La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica de la piel con una etiología compleja, caracterizada por inflamación de la piel, erupciones pruríticas y liquenificación secundaria a escoriación (1).

Aproximadamente el 20% de los niños y el 3% de los adultos se ven afectados en todo el mundo (2). La causa de la DA es multifactorial y es una combinación de condiciones genéticas, ambientales, de desregulación inmunológica, y de disfunción de la barrera cutánea (3).

La DA es más prevalente en los primeros años de vida, cuando los factores ambientales y la desregulación del sistema inmune pueden afectar las probabilidades de desarrollar atopía.

Los factores maternos que influencian el entorno prenatal y otros factores etiológicos durante el crecimiento del niño posiblemente afectan el desarrollo de la DA.

Esta revisión resume la comprensión actual de los autores de las influencias maternas en el desarrollo de la DA en niños.

? Factores genéticos maternos

La evidencia reciente sugiere que los factores genéticos maternos pueden jugar un rol en el riesgo de desarrollar DA (4,5). Una de las dificultades en la evaluación de los patrones específicos de herencia involucrados en la DA es el gran número de genes y la densa red de proteínas de respuesta inmune.

Además, múltiples variantes genéticas contribuyen a la expresión y función de los genes desregulados (4).

La filagrina es una proteína estructural codificada por el gen de la filagrina (FLG) que desempeña un papel importante en la diferenciación terminal de la epidermis y en la función de barrera de la piel.

La mutación del FLG conduce a alteraciones en la función de barrera, que se caracteriza por una alta pérdida de agua transepidérmica, deshidratación y pérdida de pH ácido dentro del estrato córneo (6).

Esparza-Gordillo y col. (5) demostraron que el riesgo de un niño de desarrollar DA era 1,5 veces más alto si la madre era portadora de una mutación del FLG, aunque este efecto materno del FLG se observó sólo en madres con sensibilización alérgica a polen de hierba, caspa de gato y perro, moho, huevos de gallina, leche de vaca, maníes, pescado y ácaros del polvo, determinada por los altos niveles de Inmunoglobulina E (IgE) sérica alérgeno-específica.

Esto sugiere que una respuesta inmune de la madre al efecto fenotípico de las mutaciones FLG puede influir en el riesgo de DA de su hijo (5).

Aunque parece que el riesgo de atopía es transmitido preferentemente a través de los genes maternos, la base molecular exacta de esto no está clara. Los mecanismos biológicos teóricos incluyen la impresión genómica y el efecto directo del genotipo materno sobre el fenotipo del niño (5).

La impresión genómica se refiere a un fenómeno en el cual cierta información genética heredada de la madre o del padre se expresa mientras que otra se silencia (impronta). En un estudio que incluyó 199 familias con al menos dos hermanos con DA, un evaluación completa del genoma reveló un vínculo significativo entre la susceptibilidad a la DA y el cromosoma 3q21.

Los resultados fueron significativos sólo cuando se asumió que se había producido una impronta paterna (7), sugiriendo un rol de influencia dominante materna en la genética de la atopía.

En un estudio de 654 niños caucásicos con asma, hubo una asociación significativa entre los portadores de haplogrupos mitocondriales europeos comunes, los niveles séricos totales de IgE y la frecuencia de la DA (8).

Este fue el primer estudio que demostró que la variación en la genética mitocondrial puede influir en la diátesis atópica sugiriendo un mecanismo para la fuerte asociación materna con la DA.

La herencia materna también ha sido demostrada en otros estudios genéticos que implican polimorfismos maternos. Walley y col. (9) informaron que un polimorfismo Glu420 a Lys en el gen SPINK5, que codifica un inhibidor de serina proteasa (LEKT1), se asoció significativamente con DA y atopía en dos estudios independientes con familias.

Además, los alelos SPINK5 heredados de la madre se asociaron significativamente con un mayor riesgo de atopía. En resumen, la genética materna parece tener una poderosa influenciaen el riesgo de desarrollo de DA en niños.

Ciertos factores maternos pueden actuar en el período prenatal y durante el crecimiento del niño afectando las probabilidades de desarrollar  atopía

? Inmunología materna

Se ha demostrado que varios factores inmunológicos maternos presentes durante el desarrollo fetal afectan las respuestas del sistema inmune en la primera infancia (5,10-12). Herberth y col. (11) estudiaron la influencia de la respuesta inmune materna durante el embarazo sobre el desarrollo de la DA en la descendencia  y demostraron que el factor predictivo materno más fuertepara el resultado de la DA al año de edad fue la presencia de DA materna.

Aunque los niveles maternos de IgE y de citoquinas inflamatorias a las 34 semanas de gestación (incluyendo interleuquina 4 [IL-4], IL-5, IL-6, IL-8, IL - 10, IL - 13, proteína quimiotáctica monocítica - 1, Interferón gamma [IFN-?] y factor de necrosis tumoral α) se correlacionaron con los de los niños al año de edad, no fueron predictores de DA en la infancia.

Otros estudios exploraron la relación entre el ambiente prenatal y el estado inmune en sangre de cordón umbilical en el riesgo de DA (10,12). Las células T reguladoras (Tregs) suprimen las actividades deletéreas de las células T helper (Th) y son esenciales para limitar las enfermedades inflamatorias crónicas (13).

La fiebre del heno materna, los niveles de citoquinas pro-inflamatorias (IL-13, IL-17E, IFN-?) y la exposición al tabaco durante el embarazo se relacionaron con un menor número de Treg en la sangre de cordón de los hijos, y los niños con menos Treg al nacer tuvieron un mayor riesgo de desarrollar DA y sensibilizaciones a alérgenos alimentarios durante el primer año de vida (10).

Adicionalmente, las alergias maternas, descriptas como síntomas de rinitis alérgica y una prueba Phadiatopen sangre positiva específica para alergias por inhalación, se asociaron con un mayor porcentaje de IL-4⁺/células T CD4⁺ y una menor relación Treg:Th2 en  sangre de cordón en el nacimiento de sus hijos y se vincularon con un mayor riesgo de desarrollar DA (12).

? Nutrición materna

Factores ambientales como la dieta materna durante el embarazo y la lactancia han ganado reconocimiento como importantes en la patogénesis de las enfermedades atópicas.Por ejemplo, algunos estudios han informado que la DA en bebés amamantados mejoró después de que las madres eliminaron de su dieta antígenos ofensivos como el huevo y la leche de vaca (14,15).

Un estudio de cohorte prospectivo de Beckhaus y col. (16) halló que la mayor ingesta de vegetales durante el embarazo se asoció con menores probabilidades de tener eczema en lactantes de 24 meses de edad (Odds ratio = 0,71), aunque una revisión sistemática del Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto concluyó que no hay pruebas suficientes para aconsejar a las mujeres que eliminen ciertos alimentos durante el embarazo y la lactancia materna como forma de prevenir el desarrollo de enfermedades atópicas como el asma y al DA en sus hijos (17).

Además, los estudios sobre dietas especiales como la dieta mediterránea (alto consumo de frutas, vegetales y aceite de oliva, con ingesta limitada de manteca y carnes rojas) y la dieta occidental (principalmente de lácteos, carbohidratos refinados, aceite y carnes grasas) durante el embarazo no mostraron una asociación concluyente con el eccema en la descendencia (16).

? Probióticos prenatales

La ingesta de probióticos durante el embarazo puede jugar un papel protector contra la DA en la descendencia (18,19). En un ensayo clínico aleatorizado, las mujeres embarazadas con enfermedades alérgicas diagnosticadas por pruebas cutáneas positivas fueron aleatorizadas para recibir Lactobacillus rhamnosus LPR y Bifidobacterium longum BL999 (LPR + BL999), L. paracasei ST11 y B. longum BL999 (ST11 + BL999), o placebo (19).

La suplementación comenzó 2 meses antes de la fecha prevista de parto y se continuó durante la lactancia materna hasta que el niño cumpliólos 2 meses de edad.

El riesgo de desarrollar DA durante los primeros 2 años de vida fue significativamente menor en lactantes de madres que recibieron cualquiera de los dos grupos de probióticos que en los del grupo placebo. Los autores concluyeron que un régimen de prevención con probióticos prenatales específicos en mujeres embarazadas es seguro y eficaz en la reducción del riesgo de DA en lactantes con madres alérgicas (19).

? Ácidos grasos

Se halló que el consumo de ácidos grasos durante el embarazo, incluyendo alimentos que contienenácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega-3 y omega-6, modula el riesgo de enfermedades alérgicas en la descendencia (20). La mayor ingesta de AGPI omega-6 que de omega-3 puede provocar un cambio en la respuesta inmune promoviendo las enfermedades alérgicas.

En un estudio realizado por Nwaru y col. (21), se analizó el consumo de ácidos grasos durante el octavo mes del embarazo en más de 2.000 madres y se determinaron los resultados alérgicos (rinitis alérgica, sibilancias, eccema atópico) en la descendencia a los 5 años de edad mediante cuestionarios.

Los autores concluyeron que una dieta materna rica en manteca y con una proporción de AGPI omega-6: omega-3 alta se asoció significativamente con un mayor riesgo de rinitis alérgica en la descendencia.

? Vitaminas y antioxidantes

Las vitaminas son esenciales en la función de la piel y actúan como cofactores para asistir a las enzimas y regular los ciclos celulares; algunas actúan como antioxidantes.

En un estudio con una cohorte de nacimientos basada en población, los cuestionarios respondidos por 2.000 mujeres no mostraron asociación entre la ingesta materna de antioxidantes, incluyendo vitamina A, vitamina E, zinc, folato, y riboflavina, durante el embarazo y el eccema durante el primer año de vida de sus hijos.

Los autores también reportaron una asociación negativa significativa entre el consumo de vitamina E materna durante el embarazo en madres con DA y el eccema durante el segundo año del niño. En la misma cohorte, la ingesta materna de vitamina C durante el embarazo se asoció positivamente con eccema durante el segundo año de los niños (22).

Aunque una revisión sistemática de Beckhaus y col. (16) sugirió que la alta ingesta materna de vitaminas D y E y de zinc tuvo un efecto protector contra las sibilancias en la descendencia, no ocurrió lo mismo con la DA. Un estudio separado de Gale y col. (23) sugirió que las madres que tenían una concentración sérica de 25-hidroxivitamina D superior a 75 nmol/L durante su tercer trimestre de embarazo tenían niños con mayor riesgo de desarrollar eccema a los 9 meses de edad.

A la luz de esta evidencia conflictiva, se necesitan más estudios para determinar si la ingesta materna de vitaminas y de antioxidantes durante el embarazo afecta el riesgo de enfermedades atópicas en la descendencia.

? Edad materna avanzada

La edad media para el primer embarazo ha aumentado paulatinamente en los últimos 10 años (24). Olesen y col. (25) entrevistaron a más de 500 familias con más de dos hijos y hallaron que el segundo niño tenía más probabilidades de tener eccema que el niño nacido primero. La edad promedio de las madres fue de 25 años al dar a luz al primer hijo y de 28 años al dar a luz al segundo.

Aunque un niño que nace de una madre mayor parece tener una mayor probabilidad de tener DA, la conclusión no se puede dibujar fácilmente. No está claro si se trata de la edad avanzada de la madre o el orden de nacimiento del niño lo que aumenta el riesgo de tener eccema en el segundo hijo.

Además, la situación socioeconómica de la familia podría haber cambiado entre el nacimiento del primer y el segundo hijo y podría contribuir al riesgo de eccema del segundo hijo.

En contraste, en un estudio epidemiológico realizado en el Reino Unido en 1970 involucrando a más de 12.000 niños, los autores concluyeron que la edad materna no fue un factor de influencia para el riesgo de desarrollar eccema en el niño (26). Si el orden de nacimiento o la edad materna avanzada influyen en la posibilidad de DA en los niños no está claro.

? Amamantamiento y lactancia

La leche materna humana es única para los bebés en nutrientes y moléculas bioactivas que colaboran con el desarrollo del sistema inmunológico del niño (27). La composición nutricional de la leche materna varía con la dieta materna, haciendo que la ingesta nutricional de la madre sea un factor importante en la salud infantil (27). Si la lactancia materna es un factor de protección contra la DA no está claro, y la investigación en este área está ganado atención (17, 28).

? Lactancia como factor de protección

Un estudio de cohorte prospectivo de Laubereau y col. (29) demostró que la lactancia materna durante los primeros 4 meses de vida tuvo un efecto protector significativo sobre el riesgo de desarrollar DA en los primeros 3 años de vida, en comparación con la fórmula convencional de leche de vaca.

En niños de alto riesgo, es decir, con antecedentes familiares de atopía, aquellos que fueron amamantados exclusivamente durante las primeras 16 semanas de vida tuvieron un riesgo casi 50% menor de tener DA que los alimentados con leche de vaca(30).

De manera similar, una revisión sistemática de Gdalevich y col. (31) informó que la lactancia materna exclusiva durante los primeros 3 meses de vida se asoció con una menor incidencia de DA en niños con una historia familiar positiva de atopía. Este efecto no fue tan fuerte en la población general y fue insignificante en niños sin un pariente de primer ordenatópico.

Snijders y col. (32) investigaron si el estado de alergia materna tenía un efecto modulador sobre la relación entre la duración de la lactancia materna y la atopía infantil.Los autores concluyeron que en las madres sin asma o atopía (medida de acuerdo con la IgE  específica y total en suero), la duración de la lactancia materna por más de 9 meses se asoció con un riesgo significativamente menor de eccema infantil en los primeros 2 años de vida que con la lactancia materna por menos de 3 meses.

Hubo un riesgo leve pero estadísticamente insignificante en madres con una alergia específica pero sin asma.

? La lactancia como factor negligible o negativo

No todos los estudios sobre los efectos preventivos de la lactancia materna tuvieron resultados positivos. Miyake y col. (33) analizaron encuestas de madres sobre la duración de la lactancia materna, la introducción de alimentos sólidos, y la presencia de DA. Los autores no hallaron ningún efecto fuerte entre la lactancia materna exclusiva y parcial y el riesgo de padecer DA durante los primeros 16 a 24 meses de vida.

Los autores postularon que cualquier asociación observada entre la lactancia materna y la DA podría deberse a toxinas no reconocidas, tales como dioxinas y bifenilos policlorados, en la leche humana (33).

Miyake y col. (34) analizaron los cuestionarios que los padres completaron con respecto a los patrones de alimentación de sus hijos y los síntomas de sibilancias en los primeros 3 meses de vida, DA, y rinoconjuntivitis en los últimos 12 meses. Los resultados sugirieron que puede haber una mayor prevalencia de DA asociada a la lactancia materna (34).

En un estudio realizado por Benn y col. (35), las madres que se inscribieron en la Cohorte Nacional Danesa de Nacimientos respondieron preguntas detalladas sobre lactancia materna e historia de DA en sus bebés. Los resultados no demostraron un efecto global de la lactancia materna exclusiva o parcial sobre el riesgo de DA, aunque si ninguno de los padres tenía antecedentes de alergias, la lactancia materna por 4 meses se asoció con un mayor riesgo de DA en los hijos (35,36).

En un estudio de cohorte de 7 años con 1.314 niños, el mayor riesgo de DA se asoció con la lactancia materna, en base a encuestas de padres y evaluación de los niños para los síntomas de la DA (37).Aunque los resultados mostraron que el eccema parental es unfactor de riesgo principal asociado con la DA, cada mes sucesivo hasta los 6 meses de lactancia materna también se asoció significativamente con un mayor riesgo de eccema en la infancia (37).

Los resultados contradictorios de los diversos estudios pueden atribuirse a factores de confusión tales comola propensión genética hacia la DA, el sesgo de recuerdo en estudios basados en cuestionarios, la variabilidad en laduración y la frecuenciade la lactancia materna, la dieta materna variable y otros compuestos presentes en la leche materna. Los resultados controvertidos de estos estudios destacan la ambigüedad de la relación entre la lactancia materna y la DA y la necesidad de más investigación para proporcionar claridad.

? Conductas maternas: tabaco, alcohol, anticoncepción, ocupación, consumo de drogas

♦ Tabaquismo

La evidencia del efecto de la exposición materna al tabaco en la DA en la descendencia es escasa y sigue siendo controvertida.

El resultado de un estudio realizado por Schafer y col. (38) demostró que los niños de 5 a 6 años de edad de madres que habían fumado durante el embarazo o la lactancia tenían un riesgo significativamente mayor (2,3 veces) de manifestaciones atópicas (DA, fiebre del heno, asma) que los hijos de madres que no habían fumado. En contraste, Raherison y col. (39) exploraron la exposición in útero y en la infancia al humo de tabaco materno y paterno y no hallaron asociación con la DA, la rinitis, el asma y la atopía.

♦ Consumo de alcohol

Wada y col. (40) estudiaron la relación entre el consumo de alcohol durante el embarazo y su asociación con el riesgo de DA en la descendencia.La información sobre la ingesta de alcohol se recogió utilizando un registro dietario de 5 días y la información sobre los diagnósticos de DA se recopiló mediante cuestionarios anuales.

Los resultados mostraron una asociación entre el consumo total de alcohol durante el embarazo y el mayor riesgo de DA antes de los 3 años de edad, lo que sugiere que el consumo de alcohol durante el embarazo puede aumentar el riesgo de DA en la descendencia (40).

♦ Uso de anticonceptivos pre-concepción

En un análisis retrospectivo de 11.920 niños nacidos en 1970, el 12,3% que desarrolló DA antes de los 5 años tuvo más probabilidades de nacer de madres que estaban utilizando una hormona anticonceptiva 18 meses antes (26).

Del mismo modo, un estudio transversal de encuestas que incluyó a 2.754 niños, halló que el uso de anticonceptivos orales antes del embarazo se asoció con un mayor riesgo de DA, rinitis y asma (41), lo que sugiere que el uso materno de hormonas anticonceptivas antes del embarazo puede aumentar el riesgo de DA en los hijos.

? Estrés ocupacional

En un estudio taiwanés de 24.200 parejas de madres-recién nacidos, los autores recopilaron información sobre ocupación materna, estrés laboral y duración de las jornadas de trabajo (42).

En general, las madres que trabajaron fuera del hogar durante el embarazo tuvieron un mayor riesgo de DA en su descendencia que aquellas que no trabajaron durante el embarazo (42). Los autores postularon que las condiciones de trabajo podrían aumentar el estrés psicológico y afectar negativamente la salud reproductiva y el bienestar general (42).

? Condiciones médicas preexistentes maternas

Las enfermedades atópicas maternas, incluyendo DA, rinitis alérgica, y asma, se han asociado independientemente con un mayor riesgo de DA en la descendencia (43). Específicamente, la  historia materna de eccema tiene una mayor influencia en el riesgo de DA de la descendencia que la historia paterna (43,44).

Ruiz y col. (43) compararon la atopía materna con la paterna para el riesgo de DA infantil en 39 familias. Cuando los niños de madres o padres atópicos fueron evaluados para DA a los 3, 6 y 12 meses, la atopía materna se asoció significativamente con una mayor prevalencia (47%) de DA infantil que la atopía paterna (10%).

Las condiciones de salud mental materna preexistentes pueden también afectar el riesgo de DA en la descendencia. Un estudio que involucró a más de 2.500 parejas madre-hijo halló que la depresión y la ansiedad maternas prenatales fueron predictores positivos de DA en la descendencia.

Los niños de "madres estresadas" tuvieron una menor relación glutatión (antioxidante): disulfuro de glutatión (oxidante) placentario y mayores niveles de IgE al año. Los autores postularon que la angustia emocional prenatal materna afecta a la DA en la descendencia, posiblemente mediada por bajos niveles de esteroides placentarios o un alto estrés oxidativo (45).

? Conclusión

Las influencias maternas desempeñan un rol innegablemente significativo en el desarrollo de la DA en la descendencia, pero se necesita mayor claridad sobre cómo estos factores maternos ejercen sus efectos. La genética materna proporciona fuerte evidencia de que las mutaciones de pérdida de función en el FLG están vinculadas a la DA, mientras que la dieta materna durante el embarazo está inconsistentemente relacionada con la DA en la descendencia.

Los estudios sobre lactancia materna han demostrado efectos positivos y negativos en los resultados de la DA. El consumo de alcohol y el tabaquismo durante el embarazo se han vinculado con un mayor riesgo de DA. Otros factores de estilo de vida maternos como el ejercicio y el consumo de drogas merecen másinvestigación. Sería útil investigación adicional sobre las asociaciones entre otras condiciones médicas maternas preexistentes, como la diabetes y las enfermedades autoinmunes, y el riesgo de DA en la descendencia.

Las embarazadas y las madres lactantes, especialmente aquellas con antecedentes familiares positivos de eccema, deben ser aconsejadas para evitar el tabaco y el alcohol y para considerar tomar un complemento probiótico para reducir la incidencia de DA en su descendencia.

Los efectos de las modificaciones dietéticas y la lactancia materna en la DA en la descendencia siguen siendo poco claros y las recomendaciones deben hacerse con una base caso por caso. Los resultados de los pocos estudios que evaluaron el papel de la suplementación materna con vitaminas y antioxidantes, como las vitaminas D y E, en la prevención de la DA en la descendencia no son concluyentes.

Existe una  asociación entre las madres que trabajan durante el embarazo y el mayor riesgo de DA en sus hijos, que puede atribuirse al estrés psicosocial, por lo que las madres deben ser aconsejadas para practicar técnicas de reducción del estrés durante todo el embarazo. La relación entre los factores maternos y el desarrollo de la DA en los niños es innegable, pero se necesitan más estudios para determinar el verdadero alcance y el efecto de esta intervención.

⇒ Comentario:

• La dermatitis atópica es una enfermedad crónica de la piel de etiología multifactorial, con influencia de factores genéticos, ambientales, de desregulación inmunológica, y de disfunción de la barrera cutánea.
   
• La evidencia sugiere que ciertos factores maternos pueden actuar en el período prenatal y durante el crecimiento del niño afectando las probabilidades de desarrollar  atopía.
   
• Pese a que la influencia de algunos de estos factores maternos está bien documentada, se necesitan más estudios que aborden la forma en que los mismos ejercen sus efectos en la descendencia.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol