La ausencia de un grupo control con epilepsias graves, y la alta carga de fármacos antiepilépticos, hizo que la evaluación de la tasa de eventos adversos graves relacionados con el cannabidiol fuera difícil.

Sorprendentemente, sólo el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con cannabidiol, incluso aunque el 12% había tenido un evento adverso grave. Este resultado podría deberse a la creencia de los padres en los beneficios del cannabidiol atribuibles a la atención de los medios sociales, a la reducción de la frecuencia de las crisis compensando el evento adverso grave, o la ocurrencia de eventos similares antes del tratamiento con cannabidiol (por ejemplo, status epiléptico).

El status epiléptico fue el evento adverso grave más común; este descubrimiento fue sorprendente porque se ha demostrado que el cannabidiol no es pro-convulsivo en más de 20 modelos animales de epilepsia. El status epiléptico es frecuente en muchos de los desórdenes incluidos en este estudio - a saber, el síndrome de Dravet y el Síndrome de Lennox-Gastaut - y podría representar una fluctuación basal en la severidad de la enfermedad o estar relacionado con el cannabidiol.

En los pacientes que tuvieron status epiléptico durante el estudio, los fármacos antiepilépticos concomitantes no se habían reducido antes del inicio del mismo. Los únicos otros eventos adversos graves reportados en dos o más pacientes fueron diarrea y pérdida de peso, que podrían haber resultado del uso del cannabidiol o del aceite de sésamo en el que se disuelve el cannabidiol o podrían no estar relacionados. Debido a que se reportó diarrea y disminución del apetito en el 19% de los pacientes, es probable una asociación con el vehículo de aceite de sésamo o el  cannabidiol en sí.

Paradójicamente, el cannabidiol es considerado un tratamiento prometedor para la enfermedad intestinal inflamatoria, en base a sus efectos antiinflamatorios en animales y a los hallazgos de mejoría clínica en estudios en humanos. Además se reportaron anomalías de la función hepática y trombocitopenia en pacientes que también estaban tomando valproato. Sin un grupo de control, no los autores no pudieron establecer si este efecto se relacionó con cualquier interacción entre el cannabidiol y el valproato.

Los eventos adversos comunes incluyeron somnolencia, diarrea, fatiga y disminución del apetito. La somnolencia y la fatiga podrían deberse en parte a un aumento de las concentraciones del metabolito de clobazam, N-desmetil clobazam, a través de la inhibición de CYP2C19 por el cannabidiol. Este metabolito activo tiene efectos anticonvulsivos y tóxicos (somnolencia) y un genotipo individual de CYP2C19 tiene fuertes efectos sobre la proporción de clobazam con respecto a su N-desmetil metabolito. El aumento de la tasa de respuesta y la somnolencia o fatiga en pacientes que toman clobazam podrían reflejar en parte los aumentos del N-desmetil-metabolito.

En un estudio de pacientes recibiendo el cannabidiol Epidiolex, las concentraciones de N-desmetil clobazam aumentaron en un 60% en comparación con las concentraciones pre-Epidiolex, y el aumento se asoció con efectos secundarios que se resolvieron con la reducción de la dosis de clobazam. Por lo tanto, será importante investigar la evaluación de la eficacia del cannabidiol en pacientes que no toman clobazam en futuros ensayos controlados aleatorios. Notablemente, en este estudio, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que no tomaban clobazam también tuvieron una reducción en las convulsiones motoras del 50% o más, incluyendo seis de los 14 pacientes que estuvieron libres de convulsiones motoras en las últimas 4 semanas del período de observación, y que no estaban tomando clobazam.

En este estudio, las altas tasas de reducción de las convulsiones e incluso la ausencia de convulsiones en algunos pacientes sugieren una eficacia clínica significativa

Los pacientes incluidos en este estudio fueron algunos de los pacientes más resistentes al tratamiento en cada centro, y tenían síndromes caracterizados por un mal pronóstico, con altas tasas de status epiléptico, uso de medicación de rescate y muerte súbita e inesperada con la epilepsia. Muchos de estos pacientes nunca habían alcanzado un control completo de las convulsiones a pesar del tratamiento con fármacos antiepilépticos, tratamientos quirúrgicos o dietarios o estimulación del nervio vago. El número medio de fármacos antiepilépticos concomitantes al inicio del estudio fue de tres.

En este estudio, las altas tasas de reducción de las convulsiones e incluso la ausencia de convulsiones en algunos pacientes sugieren una eficacia clínica significativa. Además, debido a que el período de observación incluyó el período de titulación, muchos pacientes no alcanzaron la dosis objetivo de cannabidiol hasta la 5ª o 6ª semana con el fármaco del estudio, lo que podría haber llevado a la subestimación del efecto de la droga.

Por el contrario, las interacciones farmacológicas, en particular el aumento de las concentraciones séricas de N-desmetil clobazam, pudieron haber jugado un rol en el control de las crisis, conduciendo a una sobrestimación de la eficacia del cannabidiol. Para muchos pacientes que lograron estar libres de convulsiones o que alcanzaron una reducción de las convulsiones del 90% o más, ningún régimen antiepiléptico previo había sido tan eficaz durante el año anterior. Sin embargo, en vista de la variable historia natural de las convulsiones en esta cohorte, sin un grupo control los resultados sobre seguridad y eficacia deben interpretarse con cautela.

Las principales limitaciones de este estudio fueron que fue un estudio abierto y sin control. La cuestión de la respuesta placebo es especialmente relevante en los ensayos pediátricos de tratamientos derivados del cannabis. Entre los hallazgos de 32 estudios aleatorizados controlados de tratamiento complementario en pacientes con epilepsia, los niños tuvieron una respuesta significativamente mayor con placebo (19%) que los adultos (9,9-15,2%), mientras que las tasas de respuesta a la intervención del ensayo fueron similares.

A lo largo de cinco estudios en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, la tasa de respuesta al placebo para la reducción de la frecuencia media de las convulsiones fue del 10%, mientras que la respuesta al placebo para una reducción superior al 50% en la frecuencia de las convulsiones fue de alrededor del 19%. Un efecto placebo es más preocupante con los preparados a base de cannabis que con otros fármacos antiepilépticos debido al intenso interés de los medios y de las familias en el compuesto.

En niños de Colorado quienes recibieron preparados de cannabis no purificados, los padres que se habían reubicado tuvieron más del doble de probabilidades de reportar una reducción del 50% en las convulsiones que los que eran residentes de larga data (47% vs. 22%). Este hallazgo sugiere fuertemente una respuesta placebo, ya que los residentes reubicados tenían tal creencia de su eficacia que se habían trasladado a otro estado. Aunque los diagnósticos y las preparaciones no difirieron claramente entre estos grupos, no se reportó ningún análisis de la composición de los productos.

Un análisis de la FDA de 2015 mostró que seis (33%) de las 18 preparaciones de cannabidiol de venta libre no contenían cannabinoide. Debido a que el presente estudio evaluó los efectos de un cannabidiol puro al 99% con cantidades mínimas de otros cannabinoides, los resultados no pueden ser extrapolados a formas no purificadas de marihuana medicinal, incluyendo el tetrahidrocannabinol y otros compuestos cannabinoides y no canabinoides.

La posibilidad de un llamado "efecto del entorno", en el que las mezclas naturales de múltiples compuestos producidos por las plantas de cannabis son más eficaces que los compuestos aislados, no se ha demostrado en animales o seres humanos. Sin embargo, incluso si hubo sinergia entre los cannabinoides, la cuestión sigue siendo si el uso crónico del cannabis recreativo, que tiene un contenido de tetrahidrocannabinol relativamente alto, se asocia con adicción y desórdenes crónicos cognitivos y del comportamiento. I

Independientemente de si el cannabidiol debe ser purificado o si debe asociarse con otros cannabinoides, tanto la seguridad como la eficacia del mismo deben ser evaluadas a través de estudios controlados aleatorios y cegados usando un medicamento de estudio consistente y de composición conocida. Estos estudios están en marcha para el uso de cannabidiol en pacientes con síndrome de Dravet o Lennox-Gastaut (Clinical Trials.gov, números NCT02224703, NCT02224690, NCT02224560), y los resultados serán el inicio para cualquier investigación futura sobre el uso de cannabinoides en pacientes con epilepsia. Finalmente, otra limitación de este estudio fue que las convulsiones nocturnas no fueron sistemáticamente evaluadas, siendo esto algo que se tendrá que ver en futuros estudios.

►Comentario:

La epilepsia refractaria es una enfermedad invalidante, de difícil manejo, y que genera una gran carga emocional para el paciente y sus familias. En general estos niños reciben varios fármacos antiepilépticos con escasos resultados. El efecto anticonvulsivo de los derivados de la planta de cannabis observado en estudios con animales, abrió una puerta para la investigación del control de las convulsiones refractarias en seres humanos con resultados alentadores. Sin embargo, los efectos nocivos observados con el consumo recreativo del cannabis (adicción, trastornos de la conducta, entre otros) ponen en la mira la legalidad de su uso terapéutico. Se requieren más estudios que profundicen en la eficacia y la seguridad del uso de estos compuestos en la epilepsia refractaria a fin de que a futuro se autorice legalmente a nivel nacional e  internacional su uso racional y controlado para mejorar la calidad de vida de estos pacientes que no responden a la terapéutica tradicional.

Comentario y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol