► Introducción

El valproato es un anticonvulsivo de amplio espectro, eficaz para tratar las convulsiones generalizadas y las parciales, y es utilizado para la epilepsia en más de 100 países. Este compuesto es administrado, además, muchas veces a personas con trastorno bipolar y está recomendado por diversas sociedades nacionales e internacionales de psiquiatría y farmacología como la primera línea de tratamiento de los episodios agudos de manía y para su prevención, solo o en combinación con otros fármacos. Si bien su efecto antidepresivo es pequeño, en ocasiones es utilizado también en pacientes con depresión bipolar; asimismo, muchos médicos lo usan para la profilaxis de las cefaleas.

La administración de valproato se asocia con mayores niveles cerebrales del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma aminobutírico (GABA), posiblemente por su acción inhibitoria sobre la deshidrogenasa de semialdehído succínico (y, en consecuencia, la inhibición del catabolismo del neurotransmisor). Es posible que el valproato actúe, además, como un inhibidor de los canales dependientes de sodio regulados por voltaje y, por lo tanto, inhibiría la descarga de alta frecuencia de las neuronas.

Existen dudas sobre el mecanismo preciso por el cual el valproato actúa cuando se utiliza en individuos con trastornos neuropsiquiátricos; los efectos ansiolíticos y sedativos del GABA podrían ser útiles en ciertos pacientes con trastorno bipolar, y en individuos con migraña este neurotransmisor reduciría la neuroinflamación.

Varios de los mecanismos de acción identificados de este fármaco no parecen ser suficientes para explicar su eficacia en ciertas enfermedades, y se desconoce en gran medida la forma en la que interactúa con blancos celulares.

Existen pruebas de que el valproato y sus metabolitos se unen en forma covalente e irreversible a proteínas tisulares, pero no queda claro el resultado exacto de este fenómeno. El objetivo de la presente revisión es describir los hallazgos recientes relacionados con los efectos bioquímicos y genómicos del valproato, así como su importancia en el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiátricas.

► Efectos sobre la quinasa ERK

Existen pruebas sobre la importancia de la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés)en la neurogénesis, la supervivencia neuronal, la formación de dendritas y la plasticidad sináptica. Se cree que estos efectos dependen de la expresión de factores tróficos y protectores como Bcl-2; en modelos en animales con inducción de cambios en esta vía se observan alteraciones conductuales similares a las de los trastornos del estado de ánimo, como la hiperactividad, con  respuesta a los fármacos utilizados para tratarlos.

Existen pruebas de que el valproato activa la vía ERK mediante la acción sobre Ras, Raf y MEK, y la fosforilación de ERK se asocia con la activación del factor de transcripción Elk1 y, en consecuencia, con mayor expresión de c-Fos, además de mayor expresión de la proteína GAP43.

En ratas expuestas a valproato se observó una mayor concentración de Bcl-2 en la corteza frontal, así como mayores niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro, tanto en esa región como en el hipocampo. La inhibición de MEK evita el crecimiento de neuritas y la neurogénesis cortical inducidos por el valproato, pero no la diferenciación de progenitores neuronales del hipocampo.

En las células madre corticales de ratas expuestas a este fármaco se observa una mayor diferenciación GABAérgica, mientras que en cultivos in vitro, este compuesto promueve la maduración de neuronas que utilizan este neurotransmisor y favorece la expresión del receptor de GABA tipo A.

En estudios post mortem de seres humanos con trastorno bipolar se detectó una menor densidad neuronal (incluidas las sinapsis y las dendritas) y de la glía, especialmente en la región medial de la corteza prefrontal y también en el hipocampo y las áreas subcorticales. Se cree que estas alteraciones en la organización neuronal son, en parte, consecuencia de procesos neurodegenerativos relacionados con el fenotipo de esta enfermedad.

Los tratamientos crónicos con fármacos para los trastornos psiquiátricos se asociaron no sólo con mejoría clínica, sino con cambios morfométricos en regiones corticales relacionadas con la afección. Es posible que el uso de valproato mejore la formación de neuropilos y, de esta forma, revierta parcialmente las alteraciones neurodegenerativas relacionadas con el trastorno bipolar.

Se postula que ciertos efectos del valproato en la epilepsia podrían depender de este fenómeno (la acción trófica mediada por ERK), puesto que hay similitud entre algunos hallazgos fisiopatológicos en individuos con esta enfermedad y otros con trastornos afectivos; en los primeros puede observarse, en ocasiones, atrofia del hipocampo y otras estructuras.

Se cree que la interacción del valproato con la vía ERK podría depender del efecto de depleción del inositol inducido por el fármaco, lo que altera la síntesis de fosfatidilinositol, molécula importante en esta vía; otros mecanismos propuestos son la activación de receptores de tirosina quinasas de la superficie celular o la acumulación de lisofosfatidilcolina.

► Efectos sobre el ciclo de fosfoinosítido y otras vías

En pacientes con trastorno bipolar se observa mayor concentración de mioinositol en el lóbulo frontal y la corteza cingulada, y se cree que parte del mecanismo de acción antimaníaco del litio depende de la inhibición de la inositol monofosfatasa (enzima que forma mioinositol).

El valproato es un inhibidor indirecto no competitivo de la sintasa que crea el sustrato de esta fosfatasa, por lo que su mecanismo de acción en esta afección sería similar al del litio. Aún hay dudas sobre el papel de esta vía, puesto que el valproato y el litio son capaces de inducir cambios citoesqueléticos y de expresión génica por vías no relacionadas con el inositol.

La proteína quinasa (fosfoquinasa) C es un familia de quinasas de serina y treonina que fosforila proteínas como receptores para neurotransmisores y neuropéptidos, moléculas de señalización, factores de transcripción y proteínas del citoesqueleto. En el cerebro es posible encontrar esta proteína, especialmente en la presinapsis, y tras ser activada se transloca del citosol a la membrana celular por el receptor RACK1, con el fin de participar en la liberación de neurotransmisores.

En las superficies celulares de la corteza frontal y las plaquetas de sangre periférica de pacientes con trastorno bipolar se observa mayor presencia de esta proteína, en comparación con los controles, y en las membranas del hipocampo de ratas expuestas a litio en forma crónica hay menor concentración de fosfoquinasa C (fenómeno relacionado con la actividad antimaníaca del fármaco).

Es posible que esta vía también esté implicada en las convulsiones asociadas con la epilepsia generalizada (su concentración es mayor luego de episodios convulsivos, y su activación reduce la sensibilidad del receptor de GABA tipo A).

La atenuación farmacológica de la actividad de la fosfoquinasa C podría inducir hipersensibilidad del receptor tipo A de GABA y mayor inhibición por este sistema. El valproato sería capaz de favorecer la formación intracelular de complejos activos de fosfoquinasa C y sus cofactores y sustratos y, en consecuencia, mayor proteólisis de fosfoquinasa C (si bien el valproato genera, además, supresión de la actividad de los proteasomas, por lo que este sistema no estaría involucrado en la reducción del efecto de esta enzima).

Los ligandos de proteínas glucosiladas Wnt son importantes para el crecimiento, la diferenciación, la polarización y la migración de las células, y su mecanismo de acción depende de varias vías, incluida la de la beta catenina. La unión de Wnt a receptores de membrana inhibe la quinasa de la glucógeno sintasa (QGS) 3 y, así, evita la fosforilación de beta catenina.

La acumulación de esta proteína en el citosol provoca su translocación al núcleo y la activación de genes específicos. Hay dos isoformas de la beta catenina, y no sólo actúan sobre estos genes sino sobre diversos elementos del citoesqueleto y otros factores de transcripción. La inhibición experimental de la isoforma beta de la QGS3 se asoció con protección neuronal de muerte celular programada.

El valproato, al igual que el litio, podría ser capaz de inhibir a la QGS3 (ambas isoformas, especialmente la beta), pero este fenómeno aún no ha sido confirmado en forma experimental en todos los modelos celulares utilizados, y en varias investigaciones se sugirió que el efecto sería indirecto, relacionado por ejemplo con la inhibición de la desacetilasa de histonas.

El uso de valproato durante 11 días en ratas adultas no se asoció con cambios en la concentración o la actividad de QGS3 en la corteza frontal, pero en otra investigación similar se hallaron niveles 40% mayores de la forma inactivada de esta enzima.

Este compuesto se relacionó con atenuación de la desfosforilación cerebral inducida por hipoxia de esta enzima, por lo que se cree que el valproato no modificaría la concentración total de la enzima pero sí su estado de activación (en consecuencia, se asoció con mayores niveles de beta catenina).

En estudios post mortem de la corteza frontal de pacientes con trastorno bipolar no se observaron diferencias en la concentración de la enzima o la beta catenina, en comparación con controles sanos; tampoco entre aquellos con el trastorno que recibían estabilizantes del estado de ánimo y los no tratados ni entre la corteza frontal y la occipital.

► Efectos sobre lípidos y sobre el genoma y conclusiones

El valproato es un ácido graso ramificado pequeño capaz de reducir la incorporación de sustratos como el glicerol, el mevalonato y el lactato en esteroles y glicerolípidos del sistema nervioso central. Este efecto podría inducir cambios estructurales, menor fluidez de las membranas y mayor umbral de descarga neuronal, lo que limita la progresión de las crisis epilépticas. Sin embargo, existen pruebas experimentales de que el valproato no modifica la microviscosidad de las membranas en forma considerable.

Este fármaco es un inhibidor directo no competitivo de la acil-coenzima A sintasa de ácidos grasos de cadena larga, lo que reduciría el recambio de ácido araquidónico en fosfolípidos (hasta en un 33%), así como la producción de prostaglandinas. Si bien su uso se asoció con menores niveles de ciclooxigenasa, la administración de antiinflamatorios no esteroides (inhibidores de esta enzima) puede exacerbar los síntomas de la manía, y en sujetos con trastorno bipolar hay mayores niveles de prostaglandina E2 sintasa a nivel cerebral.

El tratamiento con valproato requiere al menos 10 días hasta que se observan efectos de estabilización del estado de ánimo considerables (en un modelo en ratas requiere al menos 16 semanas para la profilaxis de la migraña); este efecto persiste incluso por semanas luego del abandono del fármaco, por lo que se cree que su mecanismo de acción no depende sólo de efectos bioquímicos a corto plazo sino de acciones a nivel genómico (se excluyó que se relacione con acumulación del compuesto).

El uso de valproato se asoció con probable mayor expresión del gen del receptor de serotonina 2A en células de glioma, y existen pruebas de que este fármaco aumenta los niveles de ARN mensajero de la hidroxilasa de tirosinas. En estudios de microarray de expresión en cerebros de ratas tratadas con valproato por 30 días se hallaron alteraciones en unos 120 genes, muchos de ellos relacionados con la regulación de la transcripción, los canales y el transporte de iones, modificaciones citoesqueléticas y la traducción de la señal.

En estudios similares de sangre periférica de niños con epilepsia tratados en forma crónica con valproato, se detectaron cambios en la expresión de 461 genes, incluidos quinasas de treonina, como ERK1 y fosfoquinasa C, en comparación con sujetos no tratados y otros que recibieron carbamazepina. Se cree que el valproato modifica la expresión de múltiples genes mediante su acción sobre las desacetilasas de histonas y sobre la proteína activadora 1 (grupo de factores de transcripción que se unen a sitios reguladores específicos en el genoma).

Esta última proteína regula la expresión de neurotrofinas, factores de transcripción, receptores y enzimas relacionadas con la síntesis de neurotransmisores. El valproato parece favorecer la unión de esta proteína al ADN y mejora su capacidad de regular la expresión génica en células gliales y neuronas. La modulación de la desacetilasa de histonas podría explicar la activación de Akt (con inactivación de QGS3) y la modificación de la expresión de la beta catenina, además de la menor expresión de la fosfoquinasa C.

Los autores concluyen que existe mucha información nueva sobre los distintos mecanismos de acción del valproato en las diversas indicaciones clínicas, pero son pocos los blancos moleculares directamente afectados por este fármaco que han sido confirmados, y menos aún los que podrían ser clínicamente importantes.

El valproato interfiere claramente con el metabolismo del GABA y su uso se asocia con concentraciones mayores de este neurotransmisor, pero existe controversia con respecto a otros efectos, como la inhibición de QGS3, de la sintasa de acil-coenzima A o de la actividad de la sintasa de mioinositol. El valproato es capaz de modificar la expresión de múltiples genes, en parte por la inhibición de la desacetilasa de histonas.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica