Introducción

Aunque la introducción de la colecistectomía laparoscópica comenzó la era de la cirugía laparoscópica, el tratamiento laparoscópico para el cáncer de vesícula (CV) ha estado contraindicado durante mucho tiempo [1-3]. Las razones para su contraindicación fueron la posible insuficiencia de la cirugía radical para el CV y el riesgo de diseminación de células tumorales durante la cirugía [1,4,5]. No obstante, con la experiencia acumulada por los cirujanos laparoscopistas y el desarrollo de nuevo equipamiento, la seguridad oncológica de la laparoscopía ha sido reportada en muchos estudios [6-9].

Las preocupaciones previas sobre la diseminación de las células tumorales estimulada por la laparoscopía, ha sido resuelta con varios reportes sobre la efectividad de ese procedimiento en otras enfermedades malignas gastrointestinales [10,11]. El riesgo potencial de metástasis en el sitio de los puertos también ha sido reducido, mediante la adhesión a los principios oncológicos y el uso de bolsas para los especímenes. Grandes estudios controlados de enfermedades malignas gastrointestinales han mostrado, que la laparoscopía no aumenta el riesgo de recidiva en el sitio del puerto, comparada con la cirugía abierta [12,13].

Hasta ahora, ha habido unos pocos reportes del tratamiento laparoscópico del CV [14-16], y trabajos anteriores han estado enteramente limitados a reporte de casos o series pequeñas, demostrando principalmente su factibilidad técnica y seguridad. Los autores de este trabajo han reportado previamente sobre la cirugía laparoscópica prevista para la sospecha de CV temprano, y han mostrado resultados oncológicos aceptables en un análisis provisorio [17]. Sin embargo, los resultados a largo plazo del abordaje laparoscópico para el tratamiento del CV no han sido aún reportados. El propósito de este estudio fue evaluar la sobrevida a largo plazo de la cirugía laparoscópica para el CV en estadio temprano, basado en la experiencia de 10 años de los autores, incluyendo los resultados de la sobrevida real a 5 años en los pacientes que fueron seguidos por más de 5 años.

Métodos

Protocolo de tratamiento

El protocolo prospectivo, para el tratamiento laparoscópico de la sospecha de CV en estadio temprano, fue iniciado en mayo de 2004 en el Seoul National University Bundang Hospital. Los criterios de inclusión para ese protocolo fueron: pacientes con sospecha de CV sin evidencia de invasión hepática, o compromiso de la vía biliar extrahepática en la tomografía computada (TC) preoperatoria. La ecografía endoscópica (EE) y la ecografía laparoscópica (EL), fueron usadas para evaluar la invasión del hígado por el CV. Los pacientes con indicaciones de invasión hepática en la EE o la EL fueron convertidos a cirugía abierta.

Los pacientes sin evidencia de invasión del hígado en cualquiera de las modalidades de diagnóstico por imágenes, fueron sometidos a colecistectomía laparoscópica, incluyendo una capa fina de parénquima hepático alrededor del lecho vesicular. Después de la colecistectomía, se evaluó la presencia del carcinoma y la profundidad de la invasión tumoral, mediante una biopsia por congelación intraoperatoria de espesor completo. Cuando se diagnosticó un carcinoma con la biopsia por congelación, se efectuó una linfadenectomía laparoscópica (LAL) y, si la biopsia por congelación era benigna, la cirugía se completó sin procedimientos adicionales.

Pacientes y ámbito del estudio

Entre mayo de 2004 y abril de 2014, 83 pacientes con sospecha de CV que cumplían con los criterios de inclusión, fueron tratados de acuerdo con ese protocolo laparoscópico. Entre esos pacientes, 12 fueron convertidos a cirugía abierta, según el protocolo, a causa de la detección de invasión hepática por la EE o la EL (n = 5), o porque se identificó durante la cirugía laparoscópica infiltración por el tumor, metástasis en los ganglios linfáticos alrededor del conducto biliar común (n = 4) o metástasis hepáticas recientemente detectadas (n = 3). Los restantes 71 pacientes sin evidencia de invasión hepática, compromiso de la vía biliar extrahepática, o metástasis, fueron sometidos a colecistectomía laparoscópica.

Después de la colecistectomía, 31 pacientes fueron diagnosticados con lesiones benignas, con base en las biopsias por congelación intraoperatorias, y la cirugía se completó sin un procedimiento adicional. Cuarenta pacientes fueron diagnosticados con carcinoma por las biopsias intraoperatorias. Entre ellos, 32 fueron sometidos a una LAL adicional, pero en los 8 pacientes restantes no se añadió otro procedimiento, a causa de la morbilidad subyacente (n = 2) o sospecha de carcinoma T1a in situ, basado en las biopsias por congelación de espesor total (n = 6). El diagnóstico anatomopatológico postoperatorio fue cambiado de adenoma a cáncer, en 5 de los 31 pacientes cuyas biopsias por congelación intraoperatorias fueron benignas. Por lo tanto, 45 pacientes fueron finalmente diagnosticados con CV:

Se analizaron los datos de esos 45 pacientes para determinar la seguridad y los resultados oncológicos del abordaje laparoscópico para el CV. La seguridad de la LAL fue evaluada en términos de la cantidad de ganglios linfáticos recolectados, complicaciones intra y postoperatorias, duración de la operación, pérdida de sangre intraoperatoria y duración de la estadía postoperatoria. Los resultados oncológicos de los 45 pacientes fueron analizados, incluyendo la sobrevida y los patrones de recidiva. Para evaluar a  largo plazo los resultados de la sobrevida real, se analizaron también los datos de 26 pacientes cuyo seguimiento postoperatorio excedió los 5 años.

Se obtuvo un consentimiento informado por escrito para todos los pacientes antes de cada procedimiento quirúrgico, y el estudio fue aprobado por el IRB del Seoul National University Bundang Hospital.

Procedimientos quirúrgicos
El procedimiento laparoscópico ha sido descrito en detalle en un reporte previo [17]. Se utilizaron 3 trócares de la manera estándar para la colecistectomía laparoscópica. Antes de la colecistectomía, la vesícula y el hígado fueron evaluados con EL (7,5 MHz; Aloka) para investigar la invasión hepática y detectar metástasis ocultas en el hígado. Ese procedimiento fue realizado en la totalidad del hígado por radiólogos especializados en el sistema hepatobiliopancreático. Durante la colecistectomía, la vesícula fue removida junto con una fina capa de tejido hepático, para evitar la exposición de la capa subserosa de la vesícula y minimizar el riesgo de escurrimiento biliar. Después de la colecistectomía, el espécimen fue insertado en una bolsa de vinilo y extraído a través del puerto umbilical. Una vez confirmada la necesidad de una LAL, basado en la biopsia por congelación intraoperatoria, se insertaron 1 o 2 trócares más. La extensión de la LAL incluyó a los ganglios linfáticos alrededor del ligamento hepatoduodenal y de la arteria hepática común. La LAL fue efectuada con tijeras ultrasónicas  o un sistema bipolar avanzado.

Evaluación de los resultados
El estadio del cáncer fue clasificado de acuerdo con la 7º edición del American Joint Committee on Cancer Staging Manual [18]. Para la sobrevida postoperatoria, se efectuó examen físico, pruebas de laboratorio y/o TC abdominal, cada 3 meses por los primeros 2 años, cada 6 meses por los siguientes 3 años, y luego anualmente. La recidiva fue detectada con la TC abdominal durante el seguimiento alejado regular. Los datos de mortalidad fueron obtenidos mediante una revisión de los registros médicos o por entrevista telefónica.

Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de las características clinicopatológicas y de los resultados postoperatorios de los pacientes, mediante una base de datos almacenados prospectivamente. Los datos fueron expresados como medianas y rangos. El método de Kaplan-Meier fue usado para estimar la sobrevida (global, específica para la enfermedad y libre de enfermedad), como una función del tiempo. Todos los análisis estadísticos fueron efectuados con el programa IBM SPSS para Windows, versión 19.0 (IBM Corp.).

Resultados

Pacientes con cáncer de vesícula comprobado anatomopatológicamente

Once hombres y 34 mujeres, con una mediana para la edad de 69 años (rango: 33 a 89 años), fueron incluidos en el estudio. La colecistectomía extendida incluyendo LAL fue realizada en 32 pacientes y la colecistectomía simple en 13 pacientes, por las razones descritas en la sección de Métodos.

Los estadios T en los resultados finales anatomopatológicos fueron: Tis (n = 2), T1a (n = 10), T1b (n = 8) y T2 (n = 25). La resección curativa (R0) se logró en todos los pacientes. La mediana del número de ganglios linfáticos recolectados durante la LAL fue de 7 (rango: 1 a 15) Las metástasis en los ganglios linfáticos fueron identificadas en 5 pacientes con estadio T2. La mediana del tamaño de los tumores fue de 3,2 cm (rango: 1,2 a 11,5 cm). Los grados histológicos de los pacientes con carcinoma invasor fueron: “bien diferenciado” en 29 pacientes, “moderadamente diferenciado” en 13 pacientes, y “pobremente diferenciado” en 3 pacientes. La invasión angiolinfática estuvo presente en 8 pacientes y la invasión perineural en 4 pacientes.

Seguridad de la linfadenectomía laparoscópica
La colecistectomía extendida incluyendo LAL fue realizada en 32 pacientes con CV. No hubo eventos de escurrimiento biliar desde la vesícula durante el procedimiento. La complicación intraoperatoria ocurrió en 2 pacientes. Un paciente experimentó sangrado de la vena porta durante la LAL y requirió conversión a cirugía abierta. Otro paciente experimento lesión del conducto hepático izquierdo durante la LAL, que fue tratada mediante reparación laparoscópica. La mediana de la duración de la operación fue de 205 minutos (rango: 90 a 360 minutos). La mediana de la cantidad de sangre perdida durante la cirugía fue de 100 mL (rango: 10 a 1.500 mL) y se requirió transfusión de sangre sólo en 1 paciente, que fue convertido a laparotomía.

No hubo mortalidad postoperatoria. Seis pacientes (18,8%) experimentaron complicaciones postoperatorias. De acuerdo con la clasificación de Clavien-Dindo, fueron de grado I (n = 2; atelectasia, íleo paralítico), grado II (n = 2; dificultad de vaciamiento, sangrado transitorio), y grado IIIa (n = 2; acumulación sintomática de fluido intraabdominal, problema con la herida quirúrgica). La mediana de la duración de la estadía hospitalaria postoperatoria fue de 4 días (rango: 2 a 13 días).

Resultados oncológicos de los pacientes con cáncer vesicular comprobado anatomopatológicamente
La mediana del período de seguimiento alejado después de la cirugía fue de 60,0 meses (rango: 3,5 a 118,9 meses). De los 45 pacientes con CV comprobado anatomopatológicamente, 2 fallecieron por recidiva del tumor a los 21,3 y 30,3 meses después de la cirugía, y 4 pacientes murieron por carcinoma hepatocelular de reciente desarrollo, cáncer de la vía biliar, cáncer de páncreas y cáncer gástrico, a los 40,7, 74,8, 97,2 y 98,3 meses después de la cirugía, respectivamente.

Por lo tanto, las tasas de sobrevida global y específica para la enfermedad, a 5 años, para los 45 pacientes, fueron del 90,7% y 94,2%, respectivamente. De acuerdo con los estadios T, los pacientes con estadios T1a y T1b tuvieron una tasa de sobrevida específica para la enfermedad, a 5 años, del 100%, y los pacientes con un estadio T2, tuvieron una tasa de sobrevida específica para la enfermedad, a 5 años, del 90,2%. Cuando se analizó la sobrevida real de los 26 pacientes con períodos de seguimiento alejado mayores de 5 años, sus tasas de sobrevida global y específica para la enfermedad, a 5 años, fueron del 88,5% y 92,3%, respectivamente.

La recidiva fue detectada en 4 pacientes (8,9%), que fueron tratados con colecistectomía extendida, con una mediana de 14,6 meses (rango: 3,9 a 21,4 meses) después de la cirugía. El estadio T de esos 4 pacientes fue T2. Las metástasis en los ganglios linfáticos ocurrieron en 3 de ellos. La invasión angiolinfática en 3 pacientes y la invasión perineural en 2 pacientes. Los grados histológicos fueron: bien diferenciado en 1, moderadamente diferenciado en 2 y pobremente diferenciado en 1 paciente. No hubo recidiva local alrededor del lecho vesicular o de la linfadenectomía. Todas las recidivas se desarrollaron como metástasis a distancia. Las localizaciones de las metástasis fueron: hígado (n = 1), pulmón (n = 1), hígado y pulmón (n = 1) y colon (n = 1). Dos pacientes murieron por progresión del tumor a 30,3 y 21,3 meses después de la cirugía. La tasa de sobrevida libre de enfermedad, a 5 años, fue del 90,2%

Discusión

El tratamiento laparoscópico para el CV ha estado contraindicado por mucho tiempo, y han existido pocos estudios sobre los resultados oncológicos de ese tratamiento. Hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, este es el primer reporte que muestra los resultados de sobrevida a largo plazo de la cirugía laparoscópica, incluyendo colecistectomía extendida, en pacientes con CV. Los autores habían reportado previamente la factibilidad técnica y la seguridad del abordaje laparoscópico para el CV en estadio temprano, en un estudio prospectivo con intención de tratamiento [17].

Los resultados de ese estudio fueron que el abordaje era factible y que también tenía ventajas. Alrededor de un tercio del total de los pacientes, en los que se demostró que tenían una enfermedad benigna, se evitó una laparotomía innecesaria. Los pacientes con diagnóstico final de CV se beneficiaron no sólo de las ventajas de la invasión mínima de esa técnica, sino que también mostraron resultados oncológicos aceptables, aunque en el corto plazo. Sin embargo, el período de seguimiento alejado fue insuficiente para demostrar la seguridad oncológica del abordaje laparoscópico para el CV.

El propósito principal del presente estudio fue evaluar los resultados de sobrevida a largo plazo, basado en la experiencia de 10 años de los autores. Hasta ahora, se han reportado tasas de sobrevida a 5 años después de la cirugía por CV, del 45% al 100% en los pacientes en estadio T1a, del 36,5% en los pacientes con estadio T1b y del 43% al 93% en los pacientes con estadio T2. Las variaciones en los datos de sobrevida pueden ser atribuibles a la heterogeneidad de los pacientes o de las instituciones, y a los análisis de sobrevida basados en un método extrapolado de cálculo, con un seguimiento alejado limitado [2,19,20]. En el presente estudio, se analizaron los datos reales de sobrevida, usando un protocolo diseñado prospectivamente para definir con mayor exactitud los resultados oncológicos, después de la cirugía laparoscópica para el CV. Los pacientes con estadio T1a y T1b mostraron una tasa real de sobrevida a 5 años del 100%, y los pacientes con estadio T2 mostraron una tasa real de sobrevida a 5 años > 90%.

La recidiva ocurrió en < 10% de todo el grupo de pacientes, como metástasis a distancia sin recurrencia local. Dado que los resultados de sobrevida actuarial mostrados en la mayoría de los reportes previos, tienen a sobreestimar la verdadera sobrevida, los resultados de sobrevida del presente estudio parecen ser al menos iguales o mejores que los resultados históricos para la cirugía abierta [21]. Esos resultados son alentadores sobre que el abordaje laparoscópico no tiene efectos adversos en los resultados oncológicos a largo plazo, comparado con la cirugía abierta.

Debido a que este es el primer estudio realizado intencionalmente y prospectivamente, los autores fueron muy cuidadosos en la selección del grupo de pacientes. Primero, el protocolo fue aplicado sólo a pacientes sin invasión hepática. Entre los 83 pacientes que fueron enrolados en el protocolo de tratamiento laparoscópico, basado en el criterio de la TC, 12 (14,5%) fueron convertidos a cirugía abierta después de hallazgos adicionales en la EE, EL y biopsias por congelación, que sugerían invasión directa al hígado o metástasis e infiltración tumoral dentro del conducto biliar común.

La EE y la EL tienen mejor resolución, para delinear múltiples capas dentro de la pared vesicular, que la TC convencional [23,24]. Consecuentemente, fueron muy útiles para excluir la invasión hepática, que fue un criterio para la selección del grupo laparoscópico en este estudio. Todos los pacientes que fueron sometidos a cirugía laparoscópica basado en los hallazgos de la EE y/o la EL, además de la TC, fueron finalmente diagnosticados con un CV en estadio T2 o inferior. Por lo tanto, el valor predictivo negativo de la combinación de la TC, EE y EL, para excluir la invasión del hígado, fue del 100%.

Considerando la incidencia relativamente sustancial de las metástasis en los ganglios linfáticos en los pacientes con CV en estadios T1b o T2, la linfadenectomía debería ser incluida en cualquier procedimiento quirúrgico [21,25-27]. En este estudio, la LAL fue realizada en la mayoría de los pacientes con diagnóstico de enfermedad maligna basado en las biopsias por congelación, a menos que existiera una severa comorbilidad o hallazgos microscópicos altamente sugestivos de T1a. Los resultados de este trabajo muestran que la LAL, para el CV temprano, es un procedimiento seguro y adecuado en el contexto oncológico, tal como en el cáncer de colon o de estómago [10,28].

Durante la primera parte del estudio, se experimentaron 2 casos de complicaciones intraoperatorias, incluyendo un sangrado mayor que requirió cirugía abierta, y una lesión de la vía hepática, pero luego de ello no hubo eventos intraoperatorios. Las complicaciones postoperatorias ocurrieron en < 20% de los pacientes y fueron resueltas con tratamiento conservador. La mediana del número de ganglios linfáticos recolectados fue de 7, que es mayor que la recomendación del American Joint Committee on Cancer, de un mínimo de 3 ganglios linfáticos [29].

La metástasis en los ganglios linfáticos fue identificada en cerca del 15% (5 de 32) de los pacientes con CV en estadio T2 que fueron sometidos a LAL, lo que es similar a otros reportes de metástasis en ganglios linfáticos en CV T2. No hubo recidiva local alrededor de la linfadenectomía, indicando que la metástasis en los ganglios linfáticos fue removida bien con el procedimiento laparoscópico. No obstante, debe señalarse que la presencia de metástasis ganglionar linfática, por sí sola, se asocia con peores resultados en la sobrevida. Los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos experimentaron recidiva como metástasis a distancia en el 60% (3 de 5) de los casos.

Eso sugiere que la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos es un factor pronóstico importante en pacientes con CV temprano resecado con intención curativa, y que la terapia adyuvante debería ser considerada en esos pacientes para mejorar su pronóstico, aún después de una resección curativa. En esa situación, la temprana recuperación después de la cirugía laparoscópica, parece ser una potencial ventaja para el uso temprano de la terapia adyuvante, incrementando la probabilidad de sobrevida.

En este estudio, la resección curativa fue posible sin resección hepática en todos los pacientes con CV T2. Ello se debió a la cuidadosa selección de los CV sin invasión del hígado, usando una combinación de modalidades diagnósticas, incluyendo TC, EE, EL y biopsia por congelación de espesor completo. Estudios previos enfocados en el CV T2, reportaron que la tasa de sobrevida de los pacientes con resección hepática no era superior a la de los pacientes sin resección hepática [30-32]. En este estudio, no hubo recidiva en el lecho vesicular en los pacientes con CV T2, después de un seguimiento alejado prolongado. La tasa de sobrevida a 5 años fue cercana al 90%, lo que es similar o mejor que las tasas de sobrevida a 5 años reportadas previamente, del 37% al 95%, después de la resección radical, incluyendo el lecho hepático [27,30,32,33].

Conclusiones

Los resultados oncológicos favorables a largo plazo hallados en este estudio, confirman la seguridad oncológica de un abordaje laparoscópico, incluyendo LAL, en pacientes seleccionados con CV temprano, sin evidencia de invasión hepática. Esta información puede ser usada como base, para seleccionar el abordaje laparoscópico, como una opción de tratamiento, en pacientes con CV temprano. Sin embargo, dado que el número de pacientes en la muestra de este estudio fue pequeño, y que los autores no pudieron comparar  los resultados con los de la cirugía abierta, se requieren estudios comparativos a gran escala, o ensayos randomizados y controlados, para confirmar sus resultados.

Comentario y resumen objetivo: Rodolfo Altrudi