Introducción y objetivos

La información disponible sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento antidepresivo en el trastorno bipolar (TBP) es escasa y heterogénea, lo cual impide la elaboración de recomendaciones al respecto. Esto suscitó la creación de un grupo de trabajo integrado por profesionales con experiencia clínica y formación académica en el campo del TBP. El objetivo fue evaluar la información disponible sobre los riesgos y los beneficios del tratamiento con antidepresivos en pacientes bipolares y elaborar recomendaciones clínicas consensuadas.

Métodos

La International Society for Bipolar Disorders reunió un grupo de expertos en TBP. El trabajo del grupo consistió en la revisión, discusión e integración de la información publicada en estudios clínicos, revisiones y metanálisis con el fin de crear una revisión sistemática e integrar los datos con la experiencia y el juicio clínico de los profesionales. El objetivo final fue crear recomendaciones sobre el uso de antidepresivos para los pacientes con TBP. Los estudios incluidos fueron seleccionados mediante una búsqueda efectuada en la base de datos Pubmed. Las drogas de interés fueron los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos como el bupropión, la mirtazapina, la agomelatina y la trazodona.

Resultados

Eficacia
La monoterapia antidepresiva generalmente se considera contraindicada para el tratamiento de los pacientes con TBP debido a la falta de información sobre su eficacia y al riesgo de viraje maníaco. La información disponible en la actualidad no es suficiente para obtener conclusiones sobre la eficacia de la monoterapia antidepresiva en pacientes con depresión bipolar aguda, aunque los datos son escasos y poco concluyentes y los estudios al respecto presentan limitaciones metodológicas como la publicación selectiva de información. En cuanto a la eficacia a corto plazo del tratamiento complementario con antidepresivos en la depresión bipolar aguda, los resultados de los estudios disponibles son heterogéneos. En un estudio de comparación entre la eficacia y la seguridad de la monoterapia con olanzapina y el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina, la combinación resultó superior para disminuir la depresión. No obstante, el estudio presentó limitaciones metodológicas. En otro estudio se evaluó el tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo en combinación con bupropión, paroxetina o placebo en pacientes con depresión bipolar. Los antidepresivos no fueron más eficaces que el placebo, aunque en este caso también se identificaron limitaciones metodológicas. Puede indicarse la eficacia del tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina, en tanto que la paroxetina y el bupropión no tendrían efectos positivos al ser administrados en combinación con estabilizadores del estado de ánimo. De todos modos, la información al respecto es heterogénea y los estudios presentan limitaciones y sesgos que impiden la obtención de conclusiones fidedignas.

El empleo de antidepresivos en combinación con otras drogas para la terapia de mantenimiento a largo plazo de los pacientes con TBP fue evaluado en escasos trabajos con resultados poco concluyentes y ambiguos. Dichos estudios se realizaron en pacientes que habían respondido en forma positiva al tratamiento antidepresivo a corto plazo. En una de las investigaciones se evaluaron pacientes con depresión bipolar tipo I o II que recibieron venlafaxina, bupropión o sertralina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo durante un período de hasta un año. La ausencia de episodios adicionales de alteración del estado de ánimo tuvo lugar sólo en el 15% a 25% de los casos. En otro estudio, la continuidad del tratamiento antidepresivo se asoció con el retraso de las recurrencias depresivas. No obstante, los pacientes cicladores rápidos empeoraron ante la administración de antidepresivos. También se informó que la administración de antidepresivos en combinación con estabilizadores del estado de ánimo tiene un perfil inadecuado de seguridad a largo plazo en pacientes con depresión bipolar.

El empleo de antidepresivos en pacientes con cuadros de manía o estados mixtos generalmente es evitado debido al riesgo de empeoramiento clínico. No obstante, en un estudio de observación se informó que los pacientes con estados mixtos, con más episodios depresivos previos, cicladores rápidos y síntomas de depresión o ansiedad, son los que presentan mayores probabilidades de continuar el tratamiento antidepresivo a largo plazo. La asociación entre el uso de antidepresivos y el antecedente de episodios mixtos también la informaron otros autores. No se cuenta con estudios clínicos controlados sobre el uso de antidepresivos en pacientes con cuadros maníacos o mixtos y la calidad de la información disponible es baja, lo cual impide realizar recomendaciones fundamentadas al respecto.

Seguridad
La evaluación de la relación entre la administración de antidepresivos y el viraje hipomaníaco, maníaco o mixto es dificultosa debido a cuestiones vinculadas con la atribución de causalidad, la escasez de estudios apropiados al respecto y el empleo de definiciones heterogéneas, entre otras cuestiones. La información disponible permite indicar que existen diferencias entre los antidepresivos en cuanto a su asociación con el viraje maníaco. Por ejemplo, en un estudio se observaron más casos de hipomanía o manía en pacientes tratados con desipramina que en sujetos que recibieron bupropión, aunque la información al respecto es heterogénea y poco concluyente. Hasta el momento no queda clara la asociación entre los ISRS y el riesgo de viraje del estado de ánimo. Algunos autores informaron mayor riesgo de viraje ante la administración de venlafaxina en comparación con el empleo de sertralina o bupropión. También se observaron más casos de viraje al administrar venlafaxina en comparación con la administración de paroxetina. Es decir, el viraje del estado de ánimo se vincularía en mayor medida con ciertas clases de antidepresivos, aunque también dependería de la dosis, de las drogas administradas en forma concomitante y de las características de los pacientes, entre otras cuestiones.

En una revisión sistemática no pudo concluirse que los estabilizadores del estado de ánimo tienen un efecto protector ante el viraje maníaco en pacientes con TBP que reciben o no antidepresivos. No obstante, los estudios disponibles al respecto no tuvieron calidad adecuada. Debe considerarse que el riesgo de viraje maníaco varía según el tipo de antidepresivo y de TBP. Según lo informado, los pacientes con TBP tipo I tienen mayor riesgo de viraje en comparación con aquellos con TBP tipo II al recibir antidepresivos. Es decir, la seguridad del tratamiento antidepresivo parece superior entre los sujetos con TBP tipo II en comparación con los individuos con TBP tipo I. Los resultados de estudios retrospectivos indicaron que la presencia de síntomas maníacos al inicio del tratamiento antidepresivo aumenta el riesgo de viraje posterior y la respuesta inadecuada al tratamiento, aun si los síntomas son subclínicos y el paciente recibe estabilizadores del estado de ánimo. Otros autores hallaron que el antecedente de intento de suicidio y agresividad aumenta el riesgo de viraje maníaco ante la administración de antidepresivos a los pacientes con TBP.

También se informó que la monoterapia antidepresiva incrementa el índice de viraje maníaco y la frecuencia de intentos de suicidio, en comparación con el tratamiento combinado con estabilizadores del estado de ánimo. Puede concluirse que el riesgo de viraje del estado de ánimo ante la administración de antidepresivos es elevado, especialmente en los pacientes con TBP tipo I y ante el empleo de agentes tricíclicos y tetracíclicos.

La administración de antidepresivos a los enfermos con TBP puede asociarse con irritabilidad o agitación que podrían deberse al viraje maníaco. Este tipo de cuadro parece más frecuente en pacientes con antecedente de viraje maníaco y puede mejorar ante la interrupción del tratamiento antidepresivo. De todos modos, no es posible obtener conclusiones definitivas sobre la asociación entre el empeoramiento de la depresión y el riesgo de viraje en pacientes con TBP tratados con antidepresivos. Otro tema que genera discusiones es la posibilidad de aceleración del ciclado ante la administración de antidepresivos. Esto se informó en algunas investigaciones, aunque la exclusión de los cicladores rápidos al realizar estudios controlados, la falta de control del índice de ciclado y la ausencia de distribución aleatoria del tratamiento administrado limitan la obtención de conclusiones fidedignas al respecto. En cuanto a la asociación entre la administración de antidepresivos y el aumento o la disminución de la conducta suicida, la información disponible no es clara. Esto se debe a que no es posible realizar estudios apropiados sobre el tema debido a la baja frecuencia de suicidios y a cuestiones éticas. Por lo tanto, no existe información concluyente sobre la disminución o el aumento del riesgo de suicidio ante la administración de antidepresivos a los pacientes con TBP.

Consenso de expertos

La información disponible sobre el papel de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con TBP es limitada y generalmente de baja calidad metodológica. Esto impide elaborar recomendaciones fundamentadas. Los expertos consensuaron que los pacientes con depresión bipolar deben recibir, en primer lugar, monoterapia con drogas no antidepresivas como el litio, la lamotrigina, la olanzapina, la quetiapina y la lurasidona. Si se administran antidepresivos en los pacientes con TBP tipo I, se recomienda combinarlos con estabilizadores del estado de ánimo, aunque la información sobre los efectos y los beneficios de dicha combinación tampoco es concluyente. La administración de antidepresivos en los pacientes con TBP tipo II que presentan cuadros agudos de depresión resulta bien tolerada, aunque su eficacia es cuestionable. Tampoco se cuenta con información concluyente sobre la utilidad del tratamiento antidepresivo a largo plazo con fines preventivos en casos de TBP tipo I o II. No es posible definir la eficacia relativa de los diferentes tipos de antidepresivos, aunque la administración de agentes tricíclicos y tetracíclicos y de venlafaxina parece especialmente riesgosa.

En conclusión, el uso de antidepresivos en pacientes bipolares que cursan episodios depresivos debe ser evaluado según las características de cada caso. Es necesario contar con estudios que permitan obtener conclusiones inequívocas y elaborar recomendaciones sobre la eficacia y la seguridad del empleo de antidepresivos en caso de depresión bipolar.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica