► Introducción
El cáncer de vesícula es la enfermedad maligna más común del tracto biliar, siendo responsable por el 80% al 95% de los cánceres biliares; no obstante, es aún raro, con una incidencia de 1,1 por 100.000 en los Estados Unidos [1,2]. Aunque existe una marcada variación geográfica tanto en los EEUU como en el resto del mundo en incidencia y mortalidad, el pronóstico global es malo, con una tasa de sobrevida a 5 años del 5% al 10% [1-3]. La sobrevida es altamente dependiente del estadio y profundidad de la invasión tumoral.
Desafortunadamente, muchos cánceres de vesícula son descubiertos incidentalmente al momento de una colecistectomía laparoscópica, o postoperatoriamente en la evaluación anatomopatológica (del 47% al 70%), con sólo un 10% al 25% de tumores descubiertos incidentalmente siendo susceptible de resección completa [2,4-6]. Eso resulta en un dilema postoperatorio para los pacientes en los que se encuentra una enfermedad extendiéndose por fuera de la mucosa vesicular.
El consenso actual de expertos y las guías de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan que los tumores descubiertos incidentalmente, no metastásicos, en estadio T1b, T2 o T3, deben ser sometidos a una colecistectomía extendida/radical, con resección hepática en bloque [7,8]. Sin embargo, sin una experiencia quirúrgica apropiada, está indicado completar una colecistectomía simple, seguida por una re-resección subsecuente con remoción del parénquima hepático adyacente, linfadenectomía portal y, de ser necesario, resección del conducto biliar común, para obtener márgenes negativos (R0) [7,8].
Desafortunadamente, no existe en la actualidad un consenso en torno al uso de la terapia adyuvante en pacientes resecados. Los datos han sido extrapolados primariamente de todas las enfermedades malignas del tracto biliar, con alguna evidencia sugiriendo un pequeño beneficio de la quimioterapia adyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica [9].
Aunque está indicada, no todos los pacientes pueden ser candidatos reales para la colecistectomía extendida o la re-resección. El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, evaluar si los pacientes con enfermedad en estadio T2 y T3 que fueron sometidos a una colecistectomía simple seguida de terapia adyuvante, podrían demostrar resultados comparables a los pacientes sometidos a una colecistectomía extendida.
► Métodos
♦ Población
Fundada en 1989, la National Cancer Data Base (NCDB) es un proyecto conjunto entre la Commission on Cancer (CoC) del American College of Surgeons y la American Cancer Society. Es una base de datos oncológica que captura aproximadamente el 70% de todas las neoplasias recién diagnosticadas en más de 1500 hospitales CoC a través de los EEUU [10-12]. La NCDB recolecta datos desidentificados de los registros tumorales estatales relacionados con la demografía de los pacientes, características del tumor y regímenes de tratamiento, así como resultados longitudinales, incluyendo readmisión y sobrevida.
Se consultaron los archivos de la NCDB de los usuarios participantes, para pacientes adultos, de entre 18 y 90+ años de edad, que fueron diagnosticados con un adenocarcinoma de la vesícula, entre 2004 y 2014. El adenocarcinoma fue identificado por el código histológico 8140 y el código de lugar C23.9 de la International Classification of Disease (ICD-O-3). Fueron incluidos sólo los pacientes sometidos a resección quirúrgica por enfermedad en estadios T2 y T3, basado en las ediciones 6º y 7º del manual de estadificación de la AJCC.
Los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante, o intraoperatoria, o radiación, fueron excluidos, así como aquellos en los que se desconocía si habían recibido quimioterapia o radiación, o sólo radioterapia. Los pacientes fueron también excluidos si la quimioterapia se inició más de 90 días después de la operación. Los registros con datos claves desconocidos o perdidos, incluyendo el estadio anatomopatológico N, estatus de los márgenes de resección, tipo de institución, grado tumoral, y fecha de la cirugía, fueron excluidos.
♦ Definición de variables
Las definiciones de variables se proporcionan en el diccionario de datos de la NCDB, a menos que se especifique lo contrario [12]. El procedimiento quirúrgico fue identificado utilizando los códigos de procedimiento específico de sitio del Facility Oncology Registry Data Standards (FORDS), con los códigos 30 y 40 para la colecistectomía, y los códigos 50 y 60 para la colecistectomía extendida.
La terapia adyuvante fue definida como quimioterapia, con o sin radioterapia adyuvante, iniciada dentro de los 90 días de la cirugía. La re-resección fue identificada si había una diferencia entre los días desde el diagnóstico hasta la cirugía definitiva, y los días desde el diagnóstico hasta la cirugía inicial. Dado que no había diferenciación entre enfermedad N1 y N2 antes de 2010, esas categorías fueron agrupadas en conjunto. Los márgenes de resección positivos incluyeron a los positivos microscópicamente (R1), macroscópicamente (R2) y positivo pero no identificado de otra manera (R1 o R2). Para el emparejamiento, las categorías de los márgenes fueron: R0, R1 y R1/R2. La institución en donde se efectuó el tratamiento fue dividida en académica y no académica.
♦ Análisis estadístico
Los análisis univariados de las variables categóricas fueron realizados usando pruebas de c2. Se usó un modelo de regresión logística multivariable para evaluar predictores de recepción de terapia adyuvante. Las covariables que fueron significativas en el cribado univariado, o consideradas clínicamente significativas, fueron incluidas en el modelo multivariado. La estadística-c para el modelo univariado fue 0,730. La sobrevida global fue evaluada usando el método de Kaplan-Meier y comparada mediante pruebas de log-rank. Sólo los pacientes diagnosticados hasta 2013 fueron incluidos en el análisis de sobrevida, debido al seguimiento limitado.
Para evaluar el impacto de la radioterapia adicional en un régimen de quimioterapia adyuvante, se efectuó un análisis de sobrevida en un subgrupo de pacientes que recibieron terapia adyuvante. Para dar cuenta de posibles factores de confusión, se generó un emparejamiento 1:1 por puntaje de propensión, con calibradores iguales a 0,2 del desvío estándar del puntaje de propensión, basado en la probabilidad de recibir terapia adyuvante, sobre las siguientes covariables: grupo de edad, sexo, raza, comorbilidad, tipo de seguro, institución donde se realizó el tratamiento, estadio pT, estadio pN, grado tumoral y estatus del margen de resección.
La estadística-c para el modelo de puntaje de propensión fue 0,729 y los calibradores fueron -0,032414 a 0,032414. Los análisis de sensibilidad fueron realizados para los pacientes en la cohorte emparejada que: (1) sobrevivieron o tenían un seguimiento de, al menos, 30 días después de la cirugía; (2) fueron diagnosticados incidentalmente al momento de la cirugía; y (3) fueron diagnosticados no incidentalmente, antes del momento de la cirugía definitiva. Los valores de P menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Todos los análisis fueron efectuados usando el programa SAS, versión 9.4 (Cary, NC).
El cáncer de vesícula continúa siendo diagnosticado predominantemente al momento de la cirugía o en la evaluación anatomopatológica del espécimen quirúrgico
► Resultados
♦ Características
Un total de 6825 pacientes cumplió con los criterios de selección. Cerca de un tercio (31,8%; 2168) recibió terapia adyuvante, de los que el 48,3% (1046) recibió también radioterapia. La mayoría de los pacientes (88,8%; 6060) fue sometida a una colecistectomía simple. Las tasas de colecistectomía extendida fueron casi el doble de altas en los centros académicos versus los no académicos (16,0% vs 8,8%; P < 0,0001). Similarmente, de 422 (6,2%) pacientes que fueron sometidos a re-resección, la reoperación fue dos veces más probable para aquellos tratados en instituciones académicas versus no académicas (9,5% vs 4,5%; P < 0,0001).
La terapia adyuvante tuvo mayor probabilidad de ser administrada después de la colecistectomía extendida (343; 44,8%) versus la simple (1825; 30,1%) (P < 0,0001). De los 2015 pacientes con un número definido de agentes quimioterapéuticos administrados, 926 (46,0%) recibieron un régimen multi-agente; con el uso de regímenes multi-agente en constante aumento durante el período en estudio, desde el 28,9% en 2004 al 58,7% en 2014.
Hubo un predominio de mujeres en la cohorte (71,6%). Los pacientes que recibieron terapia adyuvante versus sólo cirugía tuvieron una mayor probabilidad de: ser más jóvenes (edad ≤ 66 años; 51,8% vs 26.4%), con seguro de salud privado (38,5% vs 21,6%), sin comorbilidades (71,7% vs 63,0%), con enfermedad pT3 (53,9% vs 39,2%), ganglios linfáticos positivos (39,8% vs 22,1%), con márgenes de resección positivos (40,6% vs 33,4%) y con colecistectomía extendida (15,8% vs 9,1%) (P < 0,0001 para todos los valores).
Después del emparejamiento 1:1, hubo 1993 pacientes en cada grupo para una cohorte total de 3986; todas las diferencias en las característica basales entre aquellos que recibieron y que no recibieron tratamiento adyuvante desaparecieron, excepto por una leve diferencia en la distribución del tipo de procedimiento.
♦ Resultados
Los predictores independientes significativos de la terapia adyuvante después de la resección incluyeron: edad más joven (67-77 vs ≤ 66 años; odds ratio [OR]: 0,598; ≥ 78 vs ≤ 66 OR: 0,195. P < 0,0001 para todos); seguro no privado (rango OR: 0,693-0,821; P < 0,05 para todo); comorbilidades (Charlson-Deyo 1 vs 0, OR: 0,799; 2+ vs 0, OR: 0,573; P < 0,001 para todo); enfermedad pT3 (vs T2, OR: 1,455; P < 0,0001); estatus ganglionar positivo (vs negativo, OR: 1,997; P < 0,0001); márgenes de resección positivos (vs negativos, OR: 1,207; P = 0,0030); y colecistectomía extendida vs simple (OR: 1,320; P = 0,0012). El sexo, raza, tipo de institución asistencial y grado tumoral, no fueron predictivos para la administración de tratamiento adyuvante.
En el análisis no ajustado de sobrevida (N = 6078), los pacientes que fueron sometidos a colecistectomía extendida y que luego recibieron terapia adyuvante tuvieron la mediana más prolongada de sobrevida global (22,4 meses; 95% intervalo de confianza [IC]: 20,1-27 meses).
La mediana de la sobrevida global declinó luego en las siguientes cohortes: colecistectomía simple seguida de tratamiento adyuvante (16,2 meses; 95% IC: 15,1-17,4); colecistectomía simple (12,9 meses; 95% IC: 12,2-13,8) y colecistectomía extendida (11,2 meses; 95% IC: 9,5-13,9).
Después del emparejamiento (N = 3546) el orden de la declinación en la sobrevida por el tipo de tratamiento no cambió: colecistectomía extendida más terapia adyuvante (23,3 meses; 95% IC: 20,1-28,6); colecistectomía más terapia adyuvante (16,4 meses; 95% IC: 15,1-17,5), con la colecistectomía simple solamente (12,4 meses; 95% IC: 11,5-13,6) y la colecistectomía extendida solamente (10,7 meses; 95% IC: 8,2-13,3), teniendo una mediana de sobrevida similar.
En el análisis de sensibilidad sobre pacientes emparejados que sobrevivieron o que tuvieron un seguimiento de por lo menos 30 días después de la cirugía (N = 3339), eliminando a aquellos que tuvieron potenciales complicaciones quirúrgicas tempranas y que podrían haber sido no elegibles para inicial la terapia adyuvante, los hallazgos permanecen robustos. Las medianas de los tiempos de sobrevida fueron: 23,3 meses para la colecistectomía extendida más terapia adyuvante, 16,4 meses para la colecistectomía simple más terapia adyuvante, 15,6 meses para la colecistectomía simple sola, y 13,3 meses para la colecistectomía extendida sola (log-rank P = 0,0003).
En el análisis de sensibilidad de los pacientes emparejados que fueron diagnosticados incidentalmente, al momento de la cirugía (N = 2683), o no incidentalmente, antes de la cirugía definitiva (N = 863), la colecistectomía extendida con terapia adyuvante brindó la mejor sobrevida global en ambas cohortes. Sin embargo, entre los pacientes sometidos a colecistectomía extendida seguida de terapia adyuvante, aquellos diagnosticados antes de la cirugía tuvieron una mediana más prolongada de sobrevida que los individuos diagnosticados incidentalmente (28,4 meses vs 16,1 meses, respectivamente).
Para evaluar el impacto de la radioterapia, se realizó un análisis de subgrupo de la cohorte inicial de pacientes tratados con terapia adyuvante (N = 1919). Aquellos que recibieron quimioterapia adyuvante más radiación tuvieron una sobrevida significativamente mejorada sobre los pacientes que recibieron sólo quimioterapia. La mediana de la sobrevida global fue de 27,7 meses (95% IC: 21,9-33,6) para la colecistectomía extendida más quimioterapia y radiación; 25 meses (95% IC: 22,2-27,7) para la colecistectomía simple más quimioterapia y radiación; 15,9 meses (95% IC: 13,4-23,6) para la colecistectomía extendida más quimioterapia solamente; y 11,4 meses (95% IC: 10,7-11,3) para la colecistectomía simple más quimioterapia solamente (P < 0,0001).
► Discusión
El cáncer de vesícula continúa siendo diagnosticado predominantemente al momento de la cirugía o en la evaluación anatomopatológica del espécimen quirúrgico. Más de tres cuartos (78,9%) de los pacientes fueron diagnosticados incidentalmente, con individuos teniendo significativamente menor probabilidad de ser sometidos a una colecistectomía extendida (39,7%) versus simple (83,8%) (P < 0,0001), para su enfermedad en estadios T2 y T3.
Asimismo, los pacientes tratados en centros académicos tuvieron casi el doble de probabilidad de ser sometidos a una resección extendida versus aquellos tratamos en instituciones no académicas (9,5% vs 4,5%, respectivamente).
Cerca de un tercio de los pacientes (31,8% recibió terapia adyuvante después de la cirugía, de los que el 48,3% también fue tratado con radiación. Tanto antes como después del emparejamiento, los pacientes sometidos a colecistectomía extendida con terapia adyuvante tuvieron la mediana de sobrevida global más extendida (22,4 y 23,3 meses, respectivamente).
Sorprendentemente, los pacientes que fueron sometidos a colecistectomía simple con terapia adyuvante demostraron ventaja relativa en la sobrevida en relación con los que fueron sometidos a colecistectomía extendida solamente. Asimismo, el añadido de radioterapia confirió un beneficio ulterior, con una sobrevida similar en pacientes sometidos a colecistectomía simple y extendida (mediana de la sobrevida global de 25,0 y 27,7 meses, respectivamente).
El manejo quirúrgico del cáncer de vesícula ha evolucionado en las décadas pasadas. Dado que la mortalidad quirúrgica ha disminuido, la resección extendida ha resultado en una sobrevida mejorada [13,14]. Las guías actuales aconsejan que, los tumores en estadio T1b o superior descubiertos incidentalmente, deben ser sometidos a colecistectomía extendida incluyendo resección de los segmentos IVb y V del hígado, linfadenectomía portal completa y resección del conducto biliar común, para obtener márgenes negativos [4,7,8,15].
La enfermedad residual ha sido hallada en el 74% de los que fueron sometidos a re-exploración por un cáncer descubierto incidentalmente [5], sin diferencia en la sobrevida entre los pacientes sometidos a resección extendida inicial versus colecistectomía simple seguida por re-resección [16]. Sin embargo, las tasas de recidiva son altas y la mayoría (75%) ocurre en sitios a distancia [17].
En la actualidad existen datos limitados que apoyen el uso de terapia adyuvante en pacientes con cáncer de vesícula resecado. Las recomendaciones actuales derivan del ensayo randomizado de fase III ABC-02, demostrando un beneficio de la quimioterapia (cisplatino más gemcitabina versus gemcitabina solamente) para los cánceres avanzados o metastásicos del tracto biliar [9]. El ensayo de fase III, PRODIGE 12-ACCORD evaluó los resultados para la quimioterapia adyuvante (gemcitabina más oxiplatino) versus la vigilancia, después del cáncer del tracto biliar localizado con resección macroscópicamente negativa, pero fracasó en demostrar una diferencia significativa en la sobrevida libre de enfermedad entre los grupos.
Los resultados probablemente difirieron de los hallazgos del presente estudio debido a la inclusión de pacientes con todas las enfermedades malignas del tracto biliar y no sólo del cáncer de vesícula, y a la exclusión de pacientes con resecciones no curativas macroscópicamente positivas (R2). Concordante con estos hallazgos, un ensayo controlado randomizado de Japón, encontró un beneficio en la sobrevida con la quimioterapia adyuvante (mitomicina C y 5-fluoruracilo) en pacientes sometidos a resección no curativa para el cáncer de vesícula [18].
Debido en parte a la rareza de la enfermedad, los datos adicionales para el uso de la terapia adyuvante en el cáncer de vesícula han derivado primariamente de estudios retrospectivos; no obstante, los resultados han sido conflictivos. Varios estudios han señalado un beneficio del tratamiento adyuvante. Un reciente análisis multi-institucional halló que la terapia adyuvante después de una resección definitiva se asoció independientemente con una mejora en la sobrevida en pacientes con riesgo alto (enfermedad T3/4, ganglios positivos, R1) [10].
Otros estudios han notado también una sobrevida prolongada en pacientes seleccionados que recibieron quimioradiación adyuvante [20,21], con un estudio encontrando ventaja aún entre individuos con resección R0 y enfermedad en estadio temprano I/II [22]. Un meta-análisis también mostró una ventaja en la sobrevida en pacientes resecados que recibieron terapia adyuvante [23]. No obstante, algunos estudios no han demostrado ningún efecto sobre la sobrevida global [24] o libre de recidiva [25]. Aunque otros estudios han sugerido un beneficio sólo a corto plazo originado por la terapia adyuvante.
Una evaluación de los pacientes en la NCDB sometidos a resección macroscópicamente negativa para enfermedad localmente avanzada (T2/T3 o ganglios positivos), con o sin tratamiento adyuvante, no mostró diferencia en la sobrevida global, pero si un beneficio potencial a corto plazo con la quimioradiación adyuvante [25,26]. El impacto de la radioterapia adyuvante sobre los resultados ha sido también evaluado, hallándose que reduce significativamente la tasa de recidiva local y la sobrevida a corto plazo, pero sin efecto sobre la sobrevida global [27,28].
Hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, este estudio es el primero en evaluar el impacto del tratamiento adyuvante basado en el tipo de resección. Además, los ensayos controlados randomizados ya mencionados agruparon a todas las enfermedades malignas del tracto biliar, incluyendo el cáncer intrahepático, perihiliar, extrahepático y de vesícula, como una única entidad. Asimismo, muchos de los estudios retrospectivos previos fueron de instituciones académicas con alto volumen de casos, con criterios estrictos de inclusión para el análisis retrospectivo.
El estudio de Mantripragada y col. [26], que usó también la NCDB, excluyó a los pacientes con márgenes macroscópicamente positivos, pero incluyó a pacientes con enfermedad T1 con ganglios positivos y omitió los últimos 3 años de datos disponibles, lo que pudo ser responsable por la variación en las conclusiones entre ese estudio y el presente, que incluyó a pacientes con enfermedad pT2/T3, con márgenes positivos tanto macroscópica como microscópicamente, haciendo más generalizables los resultados.
Existen varias limitaciones en este trabajo. Notablemente, la información está limitada por las variables predefinidas reportadas por la NCDB. Ciertos factores pronósticos claves, tales como la invasión perineural y linfovascular [19], y el compromiso de la vía biliar extrahepática [29], no son provistos. Además, el tipo y duración del régimen de quimioterapia no está definido; sin embargo, hubo una utilización cada vez mayor de quimioterapia con múltiples agentes durante el período en estudio.
Para los pacientes diagnosticados antes de 2010, usando la 6º edición de la estadificación de la AJCC, las metástasis ganglionares locales y a distancia no pueden ser diferenciadas; no obstante, dado que fueron incluidos todos los pacientes con y sin compromiso ganglionar, es probable una distribución uniforme de la carga tumoral ganglionar. Aún cuando se usó el emparejamiento por puntaje de propensión para reducir el desvío potencial en la administración del tratamiento adyuvante [30], no es equivalente a un ensayo controlado randomizado y pueden estar presentes factores de confusión adicionales. Asimismo, también puede haber factores de confusión para la indicación y pronóstico percibido, resultando en individuos con características de riesgo alto que pudieron o no recibir terapia adyuvante.
Este estudio es el primero, según sus autores, en evaluar específicamente el efecto del tratamiento adyuvante sobre los resultados, para el adenocarcinoma de vesícula, basado en el tipo de resección quirúrgica. También es uno de los pocos estudios en evaluar el impacto de la terapia adyuvante después de una resección no curativa. Un estudio reciente del Memorial Sloan Kettering Cancer Center encontró que la administración de quimioterapia neoadyuvante, a los pacientes con cáncer de vesícula localmente avanzado, puede ayudar a estratificar a los individuos que tienen una respuesta favorable, y pueden entonces ser sometidos a resección curativa, resultando en una prolongación de la sobrevida [31]. Esos hallazgos, en combinación con los del presente trabajo, sugieren que el tratamiento adyuvante después de una colecistectomía simple, antes de la re-resección de pacientes con cáncer de vesícula en estadio T2/T3 descubierto incidentalmente, garantiza más investigación.
En resumen, la resección quirúrgica completa del cáncer vesicular sigue siendo el pilar del tratamiento. La colecistectomía extendida y la terapia adyuvante resultan en los mejores resultados para los pacientes con enfermedad T2/T3. Asimismo, el añadido de terapia adyuvante a la colecistectomía simple resulta en una sobrevida temprana superior, comparada con la resección extendida solamente, con la quimioterapia más radiación brindando una mayor ventaja, comparado con la quimioterapia adyuvante solamente. No obstante, a pesar que la ventaja en la sobrevida se disipa con el tiempo, esos hallazgos sugieren que, para pacientes seleccionados que son candidatos de alto riesgo para cirugía extendida o re-resección, o para aquellos individuos en los que la resección curativa completa no es posible de lograr, debe considerarse la administración de terapia adyuvante.
Mejorar la sobrevida del cáncer de vesícula continúa requiriendo un abordaje multidisciplinario, con cirujanos hepatobiliares expertos, oncólogos clínicos, oncólogos radioterapeutas y científicos conduciendo avances en terapias sistémicas y moleculares. Sin embargo, los pacientes que pueden no ser candidatos para los regímenes de tratamiento quirúrgico más agresivos no pueden ser pasados por alto y deberían ser incluidos en futuros ensayos clínicos para evaluar el beneficio de la terapia adyuvante después de una resección no curativa.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi