El citomegalovirus (CMV) es la infección viral congénita más común en los Estados Unidos y afecta anualmente aproximadamente al 1% de todos los nacidos vivos (30,000-40,000)1. Entre el 80% y el 85% de los pacientes con infección congénita no presentan síntomas clínicos de infección por CMV al nacer.1
El 15% - 20% restante de los pacientes con infección congénita, que se describe como infección CMV congénita sintomática, a menudo muestra una o más anomalías clínicamente observables, que incluyen microcefalia, ictericia, hepatoesplenomegalia, petequias, pérdida de la audición y coriorretinitis1.
Las secuelas a largo plazo más comúnmente observadas y estudiadas con más frecuencia de la infección congénita por CMV son la pérdida auditiva neurosensorial progresiva (PANS). Las discapacidades del desarrollo neurológico también están bien documentadas.
Las secuelas visuales y oculares más comúnmente reportadas en la infección congénita por CMV son coriorretinitis, atrofia óptica, estrabismo y discapacidad visual cortical (DVC)1-7. Sin embargo, los resultados visuales oculares a largo plazo de la infección congénita por CMV no están tan bien estudiados o no son tan bien conocidos.
La determinación de la prevalencia y el inicio de secuelas visuales y oculares en pacientes con infección congénita por CMV son extremadamente importantes porque la detección temprana puede conducir a una intervención precoz y adaptaciones educativas adecuadas.
No existen en las ultimas 2 décadas estudios prospectivos integrales a largo plazo, en pacientes que presentan infección congénita por CMV.
Las publicaciones anteriores sobre hallazgos oftalmológicos en estos pacientes se publicaron hace más de una década.3,6,8 La última publicación sobre resultados de CMV congénito en Suecia y el Reino Unido se publicó en 2013 enfocada en los aspectos de la audición y el neurodesarrollo de la enfermedad, y reportó 1 caso de atrofia óptica.9
El propósito de este estudio fue actualizar los hallazgos previos, 3 determinar la frecuencia y el tipo de anormalidades visuales y oculares durante la niñez, la adolescencia y la adultez temprana, y reportar secuelas no oftalmológicas asociadas al CMV como posibles factores de riesgo de secuelas visuales y oculares en una población de estudio que se ha seguido durante más de 30 años.
► MATERIALES Y MÉTODOS
La población del estudio comprendió 237 lactantes y niños que se inscribieron en un estudio para CMV congénito prospectivo a largo plazo (Estudio longitudinal congénito de CMV de Houston) desde 1982. Durante 1982-1992, 32 543 bebés nacieron en el Hospital de Mujeres de Texas (un hospital privado que atendió principalmente a una población socioeconómica de clase media a alta), Houston, TX, se sometieron a pruebas de detección de infección congénita por citomegalovirus mediante cultivo de orina recogido dentro de los 3 primeros días de vida, como se describió previamente.10
De los sujetos asintomáticos, 92 eran de la población examinada y 17 fueron derivados de otras fuentes. Cuatro de los casos sintomáticos provenían de la población examinada y 73 fueron derivados de otras fuentes. De los controles, 44 eran de la población examinada y 7 fueron referidos. Coats y colaboradores3 describieron por primera vez los hallazgos visuales y oculares. El diagnóstico de infección congénita por citomegalovirus requirió el aislamiento en el cultivo viral celular del CMV a partir de la orina del lactante durante las primeras 3 semanas de vida, tal como se describió anteriormente.3
La infección congénita sintomática por CMV fue definida como la presencia de 1 o más de los síntomas clínicos asociados con la infección por CMV al nacer, después de la exclusión de otras causas de infección congénita. Los síntomas clínicos asociados con la clasificación de infección congénita sintomática por CMV al nacer fueron bajo peso al nacer ajustado por edad gestacional (pequeños para la edad gestacional), erupción petequial generalizada, hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia al nacer, microcefalia (<10 percentil de Lubcenko), convulsiones y trombocitopenia.1,4
La infección congénita asintomática por CMV se definió como cultivos virales positivos de células CMV pero sin una manifestación clínica de la enfermedad al nacimiento fácilmente observable, y los pacientes del grupo control se definieron mediante un examen normal del recién nacido y un cultivo negativo de CMV viral en la orina en el primeras 3 semanas de vida. Todos los controles fueron negativos para CMV al nacer y se seleccionaron entre recién nacidos seleccionados o remitidos al estudio.
Los pacientes fueron sometidos a evaluaciones seriadas multidisciplinarias apropiadas para la edad, que consistieron en exámenes oftalmológicos por oftalmólogos pediátricos, evaluaciones del neurodesarrollo, exámenes audiológicos y cultivos de células virales de CMV en orina y saliva. Los exámenes oftalmológicos se programaron a las 4-6 semanas, 9-12 meses, 18-24 meses, 3-3.5 años, 4.5-5 años, 3-4º grado, 7-8º grado, tercer o cuarto año de la escuela secundaria y en la universidad a la edad de graduación.
De 1982 a 1994, solo los pacientes con CMV sintomáticos recibieron exámenes oftalmológicos, pero a partir de 1995, también se incluyeron los pacientes con CMV asintomáticos y pacientes de control debido a informes de inicio tardío o reactivación de coriorretinitis en niños con infección congénita por CMV asintomática.11 El examen oftalmológico incluyó la medición de la agudeza visual mejor corregida, pupilas, anexos oculares, segmento anterior, segmento posterior, campos visuales, motilidad y alineación extra ocular, tonometría y examen funduscópico dilatado con refracción ciclopléjica.
La visión se clasificó como normal, moderada y grave.12 La visión normal se definió como la mejor agudeza corregida igual o superior a 20/40 en las pruebas de agudeza visual con optotipo en cada ojo para los pacientes que pudieron cooperar, o corregir y siguiendo un objeto cercano para niños no verbales y pre verbales. La visión mejor corregida requerida para obtener una licencia de conducir es 20/40. La discapacidad visual moderada se definió como la agudeza visual mejor corregida, igual o superior a 20/200 y peor que 20/40, o la presencia de la fijación en un objeto cercano pero sin seguimiento.
La ceguera legal se definió como una visión mejor corregida de menos de 20/200. El deterioro severo se definió como una visión peor que 20/200, sin una solución demostrable para realizar seguimiento o sin reacción a la luz. La progresión de las lesiones coriorretinianas se utilizaron para describir una lesión en curso que empeoraba o se expandía, mientras que la reactivación se refería a la activación de una lesión previamente inactiva o cicatrizal. La coriorretinitis se definió como una lesión retiniana aguda y activa observada por el oftalmólogo pediátrico, mientras que las cicatrices coriorretinianas eran una forma inactiva de las lesiones coriorretinianas.
El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS (IBM Corp., Released 1989 y 2015. IBM SPSS Statistics para Windows, Versión 23; IBM Corp., Armonk, NY). Las variables continuas se compararon entre los grupos de sujetos con pruebas t y la significación estadística evaluada por Pearson χ2 o la prueba exacta de Fisher. El análisis de Kaplan-Meier se utilizó para graficar el desarrollo de la agudeza visual no normal para todos los sujetos. Las variables categóricas se compararon usando pruebas χ2 para las diferencias en las proporciones. Todos los valores de P fueron bilaterales.
Este estudio se llevó a cabo con la aprobación del Baylor College of Medicine Institutional Review Board para Investigación en Sujetos Humanos.
► RESULTADOS
Los datos demográficos de los pacientes con estudio longitudinal de CMV, edad gestacional estimada, peso al nacer, edad en los exámenes oculares más recientes y el número promedio de exámenes oculares se tabularon en una tabla. La mayoría de los pacientes del estudio eran blancos. No hubo diferencias significativas en la raza entre los 3 grupos de estado de la enfermedad por CMV.
Hubo significativamente más varones en el grupo control en comparación con el grupo sintomático (P = 0.027). La edad promedio en el examen ocular más reciente fue significativamente más joven en el grupo sintomático (P <0.001), que también recibió un número significativamente mayor de exámenes oculares (P <0.001). Los pacientes con CMV sintomáticos tenían menor edad gestacional estimada y peso al nacer que los pacientes asintomáticos y de control (P ≤ 0.002).
La discapacidad visual severa se encontró en 10 (13.0%) pacientes sintomáticos y fue causada por atrofia del nervio óptico (6/10), coriorretinitis (6/10), DVC (7/10) y desprendimiento crónico de retina (1/10). Todas las anormalidades que conducen a una discapacidad visual severa se diagnosticaron antes de los 18 años tanto en los grupos sintomáticos como asintomáticos.
Las lesiones coriorretinianas de dos pacientes habían progresado durante el seguimiento poco después del nacimiento. Uno tuvo un aumento en el número de lesiones coriorretinianas de 1 a 4 dentro del primer mes de vida con un avance en los bordes de la primera lesión. Las lesiones de este paciente se estabilizaron después del período neonatal. El segundo paciente experimentó un avance en el tamaño de las 2 lesiones coriorretinianas durante el seguimiento en el segundo, quinto y 24 meses de vida; que se volvió estable a partir de entonces.
La atrofia del nervio óptico fue una causa importante de discapacidad visual severa en el grupo sintomático, como se observó en 8 (10,4%) pacientes sintomáticos, 1 (2%) control y ninguno asintomático. La atrofia del nervio óptico se diagnosticó por primera vez a una edad promedio de 5,4 años para pacientes sintomáticos y a la edad de 8,8 años en el paciente control. El paciente control tenía atrofia del nervio óptico secundaria a la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una afección no relacionada.
Las cicatrices coriorretinianas, que usualmente siguen a la coriorretinitis activa, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con CMV sintomáticos que en pacientes con CMV asintomáticos y de control. Más tarde ocurrieron trastornos de la retina [cicatriz de retina periférica, desprendimiento de retina regmatógeno (trauma inducido) y enfermedad de Coats] se detectaron en 3 pacientes sintomáticos.
La cicatriz de la retina periférica podría ser una lesión de aparición nueva, pero probablemente era una cicatriz existente que se omitió en exámenes previos debido a la falta de cooperación. El desprendimiento de retina regmatógeno probablemente estaba relacionado con el trauma, y la enfermedad de Coats se diagnosticó en base a cambios vasculares compatibles con el trastorno después de un examen por un especialista en retina. Si bien las cicatrices coriorretinianas fueron unilaterales o bilaterales en el grupo sintomático, solo se observaron cicatrices unilaterales en los grupos asintomáticos y de control.
Un paciente de control tenía una cicatriz pigmentada coriorretiniana periférica estable de 1/8 de diámetro del disco con una agudeza visual normal. Se observó DVC en 11 (14.3%) pacientes sintomáticos a la edad promedio de 5.1 años, y en ninguno de los pacientes asintomáticos o controles. Dos de los 11 pacientes con DVC realizaron potenciales evocados visuales y los mismos fueron anormales. El estrabismo fue más frecuente (23,4%) en los grupos sintomáticos que en los asintomáticos (1,8%) o de control (3,9%), y se detectaron a las edades promedio de 4,5, 10,9 y 15,8 años, respectivamente.
De los pacientes sintomáticos con estrabismo, la exotropía fue 5 veces más común que la esotropía. El nistagmo se detectó a una edad promedio de 7.9 años y solo se encontró en pacientes sintomáticos, y estaba altamente relacionado con DVC (P <0.001) y discapacidad visual severa (P <0.008). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de estado de la enfermedad en la refracción ciclopléjica media, la prevalencia de la ambliopía y los hallazgos del segmento anterior. Los 5 casos de hallazgos del segmento anterior que se observaron en el grupo sintomático fueron cicatriz del estroma corneal, catarata polar anterior, microcornea, queratitis punteada superficial y heterocromía del iris.
Los 3 hallazgos del segmento anterior en el grupo asintomático fueron heterocromía del iris, cicatriz del estroma anterior y pann limbal. Los hallazgos del segmento anterior en los 2 pacientes control fueron el punto de Mittendorf, que es un remanente embrionario normal, y las opacidades estromales superficiales, que son un hallazgo benigno.
Cinco pacientes (6,5%) tuvieron un acopamiento anormal del nervio óptico (relación copa-disco:> 0,5) en el grupo sintomático versus solo 1 (0,9%) en los asintomáticos (P = 0,083) y ninguno en los grupos de control (P = 0,156). Hubo una alta pero estadísticamente significativa prevalencia de astigmatismo en el grupo sintomático en comparación con el grupo asintomático (P = 0.049).
Los hallazgos no oculares, incluida la PANS, microcefalia, tomografía computarizada cerebral anormal y calcificaciones intracraneales, fueron significativamente mayores en el grupo de CMV sintomático que en el grupo de CMV asintomático. La PANS, en particular, se asoció con los 6 principales hallazgos oftalmológicos: atrofia del nervio óptico, nistagmo, DVC, cicatrices de la retina, estrabismo y deficiencia visual grave.
► DISCUSIÓN
Las manifestaciones oftalmológicas de la infección congénita por CMV se pueden clasificar de acuerdo con las regiones anatómicas afectadas:
- segmento anterior,
- segmento posterior
- vías visuales corticales.
Hubo una prevalencia y gravedad similares de los hallazgos del segmento anterior entre los 3 grupos, lo que sugiere que el CMV puede haber desempeñado un papel limitado en el daño de las líneas celulares no neuronales asociadas.11
Los hallazgos del segmento anterior en los sujetos, como la cicatriz del estroma corneal, catarata polar anterior, microcórnea, queratitis punteada superficial y heterocromía del iris, por lo tanto, es poco probable que sean causadas por infección congénita por CMV y tampoco se asociaron con una discapacidad visual significativa.11 En contraste, el segmento posterior del ojo se vio afectado más severamente por infección congénita por CMV, lo que resulta en atrofia del nervio óptico y cicatrices coriorretinianas, y posterior disminución severa en la agudeza visual.
Además, las vías visuales posteriores también se vieron gravemente afectadas por el CMV, causando ceguera visual cortical 3,13-16. Si bien se desconoce la patogénesis exacta del CMV que causa discapacidad visual, la evidencia clínica revela un alto tropismo de CMV en las células nerviosas.16 Además, debido a que los síntomas al nacer se asocian con una infección materna más temprana durante el embarazo, 17,18 los autores sospechan que el alto tropismo del virus al desarrollo rápido de neuronas durante el primer trimestre del embarazo sea responsable de los daños relacionados con las neuronas en la cicatriz de la retina, atrofia del nervio, DVC, microcefalia y PANS.
La alta prevalencia de estrabismo en pacientes sintomáticos muy probablemente se desarrolló a partir de la atrofia del nervio óptico y las cicatrices coriorretinianas. El nistagmo probablemente se debió a la participación directa del CMV en el sistema nervioso central o se asoció con un deterioro de la visión de moderado a grave de inicio precoz. Aunque se observaron 4 casos (3.7%) de cicatrices coriorretinianas en el grupo asintomático, las lesiones se encontraban en la periferia y no causaban una discapacidad visual notable.
La presencia de síntomas clínicos de infección por CMV al nacer, y especialmente la de microcefalia, fue el factor de predicción más importante para desarrollar discapacidad visual severa en pacientes con infección congénita por CMV.19
Además, la PANS se asoció también con disminución de la agudeza visual (P = 0.028) en pacientes sintomáticos. La combinación de estos dos trastornos sensoriales podría hacer que la comunicación con estos pacientes sea un desafío.
La pérdida auditiva progresiva es común en el CMV congénito sintomático
. Sin embargo, ha habido informes limitados sobre el inicio tardío, la progresión o la reactivación de la coriorretinitis por CMV en el CMV congénito en individuos normales e inmunocompetentes, 2,13,20 que probablemente se deba a la rareza del evento y al tiempo de seguimiento limitado en la mayoría de los estudios. Los 3 pacientes con trastornos retinianos más tardíos fueron todos sintomáticos al nacer que desarrollaron otras secuelas visuales y oculares y de desarrollo.
Aunque no se puede descartar la posibilidad de inicio tardío o reactivación de la coriorretinitis por CMV, 2 casos tuvieron diagnósticos alternativos plausibles (trauma y enfermedad de Coats), y el único caso de cicatriz retiniana detectada posteriormente se localizó en la periferia lejana, y probablemente se haya perdido en exámenes previos.
Se pensó que las lesiones coriorretinianas causadas por la infección congénita por CMV raramente progresan después del nacimiento 21, y no hay pruebas claras en el presente estudio de que el CMV en la retina pueda reactivarse en pacientes con infección congénita.
Los pacientes sintomáticos que no experimentan lesiones retinianas o de la vía visual posterior en la vida temprana deben esperar tener una agudeza visual similar a la de los individuos con CMV congénito asintomático y de los controles no infectados.
A diferencia del PANS, que puede ser de inicio tardío y suele ser progresiva en la infección congénita por CMV asintomática, 22-27 la coriorretinitis asociada con infección CMV congénita asintomática no avanzó y el rendimiento visual fue comparable al de los controles sanos normales en la edad adulta joven21.
La limitación del presente estudio fue que el examen oftalmológico en pacientes más jóvenes fue difícil, lo que hizo que el examen de la retina periférica fuese desafiante a veces. Además, la muestra del estudio provino de un hospital privado de maternidad, que en ese momento servía a una población de clase media, media/ alta, y educada, de la comunidad. Los estudios futuros con una población de muestra más diversa pueden hacer que los hallazgos clínicos sean más generalizables.
En resumen, el estrabismo, la atrofia óptica, el DVC y la coriorretinitis fueron los hallazgos visuales y oculares a largo plazo más comunes que causaron discapacidad visual de moderada a severa en sujetos con CMV sintomático al nacer. La coriorretinitis progresiva fue rara y solo se produjo en 2 pacientes y se limitó a los primeros años de vida.
Los trastornos retinianos detectados posteriormente se observaron en el presente estudio en pacientes con CMV sintomáticos; sin embargo, debido a que estas lesiones retinianas de inicio tardío tenían diagnósticos alternativos plausibles por parte de los especialistas, no había pruebas claras de que la infección congénita por CMV pudiera ocasionar el inicio tardío o la reactivación de la coriorretinitis. Teniendo en cuenta los hallazgos, los autores recomiendan el examen oftalmológico anual en pacientes con infección congénita sintomática por CMV que tienen trastornos oculares o visuales detectados en la infancia.
Los pacientes asintomáticos, los recién nacidos que fracasan en su examen de audición para recién nacidos y los que fueron identificados como infectados congénitamente por CMV a través de un programa de detección de CMV congénito también deben recibir un examen oftalmológico inicial. Un examen oftalmológico basal anormal requiere un seguimiento anual, mientras que si el examen es normal, se puede seguir según lo indicado clínicamente por los signos y síntomas de problemas visuales.
► Comentario y resumen objetivo:
El CMV es la infección viral congénita más común en los Estados Unidos. Las secuelas visuales y oculares en adolescentes y adultos no están bien estudiadas.
Este estudio se realizó entre 1982 y 2013 y evaluó pacientes sintomáticos, asintomáticos y de control. Se registró la frecuencia y etiología de la discapacidad visual y otros hallazgos no oftalmológicos.
Las secuelas visuales y oculares más frecuentes en el grupo sintomático fueron estrabismo, cicatrices coriorretinianas, discapacidad visual cortical, nistagmo y atrofia del nervio óptico en orden decreciente de frecuencia.
Los pacientes con CMV sintomáticos experimentaron más secuelas oftalmológicas y resultados visuales significativamente más graves que los pacientes asintomáticos y control.
Se encontraron desórdenes retinianos que ocurrieron más tarde en pacientes sintomáticos, y no hay evidencia clara de que el CMV pueda reactivarse en las retinas de niños con infección congénita.
Los principales factores de riesgo de deficiencia visual severa incluyen estado sintomático, atrofia del nervio óptico, coriorretinitis, discapacidad visual cortical y pérdida de audición neurosensorial.
Un conocimiento más profundo de las secuelas oculares sin dudas podrá ser útil para la detección temprana, la intervención oportuna y las adaptaciones socio educativas apropiadas para ofrecer mejor calidad de vida a estos pacientes.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo