► Introducción
Sexto cáncer gastrointestinal más común, el cáncer de vesícula es una enfermedad rara con un pobre pronóstico de sobrevida [1,2]. La resección es la única opción de tratamiento potencialmente curativa, sin embargo, las tasas de sobrevida reportadas después de la cirugía varían mucho, desde el 10% al 100% a 5 años, dependiendo de la biología del tumor, estadio de la enfermedad y extensión de la resección [2-4]. Aproximadamente el 50% al 70% de los cánceres de vesícula son hallados incidentalmente, durante o después de una colecistectomía electiva por una presunta enfermedad benigna, lo que representa el 0,7% de todos los especímenes de colecistectomía [5-7].
Las guías actuales de manejo para el cáncer incidental de la vesícula (CIV) recomiendan la re-resección para las lesiones T1b, T2 y T3, a menos que esté contraindicado por enfermedad avanzada o estado funcional pobre [8]. No obstante, hasta donde llega el conocimiento de los autores de este trabajo, existen pocos datos sobre el momento de la re-resección, que puede variar entre 1 día y más de 2 años, después de la colecistectomía inicial [9].
En el escenario de benignidad, la mayoría de los cirujanos elige generalmente reoperar dentro de los primeros 7 a 10 días – antes que el proceso inflamatorio alcance su pico – o después de aproximadamente 4 a 6 semanas, cuando ese proceso ha comenzado a disminuir. En los casos malignos, la biología del tumor, junto con las consideraciones técnicas, juegan un rol importante en la definición del momento óptimo para la reoperación.
En varios otros cánceres, tales como los de esófago y recto, el momento de la cirugía definitiva después del tratamiento inicial ha sido estudiado en detalle, pero se ha enfocado primariamente sobre el momento de la cirugía después de la radiación neoadyuvante [10,11]. En el CIV, hasta donde conocen los autores, ningún estudio ha examinado el efecto del momento de la reoperación, después de la colecistectomía inicial, sobre los resultados. El propósito de este estudio fue evaluar la asociación entre el intervalo de tiempo desde la colecistectomía inicial hasta la reoperación, con la sobrevida global (SG).
► Métodos
♦ Población del estudio
El US Extrahepatic Biliary Malignancy Consortium es una colaboración de 10 instituciones académicas con alto volumen de casos: Emory University, Johns Hopkins University, New York University, The Ohio State University, Stanford University, University of Louisville, University of Wisconsin, Vanderbilt University Wake Forest University y Washington University in San Louis.
Todos los pacientes con CIV que fueron sometidos a reoperación desde el 1 de enero de 2000 hasta el 31 de diciembre de 2014, fueron evaluados. Sólo los pacientes con CIV que tenían información relacionada con las fechas de sus colecistectomías iniciales y de la reoperación, fueron incluidos. Los casos en los que el diagnóstico de CIV fue hecho intraoperatoriamente y la resección definitiva fue efectuada bajo la misma anestesia, fueron excluidos.
Se registraron los datos demográficos basales, preoperatorios, intraoperatorios, anatomopatológicos y postoperatorios. La revisión de la anatomía patológica fue efectuada por patólogos gastrointestinales especializados en cada institución y la estadificación fue asignada según las guías de la 7º edición del American Joint Committee on Cancer [12].
Los datos relacionados con las terapias neoadyuvante y adyuvante, recidiva de la enfermedad y sobrevida, fueron recolectados adicionalmente. La información de la sobrevida fue verificada con el Social Security Death Index cuando era necesario. La aprobación del comité de revisión institucional fue obtenida en cada institución antes de la recolección de datos. Dado que este estudio involucró sólo la revisión retrospectiva de registros médicos y tenía un riesgo mínimo para los pacientes, se obtuvo una dispensa del consentimiento para cada institución.
Los análisis descriptivos y comparativos fueron realizados sobre toda la cohorte. Las muertes dentro de los 30 días postoperatorios (n = 4) fueron excluidas de todos los análisis de sobrevida. La sobrevida global fue calculada desde la fecha de la reoperación hasta la fecha de muerte o del último control alejado. Para tener en cuenta el potencial desvío a largo plazo entre los grupos, la SG fue calculada también desde la fecha de la colecistectomía inicial hasta la fecha de muerte o del último control alejado.
♦ Grupos según el intervalo de tiempo
El intervalo de tiempo desde la fecha de la colecistectomía inicial, hasta la fecha de la reoperación, fue calculado para todos los pacientes. Luego, los pacientes fueron separados en 3 grupos de acuerdo con dicho intervalo: grupo A (menos de 4 semanas), grupo B (4 a 8 semanas) y grupo C (más de 8 semanas). El objetivo primario fue evaluar la diferencia en la SG entre los grupos, para identificar el momento óptimo para la reoperación y re-resección en pacientes con CIV.
♦ Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos fueron efectuados utilizando el programa SPSS, versión 22.0 (IBM Inc.). La prueba de t o el análisis de 1 vía de la varianza fueron usados para comparar las variables continuas, y la prueba de c2 fue usada para las variables categóricas, si estaba indicado. Se calcularon los gráficos de sobrevida de Kaplan-Meier para la SG. Los análisis de regresión uni y multivariable de Cox fueron efectuados para evaluar el efecto de los grupos de intervalo de tiempo sobre la SG, en el contexto de otras características clínicopatológicas relevantes. La significación estadística para cada objetivo final fue predefinida como una P de 2 colas < 0,05.
► Resultados
De 449 pacientes con cáncer de vesícula biliar, 266 casos (59%) fueron descubiertos incidentalmente. La fecha de la colecistectomía inicial no estuvo disponible en 33 pacientes y, en 26 pacientes, la resección definitiva fue efectuada al momento del descubrimiento incidental, dejando 207 pacientes (46%) para su inclusión en el análisis. Entre toda la cohorte, la mediana del tiempo para la reoperación fue de 7,4 semanas (rango intercuartilar [RIC]: 5,0-10,7).
Veinticinco pacientes (12%) fueron sometidos a reoperación antes de las 4 semanas (grupo A), 91 (44%) entre las 4 y las 8 semanas (grupo B), y 91 (44%) después de las 8 semanas (grupo C) posteriores a su colecistectomía inicial. No hubo diferencias en los datos demográficos basales o en las comorbilidades subyacentes entre los grupos.
Los pacientes en el grupo A tendieron a tener una probabilidad mayor de haber sido colecistectomizados inicialmente en sus respectivas instituciones participantes (24%), mientras que los pacientes en los grupos B y C tendieron a ser sometidos a la colecistectomía inicial en hospitales de afuera (91% y 90%, respectivamente), aunque eso no fue estadísticamente significativo (P = 0,09).
Una proporción similar de pacientes en cada grupo tuvo enfermedad residual locorregional o a distancia, al momento de la reoperación, y fueron sometidos a resecciones completas. No hubo diferencia en la extensión de la resección efectuada, con la mayoría de los pacientes siendo sometidos a la hepatectomía parcial recomendada (segmentos IVb y V) con disección de los ganglios linfáticos portales en todos los grupos (96%, 87% y 93%, respectivamente; P = 0,29). No hubo diferencias entre los grupos en el estado de los márgenes, distribución del estadio T, grado histológico, invasión linfovascular, invasión perineural, o la presencia de ganglios linfáticos positivos.
No hubo diferencia en la incidencia de complicaciones mayores postoperatorias entre los grupos (P = 0,24). Siete pacientes (8%) en el grupo C recibieron terapia neoadyuvante, comparado con ninguno en los grupos A y B (P = 0,01). Una proporción similar de pacientes recibió terapia adyuvante en todos los grupos.
La mediana del seguimiento alejado fue de 13,9 meses (RIC: 2,7-37,5). La mediana de la SG para toda la cohorte fue de 27,6 meses (95% intervalo de confianza [IC]: 21,4-33,8). La reoperación entre las 4 y 8 semanas (grupo B) se asoció con mejora de la SG (40,4 meses; 95% IC: 16,4-64,4), comparado con la reoperación antes de las 4 semanas (grupo A; 17,4 meses; 95% IC: 11,1-23,7) o más allá de las 8 semanas (grupo C; 22,4 meses; 95% IC: 18,2-26,6) después de la colecistectomía inicial (P = 0,03).
El grupo B todavía se asoció con SG mejorada, comparado con los grupos A y C, cuando se excluyeron las resecciones R2 (110,3 meses vs 33,5 y 24,3 meses, respectivamente; P = 0,01). Cuando se calculó la sobrevida desde la fecha de la colecistectomía inicial, el grupo B estuvo asociado similarmente con una SG mejorada, comparado con los grupos A y C (41,5 meses vs 17,4 y 25,9 meses, respectivamente; P = 0,04).
Los grupos de intervalo de tiempo (A y C vs B), estadio T avanzado (T3/4 vs T2), margen positivo, presencia de enfermedad residual en la reoperación y positividad de los ganglios linfáticos, se asociaron todos con una peor sobrevida en el análisis univariado. Solo los grupos de intervalo de tiempo, la resección R2 y el estadio T avanzado, se asociaron con una peor sobrevida en el análisis multivariado. En el análisis de regresión multivariable de Cox calculando la SG desde la fecha de la colecistectomía inicial, el grupo A (tasa de riesgo [TR]: 2,82; 95% IC: 1,33-5,97) y el grupo C (TR: 1,89; 95% IC: 1,07-3,33; P = 0,03) todavía estuvieron asociados con una peor sobrevida en comparación con el grupo B.
► Discusión
El momento de la re-resección puede ser un importante – y hasta ahora infravalorado – determinante del resultado
El cáncer de vesícula es una enfermedad rara y agresiva con un mal pronóstico. La resección es la única opción de tratamiento potencialmente curativo, y se ha demostrado que el momento de la resección es un factor importante en la determinación de los resultados – el cáncer de vesícula diagnosticado incidentalmente, que es responsable por la mayoría de los casos, tiene mejores tasas de sobrevida que el cáncer de vesícula diagnosticado en pacientes sólo después de hacerse aparentes los signos y síntomas de enfermedad maligna [7]. Una vez que el CIV es descubierto, la resección es la estrategia de tratamiento recomendada para los pacientes con tumores T1b, T2 y T3 [8].
La elección del momento para la reoperación está dictada en gran parte por el aumento y la disminución del proceso inflamatorio, para minimizar las complicaciones y maximizar la seguridad del paciente. No obstante, así como el momento del diagnóstico del cáncer de vesícula puede trasladarse a la sobrevida, así también el momento de la re-resección puede ser un importante – y hasta ahora infravalorado – determinante del resultado en los pacientes con CIV. De hecho, el momento óptimo de la re-resección en el CIV, que equilibre tanto las consideraciones técnicas como la biología del tumor, no es conocido en la actualidad.
En el presente estudio, 207 pacientes fueron sometidos a reoperación por CIV. Los datos demográficos basales, características clínicopatológicas y resultados de toda la cohorte fueron similares a aquellos de estudios previos sobre el CIV [5-7,9,13,14]. Globalmente, la mediana del tiempo para la reoperación fue de 7,4 semanas (RIC: 5,0-10,7). Eso concuerda con los patrones globales de práctica para esa enfermedad [7,9,13-15]. Veinticinco pacientes (12%) fueron sometidos a reoperación dentro de las 4 semanas (grupo A), 91 (44%) entre las 4 y las 8 semanas (grupo B), y 93 pacientes (44%) más allá de las 8 semanas (grupo C) después de la colecistectomía inicial.
Los grupos fueron muy similares en relación con los datos demográficos basales y las características clínicopatológicas. No hubo diferencias en la presencia de enfermedad residual locorregional o a distancia al momento de la reoperación, en el porcentaje de procedimientos abortados y de resecciones R2, o en la incidencia de complicaciones mayores, entre los grupos. Los factores pronósticos importantes, diferentes del estado de los márgenes de resección, tales como el estadio T, grado, invasión linfovascular, invasión perineural y estado de los ganglios linfáticos, fueron también similares entre los grupos.
Basado en los datos obtenidos en este estudio, parece que la reoperación entre las 4 y las 8 semanas (grupo B) es el intervalo de tiempo óptimo para la re-resección en pacientes con CIV. El grupo B tuvo significativamente mejor sobrevida que los grupos A y C en los análisis con el método de Kaplan-Meier, regresión univariada y multivariada de Cox. Aún excluyendo a los pacientes con procedimientos abortados y resecciones R2, y calculando la SG desde la fecha de la colecistectomía inicial, los pacientes en el grupo B tuvieron una mejor sobrevida que aquellos en los grupos A y C.
Las razones posibles para ello son muchas. Primero, la reoperación antes de las 4 semanas puede no permitir una evaluación completa y estadificación del tumor. Los resultados preliminares, basados en el análisis de la biopsia por congelación, pueden ser difíciles de interpretar y pueden ser no confiables en el escenario de una inflamación aguda. Asimismo, la inflamación en el campo operatorio puede hacer casi imposible la visualización de estructuras importantes en las imágenes transversales, en el período postoperatorio temprano. Por lo tanto, se deben tomar algunas semanas para completar un adecuado TNM y estadificación clínica, y la prisa para ir a la sala de operaciones puede llevar a hacerlo sin toda la información.
Segundo, la reoperación fuera de la ventana de 4 a 8 semanas puede ser subóptima desde el punto de vista de la biología del tumor. La reoperación demasiado temprana (antes de las 4 semanas) puede no permitir un tiempo suficiente para la enfermedad subclínica, la que probablemente ya estaba presente el momento del diagnóstico. Contrariamente, la reoperación demasiado tardía (después de las 8 semanas) puede permitir demasiado tiempo para la diseminación de la enfermedad.
Aunque el porcentaje de pacientes con enfermedad locorregional o a distancia al momento de la reoperación fue similar entre los grupos B y C, ese hallazgo refleja probablemente un desvío en la selección y debería ser interpretado con precaución – sólo los pacientes que sobrevivieron lo suficiente, sin evidencia preoperatoria de enfermedad localmente avanzada o a distancia, fueron sometidos a reoperación y fueron incluidos en este estudio. Dado ello, se podría esperar que los pacientes en el grupo C, que representan los “sobrevivientes fuertes”, tuvieran una mejor sobrevida que aquellos en los grupos A y B; sin embargo, los pacientes en el grupo B tuvieron una mejor sobrevida que los del grupo C, lo que puede reflejar una enfermedad subclínica más avanzada en el último grupo, que podría haber sido prevenida si esos pacientes se hubieran operado más prontamente.
Existen varias limitaciones para este estudio. Primero, al incluir sólo a pacientes que fueron sometidos a reoperación, existe un desvío inherente de selección en el estudio, como fuera previamente discutido. No obstante, no es infrecuente en los estudios que examinan el efecto del momento de la cirugía sobre los resultados en los pacientes, particularmente en un escenario de atención terciaria, en donde la mayoría de los pacientes son derivados desde otros centros asistenciales después del diagnóstico, como fue el caso en el presente estudio.
A pesar de ese desvío, los grupos estuvieron bien emparejados para la mayoría de los factores basales y clinicopatológicos. Segundo, la naturaleza retrospectiva del estudio hace difícil capturar la información sobre la recidiva y la sobrevida específica en relación con la enfermedad. Sin embargo, este estudio incorporó datos de 10 instituciones académicas con alto volumen de casos, geográficamente dispersas, que representan más estrechamente las características de la enfermedad y los patrones generales de práctica de los Estados Unidos, y elimina el sesgo de una única institución. Además, dada la naturaleza agresiva y el pobre pronóstico asociados con el cáncer de vesícula, la SG es un buen subrogante para la sobrevida específica por enfermedad, en la mayoría de los casos.
► Conclusiones
En conclusión, esta es una de las series más grandes que examina a pacientes sometidos a reoperación por CIV y, hasta donde llega el conocimiento de sus autores, el único estudio que evalúa el efecto del tiempo desde la colecistectomía inicial hasta la reoperación sobre la sobrevida de los pacientes, Entre las 4 y las 8 semanas parece ser el intervalo óptimo de tiempo para la re-resección, que balancea las consideraciones técnicas y la biología del tumor en los pacientes con CIV.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi