► Introducción
La colangitis aguda (CA) representa una entidad clínica heterogénea, con un rango de severidad que va desde una enfermedad leve, que generalmente responde bien al manejo médico exclusivo, a una enfermedad grave, que usualmente es tratada mediante una descompresión biliar de urgencia. La evidencia sugiere que un mejor entendimiento de la ciencia de resucitación, reconocimiento temprano de la colangitis y un uso más amplio de la descompresión biliar endoscópica, han llevado a un descenso de la mortalidad global [1-4}. No obstante, el momento exacto de la intervención endoscópica para la CA sigue siendo controvertido. Las Guías de Tokio 2013 (TG13) recomiendan un drenaje biliar temprano para los pacientes con colangitis moderada y un drenaje biliar urgente para los pacientes con colangitis severa [5].
Se ha demostrado que la intervención endoscópica demorada (> 48 horas o > 72 horas después de la admisión) se correlaciona con peores resultados en la CA [6-9]. No está claro si los pacientes con colangitis moderada o severa pueden ser resucitados con seguridad antes de la descompresión biliar, retrasando la intervención endoscópica por 24 o 48 horas, para permitir la resucitación y estabilización de los pacientes, sin aumentar la morbilidad y mortalidad. Dados los recientes avances en el manejo de la CA, el propósito de este estudio fue validar los factores pronósticos previamente identificados en una cohorte contemporánea, explorar el efecto del momento de realización de la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER) sobre los resultados clínicos y comparar la reciente experiencia de tratamiento de la enfermedad con una cohorte histórica.
► Métodos
Se efectuó una revisión retrospectiva de todos los pacientes con CA tratados en 2 centros académicos en Los Ángeles, entre 2008 y 2015. No se obtuvo un consentimiento informado de los pacientes porque el estudio fue considerado exceptuado por el comité de revisión institucional de Los Angeles Biomedical Research Institute, del Harbor-University of California-Los Angeles Medical Center. El análisis de los datos se efectuó desde el 1 de julio al 9 de septiembre de 2015.
Para ser incluidos en la cohorte, los pacientes tenían que cumplir con los criterios diagnósticos de la CA establecidos en las TG13 [1]. Resumidamente, los mismos incluyen: evidencia de fiebre o inflamación sistémica (nivel elevado de proteína C reactiva, o recuento de glóbulos blancos [RGB] < 4.000 células/µL o > 10.000 células/µL); evidencia de estasis biliar (nivel de bilirrubina total > 2 mg/dL); o alteración de los resultados de las pruebas de funcionalismo hepático (fosfatasa alcalina, g-glutamil transferasa, aspartato aminotransferasa, o alanino aminotransferasa > 1,5 veces el valor límite superior normal); y resultados de imágenes que demuestran dilatación biliar o la etiología de la obstrucción (por ej., litiasis o estenosis) [1].
Se revisaron los registros individuales de los pacientes buscando información demográfica; signos vitales en la admisión; resultados de las pruebas de laboratorio; momento y resultado de la CPER; momento de la administración de antibióticos; evolución hospitalaria; complicaciones; y disposición al egreso. Los detalles de las intervenciones endoscópicas fueron adicionalmente revisados, incluyendo el tiempo desde la admisión hasta la intervención endoscópica, la presencia de bilis purulenta y el uso de un stent o una esfinterotomía. Esa cohorte más reciente de pacientes fue de denominada “cohorte de validación”.
La base de datos de los pacientes tratados por CA en 1 de los centros médicos, entre 1995 y 2005, fue denominada “cohorte de derivación”. Ese grupo de pacientes ha sido descrito previamente [4]. De manera resumida, se consideró que los pacientes tenían una CA si cumplían con 2 de los 4 criterios siguientes: (1) conducto biliar común mayor de 1 cm de diámetro en la ecografía o en la tomografía computada; (2) nivel de bilirrubina total de 2 mg/dL o mayor y un nivel de fosfatasa alcalina de 150 UI/L o mayor; (3) RGB de 12.000 células/µL o mayor, 4.000 células/µL o menor, o 10% o más de formas en banda; (4) resultados positivos en los cultivos de sangre o bilis. Los registros de esos pacientes fueron revisados en búsqueda de la misma información que los pacientes en la cohorte de validación.
Los resultados primarios, determinados a priori, fueron la muerte y un objetivo final compuesto de muerte o falla orgánica. Los resultados secundarios incluyeron: duración de la estadía hospitalaria (DEH), DEH en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y resultados adversos ajustados por gravedad de la enfermedad. Se definió a la falla orgánica como falla pulmonar (necesidad de intubación), falla cardíaca (necesidad de soporte inotrópico o vasopresores), o falla renal (nivel de creatinina doble del de admisión o necesidad de hemodiálisis). La muerte fue definida como dentro de los 30 días de la hospitalización primaria.
Se realizó un análisis univariado de todas las variables de admisión en la cohorte de validación, incluyendo las variables previamente identificadas, provenientes de la cohorte de derivación. Después de ese análisis se efectuó un análisis multivariado para identificar los predictores independientes de resultados adversos. Los datos fueron analizados utilizando la prueba exacta de Fisher y la prueba rank sum de Wilcoxon, según lo apropiado, empleando el programa Epi Info 7 (Centers for Disease Control and Prevention). Para esas pruebas, un valor de P menor a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Para el análisis multivariado se determinó a priori que las variables de admisión halladas como predictivas en la cohorte de derivación (RGB > 20.000 células/µL y nivel de bilirrubina total > 10 mg/dL) serían incluidas, además de las variables encontradas como significativas en el análisis univariado. Se usó la regresión logística multivariada para examinar las tasas de mortalidad entre las cohortes de derivación y validación, controlando por gravedad de la enfermedad. La prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lameshow se usó para evaluar el ajuste del modelo.
► Resultados
Un total de 114 pacientes fueron incluidos en la cohorte de derivación (1995-2005) y 196 pacientes fueron incluidos en la cohorte de validación. En la cohorte de derivación, 4 pacientes que tuvieron un episodio repetido de colangitis fueron incluidos en el análisis, pero fueron analizados como encuentros discretos; por lo tanto, el número total de episodios de colangitis en esa cohorte fue 118.
Los pacientes en la cohorte de derivación tenían una mediana para la edad de 54 años (rango intercuartilar [RIC]: 40-65 años), 39% eran hombres (n = 46) y la mayoría fueron hispanos/latinos (n = 83; 70%). Una proporción significativa tenía diabetes (n = 31; 26%). Setenta y nueve pacientes en esa cohorte (67%) fueron sometidos a intervención endoscópica, la mayoría de ellos dentro de las 48 horas desde la admisión (70%). Sólo 6 pacientes (8%) tuvieron una CPER más allá de las 72 horas después de la presentación.
La cohorte de validación tenía una mediana para la edad de 59 años (RIC: 45-67 años), 41% eran hombres (n = 80) y una mayoría similar era hispano/latina (n = 133; 68%). Una proporción similar tenía diabetes (n = 53; 27%). La tasa de intervención endoscópica en esa cohorte fue de 76% (n = 149), de los cuales el 80% (119 pacientes) tuvieron una CPER dentro de las 48 horas de la presentación. Quince pacientes tuvieron una CPER más de 72 horas después de la admisión (10%).
Las 2 cohortes fueron similares con respecto a la demografía de los pacientes. El RGB y el nivel de bilirrubina total en la admisión fueron similares entre las 2 cohortes (13,4 vs 13,3 x 103 células/µL, P = 0,88 y 5,3 vs 4,8 mg/dL, respectivamente; P = 0,26). Mientras que la proporción de pacientes con colangitis leve no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos (n = 2 [2%] vs n = 12 [6%]), la cohorte de validación tuvo una tasa mucho más elevada de colangitis severa (n = 131 [67%] vs n = 29 [25%]; P < 0,001), mientras que la cohorte de derivación tuvo una tasa mucho mayor de colangitis moderada (n = 87 [74%] vs n = 53 [27%]; P < 0,001).
El momento global de la realización de la CPER no fue estadísticamente diferente entre las 2 cohortes (24 horas vs 15 horas en los grupos de derivación y validación, respectivamente; P > 0,99), ni lo fue la tasa de uso de la CPER en la cohorte de validación (n = 149 [77%] vs n = 79 [67%]; P = 0,05). Además, la cohorte de validación tuvo una tasa estadísticamente más alta de CPER realizada dentro de las 24 horas de la admisión (n = 95 [64%] vs n = 37 [47%]; P = 0,003).
La tasa no ajustada de mortalidad (n = 9 [7,6%] vs n = 8 [4,3%] en los grupos de derivación y validación, respectivamente; P = 0,27) y la tasa de muerte o falla orgánica (n = 22 [18,6%] vs n = 44 [22,4%] en los grupos de derivación y validación, respectivamente; P = 0,47), fueron similares entre las 2 cohortes. La DEH global fue más prolongada (9 vs 7 días, P < 0,001) y la tasa de admisión en la UCI (82% vs 26%, P < 0,001) fue más alta en la cohorte de derivación.
Globalmente, no hubo diferencia en el momento de realización de la intervención endoscópica entre los pacientes que tuvieron o no un resultado adverso en la cohorte de validación (8,0 vs 16,5 horas, P > 0,99). Aun cuando se estratificó por la gravedad de la colangitis, no hubo diferencia en el momento de realización de la CPER entre los pacientes que tuvieron o no un resultado adverso (mediana 8,0 horas; RIC: 0,7-33,0 horas, vs 16,5 horas; RIC: 2,2-41,5 horas; P > 0,99).
El análisis univariado de la cohorte de validación fue efectuado para identificar las variables de admisión que se asociaron con un resultado adverso. La edad aumentada, niveles aumentados de bilirrubina total y directa, y los niveles aumentados de creatinina sérica y de uremia, se asociaron todos con resultados adversos. También se examinaron los variables pronósticas identificadas previamente y se encontró que un RGB mayor 20.000 células/µL y un nivel de bilirrubina total mayor a 10 mg/dL, fueron estadísticamente significativos más probablemente en pacientes con un resultado adverso en el análisis univariado.
La tasa de CPER y el tiempo desde la admisión hasta la CPER no se asociaron con los resultados adversos, aun cuando se estratificaron en intervalos de 24 horas. El análisis multivariado demostró que el nivel de bilirrubina total mayor a 10 mg/dL (odds ratio [OR]: 5,4; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,8-16,4; P = 0,003), el RGB mayor a 20.000 células/µL (OR: 3,4; 95% IC: 1,2-9,5; P = 0,02) y la edad (OR: 1,0; 95% IC: 1,0-1,1; P = 0,01), estuvieron asociados independientemente con los resultados adversos, y el modelo que incluyó a esas tres variables demostró estadísticas adecuadas de la bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow. Se efectuó un análisis ajustado de mortalidad usando regresión logística multivariada.
Eso demostró que, ajustando por la gravedad de la enfermedad, los pacientes en la cohorte de validación tuvieron mortalidad con OR de 0,3 (95% IC: 0,1-0,7; P = 0,01), comparado con los pacientes en la cohorte de derivación. Como se esperaba, ese análisis demostró una mayor probabilidad de mortalidad con el aumento de la gravedad de la CA (OR: 5,9; 95% IC: 1,7-20,3; P = 0,005).
► Discusión
En este análisis de cohorte retrospectivo multicéntrico, los autores confirmaron sus hallazgos previos de que los pacientes con CA con un nivel de bilirrubina total mayor a 10 mg/dL o un RGB mayor a 20.000 células/µL, tienen un riesgo aumentado de muerte o falla orgánica. Adicionalmente, se demostró que el momento de realización de la CPER no parece influenciar los resultados en esa población de pacientes, incluso cuando se tomó en cuenta la gravedad de la colangitis. Finalmente, el análisis ajustado de mortalidad demostró que los pacientes en la cohorte de validación tenían menor probabilidad de morir, a pesar de la tasa descendida de admisión en UCI y el acortamiento global de la DEH.
Se podría argumentar que esos hallazgos apoyan la idea de que los pacientes en la cohorte más reciente reciben una atención de alto valor. Las ediciones futuras de las Guías de Tokio deberían considerar la adición de esas variables pronósticas, para mejorar la estratificación del riesgo a través de una evaluación precisa de la gravedad. Además, la reevaluación crítica de la recomendación para el momento de la CPER en las Guías de Tokio debería ser considerada.
Una cantidad de estudios recientes han mostrado que la demora en la intervención endoscópica se asocia con peores resultados en pacientes con colangitis [6-9]. Khashab y col. [7], revisaron retrospectivamente su experiencia en un único centro asistencial y encontraron que los pacientes sometidos a una CPER demorada (> 72 horas después de la admisión) tuvieron una DEH aumentada, costos hospitalarios más altos y una incidencia aumentada de muerte, falla orgánica persistente y/o estadía en la UCI. Esos autores no comentaron sobre las razones para la demora en la CPER.
Es posible que la enfermedad de los pacientes fuera mal diagnosticada o que estuvieran inestables para la intervención al momento de la admisión, demorando – en consecuencia – la CPER. Esos pacientes podrían tener entonces un riesgo aumentado para cumplir con el resultado compuesto de los autores del presente trabajo, debido a la gravedad de su enfermedad y no por la demora en la descompresión biliar.
Navaneethan y col. [9] efectuaron también una revisión de un único centro asistencial y encontraron que la CPER demorada se asoció con falla orgánica persistente y/o muerte. Aunque el análisis multivariado tuvo en cuenta las comorbilidades y la clasificación de la American Society of Anesthesiology, no queda claro que los pacientes sometidos a una CPER demorada realmente experimentaran un mal resultado sólo como consecuencia de la demora. Esos autores lo reconocieron cuando escribieron: “Es importante tener en cuenta que la presencia de comorbilidades contribuyó a una demora en la CPER” [9].
La incidencia de CPER demorada en esas series fue desde un 14,4% [7] hasta un 16,9% [9], una tasa similar a la de los autores del presente trabajo (14,6%). A pesar de ello, éstos no arribaron a las mismas conclusiones que aquellos autores. Aun tomando en cuenta la gravedad de la CA, no se observó una diferencia en los resultados adversos en relación con el momento de realización de la CPER, o no se pudo reproducir los hallazgos de aquellos autores en la cohorte de validación.
Es posible que la población de pacientes en el presente estudio o las características del hospital fueran diferentes que las de esas series, y los autores de este trabajo pudieron no ser capaces de demostrar resultados adversos en pacientes con CPER demorada a causa de factores de confusión, o por la cantidad relativamente pequeña de pacientes que cayeron en esa categoría. Aunque una minoría de pacientes fue sometida a CPER más allá de las 72 horas desde la admisión, esa proporción es similar a la de los trabajos previos. Se podría argumentar que, basado en la evidencia disponible, no está claro que una demora en la CPER contribuya por sí sola a resultados adversos.
La literatura reciente ha examinado también el rol, si existe, del efecto “fin de semana” sobre los resultados de la CA [10,11]. Utilizando la National Inpatient Sample, Inamdar y col. [10], examinaron 23.661 pacientes con CA y no observaron diferencias en la mortalidad por todas las causas, en la DEH o en los costos hospitalarios totales, cuando se compararon las admisiones en días laborables y fines de semana. Esos autores demostraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de CPER dentro de las 48 horas, entre los días laborables y fines de semana (70,0% vs 65,4%; P < 0,001), pero esas diferencias no persistieron para las 72 horas de hospitalización (79,5% vs 78,9%; P = 0,17) [10].
Esas diferencias en el momento de realización de la CPER tampoco se trasladaron en diferencias en los resultados de los pacientes entre esos 2 grupos. Esos autores señalan con razón que otros factores, además de la intervención endoscópica, tales como una resucitación adecuada con fluidos y una pronta iniciación de los antibióticos, son los factores que más probablemente influencian en los resultados en esa población de pacientes [10], conclusiones que son congruentes con las del presente trabajo.
Con criterios diagnósticos consistentes y recomendaciones terapéuticas basadas en la evaluación de la gravedad, brindados por las TG13, el manejo de la CA ha evolucionado necesariamente con el paso del tiempo. A pesar de la tasa mucho más alta de colangitis grave, la cohorte de validación tuvo una tasa mucho más baja de admisión en la UCI (82% vs 26%; P < 0,001) y un acortamiento global de la DEH (7 días [RIC: 4-10 días] vs 9 días [RIC: 5-16 días; P < 0,001). Esos hallazgos son concordantes con la reciente literatura en relación con la DEH [10,12,13] y la tasa de admisión en UCI [7] para pacientes con CA.
La declinación de la tasa de admisión en la UCI sugiere una mayor familiaridad con las técnicas de resucitación usadas fuera del escenario de la UCI. Muchos autores han puntualizado que el aumento en el reconocimiento temprano de la CA y el pronto inicio de los antibióticos, combinado con un uso mayor de la endoscopía, son las intervenciones que han tenido el efecto más profundo sobre la mortalidad global para esa enfermedad [2,3,14,16]. Los autores de este trabajo creen que el momento de realización de la CPER tiene una importancia secundaria en el tratamiento de esos pacientes y que un mejor entendimiento de la ciencia de la resucitación y criterios diagnósticos más claros, han llevado a un mejoramiento global en el tratamiento de esa enfermedad.
Una revisión reciente a gran escala en un hospital de atención terciaria en Alemania halló resultados similares a los del presente estudio. Schneider y col. [17] examinaron 911 casos de CA para identificar los predictores de mortalidad. Su tasa de mortalidad global sin ajustar del 4,5% es similar a la hallada en este estudio (4,3%).
Esos autores realizaron luego un análisis univariado para desarrollar un puntaje de predicción de la mortalidad. Identificaron también al RGB elevados (> 15.000 células/µL) y al nivel de bilirrubina total elevado (> 5 mg/dL) como predictores de mortalidad [17]. Esos autores modificaron levemente las TG13 para tomar en cuenta la predicción de mortalidad y, al igual que las TG13, recomendaron el drenaje biliar urgente para esos pacientes con alto riesgo, aunque esa recomendación no fue evaluada críticamente en su estudio [17].
La influencia de la hiperbilirrubinemia sobre los resultados en la sepsis grave ha sido descrita previamente [18,19], al igual que el rol de la leucocitosis en las admisiones de atención aguda [20], en pacientes con pancreatitis [21] y en pacientes con colitis por Clostridium difficile [22]. Es sabido que la estasis biliar resulta de la sepsis debido a un proceso multifactorial (por ej., regulación a la baja de la captación biliar inducida por quimiocina, daño endotelial por radicales libres y microtrombosis de la vascularización del sistema biliar) [23]. Con una injuria sistémica más grande, aumenta la probabilidad de injurias múltiples al sistema biliar.
En consecuencia, se podría considerar que un grado más alto de colestasis está vinculado con una mayor probabilidad de malos resultados, especialmente en el proceso patológico que involucra la estasis biliar desde el comienzo. El rol del RGB elevado está vinculado similarmente a los malos resultados en varios procesos patológicos y es probable que estén involucrados los mismos mecanismos fisiopatológicos subyacentes.
La revisión crítica de las TG13 ha demostrado que su evaluación de la gravedad, aunque ha mejorado desde las ediciones anteriores (Guías de Tokio 2007), aun hacen un subtriaje de algunos pacientes, que podrían beneficiarse con una resucitación más temprana y agresiva, del inicio de antibióticos y la consideración de intervención endoscópica [3,13,15]. Esos estudios señalaron que la CA grave, según la definición de las TG13, se apoya en resultados clínicos (falla renal, necesidad de vasopresores y coagulopatría), que no están presentes necesariamente al momento de la admisión [1]. La evaluación de la CA como grave después que ha ocurrido la falla renal, por ejemplo, puede hacer perder un tiempo crítico para la intervención en ese subgrupo de pacientes.
Dado que alguna proporción de pacientes son inicialmente subevaluados en la presentación, es importante la identificación de variables en la admisión que ayuden a refinar la evaluación de la gravedad clínica. Estudios previos han identificado factores de riesgo para la descompresión biliar de emergencia [2,14,15], pero pocos han examinado el rol de las variables pronósticas de admisión. Los autores del presente trabajo han demostrado previamente las variables de admisión (RGB > 20.000 células/µL y nivel de bilirrubina total > 10 mg/dL) en pacientes con CA, que predicen la muerte o la falla orgánica [4].
Este estudio confirma sus conclusiones previas, de que esas variables de admisión son altamente predictivas de resultados adversos en pacientes con CA. Es su deseo que futuras ediciones de esas guías incluyan las variables pronósticas para mejorar la evaluación de la gravedad y las recomendaciones de tratamiento.
Hubo limitaciones importantes es este trabajo que deberían ser reconocidas. Tanto la cohorte de derivación como la de validación son revisiones retrospectivas de datos de los pacientes. Están limitadas en relación con la completitud de los registros médicos y la disponibilidad de las variables clínicas de interés. Aunque este estudio es multicéntrico, las 2 instituciones son similares en lo que respecta a la población de pacientes, intensidad de enseñanza y disponibilidad de recursos. Una de las 2 instituciones incluidas en la cohorte de validación fue la misma de la que se estudió la cohorte de derivación.
Estos resultados pueden no ser generalizables fuera de un centro médico académico. El rápido despliegue global de la CPER, con la mayoría de los pacientes teniendo la intervención endoscópica dentro de las 48 horas, limita la relevancia de las conclusiones de este trabajo en escenarios con recursos más limitados, y también limita la posibilidad de una descripción completa del rango de resultados para ese subgrupo de pacientes.
► Conclusiones
Esta revisión multicéntrica de 20 años de experiencia con la CA ayuda a confirmar la investigación previa de los autores, de que el nivel de bilirrubina total mayor a 10 mg/dL y el RBG mayor a 20.000 células/µL, son predictores independientes de resultados adversos en la CA. Las revisiones futuras de las Guías de Tokio deberían incluir esas variables de admisión para mejorar su valor pronóstico.
Los resultados de este estudio sugieren que el momento de realización de la CPER en la CA es de importancia secundaria a la resucitación adecuada y la pronta administración de antibióticos. Aunque la descompresión endoscópica es una parte de la terapia usual para la mayoría de los pacientes con CA, la CPER puede ser demorada con seguridad para permitir una resucitación adecuada sin aumento en la morbilidad y mortalidad de los pacientes.
Las recomendaciones de tratamiento en las Guías de Tokio deberían reevaluar críticamente las recomendaciones sobre el momento para la terapia endoscópica. Finalmente, los resultados clínicos y el valor de la atención para los pacientes con CA han mejorado con el tiempo; pocos de esos pacientes son admitidos en la UCI y aun así tienen menos probabilidad de morir.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi