Introducción

El trastorno bipolar tipo I (TBP I) es una enfermedad mental crónica y recurrente que se caracteriza por fluctuaciones alteradas del estado de ánimo y cambios conductuales y psicológicos asociados. El TBP afecta a casi el 3% de los sujetos mayores de 18 años en los EE.UU., y su prevalencia a lo largo de la vida es cercana al 4%. Suele presentarse a edades tempranas, en promedio, a los 21 años. Las personas con este trastorno tienen una mayor tasa de mortalidad por causas médicas y por suicidio, homicidio o accidentes que los individuos no afectados.

El TBP requiere tratar los episodios maníacos y depresivos a fin de estabilizar el estado de ánimo. Las normativas de tratamiento para la manía aguda recomiendan el uso de estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos, ya sea solos o en combinación, según la gravedad de la enfermedad. A pesar de que la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo puede ser suficiente para algunos pacientes, como lo indican los resultados de una revisión sistemática y metanálisis reciente, podría no llegar a controlar todos los aspectos de los episodios maníacos o mixtos. El agregado de un antipsicótico a un estabilizador del estado de ánimo puede mejorar la eficacia del tratamiento.

La asenapina es un antipsicótico aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios agudos de manía o mixtos asociados con TBP I, ya sea como monoterapia o en combinación con litio o valproato. Se comprobó que esta sustancia es equivalente a la olanzapina para mantener los episodios maníacos bajo control.

Los autores describen los hallazgos de un ensayo diseñado para evaluar el uso de asenapina como coadyuvante en el tratamiento de los episodios de manía o mixtos en pacientes con respuesta incompleta a la monoterapia con litio o valproato. Los resultados consisten en una combinación de un ensayo central a doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración (con el objetivo de demostrar la superioridad de la asenapina en comparación con el placebo en la semana 3) y su estudio de extensión a doble ciego, controlado con placebo, de 40 semanas adicionales (diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la asenapina a largo plazo).

Materiales y métodos

El trabajo principal fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 74 sitios durante 12 semanas. El estudio de extensión fue un trabajo a doble ciego, controlado con placebo, de 40 semanas de duración, llevado a cabo en 53 de los 74 sitios originales entre junio de 2005 y noviembre de 2007.

Los participantes fueron hombres y mujeres mayores de 18 años con diagnóstico primario de TBP I. Los criterios de inclusión requerían un puntaje inicial > 20 en la Young Mania Rating Scale (YMRS), estar cursando un episodio maníaco o mixto, al momento del estudio de inicio < 3 meses antes del tamizaje y antecedentes documentados de uno o más episodios previos del estado de ánimo, de gravedad moderada a grave, dentro de los últimos 5 años. Para ser elegibles, los sujetos debían haber sido tratados de forma continua con litio o valproato durante más de 2 semanas antes del cribado (niveles terapéuticos en sangre: litemia: de 0.6 mmol/l a 1.2 mmol/l; valproemia: de 50 µg/ml a 125 µg/ml) y haber interrumpido el uso de antipsicóticos de depósito uno o más ciclos antes del inicio del estudio.

Algunos de los criterios de exclusión fueron: comorbilidades clínicas, otro diagnóstico primario fuera del TBP I, embarazo, uso de cocaína o anfetaminas, confirmación serológica de infección por VIH, riesgo inminente de daño a sí mismo o a terceros, abuso o dependencia de sustancias, incapacidad de dejar de utilizar los medicamentos no permitidos durante el ensayo, antecedentes de discinesia tardía, uso de clozapina dentro de las últimas 12 semanas o de un inhibidor de la monoaminooxidasa dentro de las últimas 2 semanas previas al inicio y alergia o hipersensibilidad a la asenapina o a los antipsicóticos.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento adyuvante con asenapina sublingual (grupo experimental, dosis flexible de 5 mg o 10 mg, dos veces por día) o placebo (grupo control). La dosis de asenapina podía ser modificada de acuerdo con la eficacia, la seguridad o la tolerabilidad observadas en cada individuo. Los pacientes continuaron con un tratamiento abierto con litio o valproato, cuya dosis podía modificarse a criterio del investigador y de acuerdo con los resultados de los valores en sangre.

Los pacientes que completaron el estudio central sin violaciones protocolares graves fueron elegibles para el estudio de extensión, independientemente de la puntuación total de la escala YMRS al momento del ingreso al estudio de extensión. Los sujetos debían abstenerse de utilizar medicación de rescate, con excepción de los fármacos permitidos por el protocolo. La dosis de tratamiento durante la extensión fue igual a la administrada el último día del estudio principal; los pacientes no fueron aleatorizados nuevamente.

El criterio principal de valoración del estudio central fue la variación en la puntuación total de la YMRS entre el inicio del ensayo y la semana 3. Los criterios secundarios incluyeron las modificaciones en el puntaje de la escala YMRS en la semana 12, la tasa de respuesta al tratamiento (disminución > 50% del puntaje inicial de la escala YMRS) y de remisión (puntaje < 12 en la escala YMRS), las variaciones en la gravedad de los episodios maníacos y depresivos de acuerdo con la escala Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP), el cambio en la escala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) desde el inicio hasta las semanas 3 y 12 y otros puntos en el tiempo, la modificación en la International Suicide Prevention Trial Scale for Suicidal Thinking modificada y la evolución de los puntajes de las escalas YMRS y MADRS desde el inicio del estudio central hasta la semana 52.

Resultados y discusión

De los 438 pacientes seleccionados, 116 completaron las 12 semanas de tratamiento del estudio central. De ellos, 77 fueron enrolados para el estudio de extensión y 34 completaron las 52 semanas de tratamiento. En el estudio central, la dosis total diaria promedio de asenapina fue de 11.8 g. La duración promedio de la exposición fue de 47 días para la asenapina y de 42 días para el placebo. Durante el tratamiento, en el 44.9% de los pacientes que recibió asenapina la dosis de 5 mg se aumentó a 10 mg, dos veces por día (35.4% antes de la semana 3); en 13 de estos sujetos la dosis se redujo nuevamente a 5 mg, dos veces, al día antes de que finalizara el ensayo. En el estudio de extensión, la dosis total diaria promedio de asenapina fue de 13.3 mg. La duración promedio de la exposición fue de 261 días para la asenapina y de 250 días para el placebo.

En el estudio central, el uso de medicación concomitante fue de 80.4% con asenapina y de 81.9% con placebo. Los fármacos utilizados por > 10% de los pacientes en ambos grupos fueron lorazepam, zolpidem, acetaminofeno, ibuprofeno y temazepam. En la extensión, el uso de medicación concomitante fue del 87.8% con asenapina y de 83.3% con placebo, y los fármacos más comúnmente utilizados fueron los mismos. El uso de antidepresivos durante la extensión fue mínimo (4 pacientes del grupo de asenapina y 5 sujetos del grupo placebo).

Para el estudio central, los puntajes promedio de la escala YMRS fueron 28.0 y 28.2 para los sujetos que recibieron asenapina y placebo, respectivamente. Los pacientes del grupo experimental tuvieron mejorías en los puntajes significativamente mayores de la escala YMRS que los del grupo experimental en la semana 3, y también se observaron cambios significativos en las semanas 2, 6, 9 y 12. Las variaciones promedio en los puntales de la escala YMRS logradas con asenapina y placebo, respectivamente, fueron de -9.7 frente a -7.2 en la semana 2 (p = 0.0099), de -10.3 frente a -7.9 en la semana 3 (p = 0.026) y de -12.7 frente a -9.3 en la semana 12 (p = 0.0073).

El subanálisis post hoc demostró que la magnitud de los efectos del tratamiento fue mayor en los pacientes que recibieron un estabilizador del estado de ánimo durante más de 4 semanas. La variación de la puntuación total media de la escala YMRS al final del proyecto entre los individuos que utilizaron estabilizadores del estado de ánimo durante menos de 4 semanas fue de -11.7 puntos para los participantes que usaron asenapina y de -10.7 puntos para aquellos que recibieron placebo, mientras que para los pacientes que tomaron estabilizadores del estado de ánimo durante más de 4 semanas las variaciones fueron de -12.2 con asenapina y de -8.1 con placebo.

Asimismo, la tasa de respuesta con asenapina (34.2%) no difirió de manera significativa con respecto al placebo (27.0%) en la semana 3, pero fue significativamente mayor que con placebo en la semana 12 (47.7% frente a 34.4%, p = 0.0152). Además, la tasa de remisión fue significativamente mayor con asenapina que con placebo en las semanas 3 (33.5% contra 21.5%, p = 0.0158) y 12 (43.2% contra 30.1%, p = 0.0148).

Los eventos adversos informados por un 5% o más de los participantes del grupo experimental, que se encontraron con el doble de incidencia en comparación con el grupo control durante todo el estudio, fueron sedación, somnolencia, depresión, hipoestesia bucal, irritabilidad, aumento de peso y discinesia.

Los autores señalan que éste es el primer estudio aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo, que investigó la eficacia de la asenapina como fármaco adyuvante en pacientes que presentan un episodio maníaco o mixto después de 2 semanas o más de tratamiento con litio o valproato como monoterapia. El agregado de asenapina alivió significativamente los síntomas maníacos en comparación con el placebo, con una diferencia promedio entre ambos grupos de 2.0 puntos en la puntuación total de la escala YMRS en la semana 3. Dicha mejoría se observó independientemente del estabilizador del estado de ánimo utilizado (litio o valproato). La eficacia inmediata del tratamiento con asenapina fue apoyada por las tasas de remisión estimadas en la semana 3, las tasas de respuesta y remisión calculadas en la semana 12 y la reducción de la gravedad de la manía y de la enfermedad general de acuerdo con el puntaje obtenido en la escala CGI-BP en las semanas 3 y 12.

En este ensayo, la magnitud del efecto de la asenapina fue mayor en los pacientes tratados con un estabilizador del estado de ánimo como monoterapia por más de 4 semanas que en aquellos que habían recibido un estabilizador del estado de ánimo durante 2 a 4 semanas. Por lo tanto, la inclusión de pacientes con respuesta incompleta al litio o al valproato en menos de 4 semanas de tratamiento, probablemente, redujo el efecto general del tratamiento con asenapina.

Conclusión

Los autores aseguran que la asenapina, en dosis de 5 mg o 10 mg dos veces al día, es un complemento eficaz tanto para el litio como para el valproato en el tratamiento de la manía bipolar desde la semana 3 hasta la semana 12. El pequeño número de pacientes y la naturaleza descriptiva de las evaluaciones de eficacia en el período de extensión constituyeron limitaciones de este ensayo que imposibilitan sacar conclusiones firmes a partir de los datos obtenidos.

De todos modos, los resultados sugieren que la terapia adyuvante con asenapina puede ser bien tolerada durante al menos 52 semanas.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica