Introducción
El citomegalovirus humano (CMV) es un virus ß-herpes ubicuo que provoca la infección congénita en el 0,4-2,3% de todos los recién nacidos. El riesgo de transmisión intrauterina después de la infección primaria por CMV durante el embarazo se acerca al 40%, con un aumento del riesgo de efectos adversos de la infección en el feto durante el primer semestre del embarazo. Entre los niños infectados congénitamente, casi el 10% son sintomáticos al nacer. Del 90% restante asintomático al nacer, 10-15% tienen secuelas permanentes. Es una causa importante de alteración del desarrollo neurológico, incluyendo la pérdida auditiva neurosensitiva (PANS) y la discapacidad intelectual (anteriormente denominada "retraso mental"). La infección congénita por CMV genera más niños con secuelas a largo plazo que el síndrome de Down o el síndrome de alcoholismo fetal.
Epidemiología
El CMV se encuentra en todo el mundo; su tasa de seropositividad depende de factores geográficos, socioeconómicos y antecedentes étnicos. En los países desarrollados, la prevalencia de seropositividad por CMV es 40-60% en individuos de nivel socioeconómico medio a superior y aproximadamente del 80% entre los de más baja posición socioeconómica. En comparación, casi todos los individuos de los países en desarrollo han sido infectados por el CMV en la primera infancia. En los Estados Unidos, la seroprevalencia del CMV es mayor en los individuos de raza negra e hispanos y en los mexicano-americanos que en los individuos de raza blanca no hispanos. La infección congénita por CMV (IC-CMV) puede ocurrir como resultado de una infección primaria por CMV, la reinfección con una nueva cepa de CMV o la reactivación de una infección latente. La inmunidad materna al CMV ofrece cierta protección contra la transmisión vertical del virus. Si una infección primaria por CMV ocurre justo antes de la concepción, el riesgo de transmisión es 8,7%. La infección primaria materna por CMV ocurre en cualquiera de los tres trimestres del embarazo, provocando cardiopatía fetal congénita en aproximadamente el 25%, 50% y 75%, respectivamente. Por el contrario, el riesgo de transmisión de CMV al feto después de una infección materna recurrente es únicamente del 0,15-2%. Fowler et al comprobaron una reducción del 69% en el riesgo de IC-CMV en los futuros embarazos en las mujeres que eran seropositivas para CMV, comparadas con las mujeres seronegativas. Sin embargo, a pesar de que el riesgo disminuye por la inmunidad adquirida antes de la concepción, más del 60% de los niños con IC-CMV nace de madres con inmunidad al CMV adquirida previo al embarazo, lo que refleja la elevada tasa de seropositividad por el CMV en la población. En poblaciones con seropositividad materna por CMV, la incidencia de la IC-CMV es mayor que en las poblaciones con seroprevalencia materna baja.
En general, se creía que los fetos de las embarazadas con inmunidad al CMV previa a la concepción están algo protegidos contra las secuelas del desarrollo neurológico más importantes, pero un estudio que comparó mujeres con inmunidad previa a la concepción con mujeres con infección primaria adquirida durante el embarazo mostró que las primeras tienen una reducción significativa de la transmisión del CMV al feto, como así una reducción de la gravedad de la enfermedad de los bebés infectados. En ese estudio, el 25% de los niños de madres con infección primaria tenía al menos una secuela, a diferencia del 8% de los hijos de madres con infección recurrente. Sin embargo, estudios posteriores no han hallado el mismo grado de protección conferida por la inmunidad previa a la concepción de los bebés infectados congénitamente. Boppana et al estudiaron lactantes con IC-CMV sintomática como resultado de la infección materna primaria y recurrente y no encontraron diferencias en la gravedad de los resultados clínicos entre ambos grupos.
Patogénesis
El CMV es un virus lineal de doble cadena de ADN; su genoma se compone de más de 250 pares de kilobases. Las tres regiones distintas del virus CMV incluyen la cápsida, que contiene el genoma viral; la capa que contiene el tegumento de fosfoproteínas y, una envoltura lipídica exterior que contiene glucoproteínas. La cápsida, que comprende 162 subunidades de capsómeros dispuestas en simetría icosaédrica, alberga el genoma viral. La cápsida está rodeada por el tegumento del virión CMV, en el cual se encuentra un gran número de proteínas. Estas proteínas del tegumento, incluyendo la fosfoproteína 65 (pp65), son algunas de las proteínas más inmunogénicas del virión, y son los objetivos inmunodominantes de las respuestas de los linfocitos T contra el CMV. Alrededor del tegumento se halla la envoltura, que contiene un número aun indeterminado de glucoproteínas codificadas por el virus. La glucoproteínas más abundantes son los complejos gB, gM/gN y gH/gL/gO. Normalmente, las personas seropositivas tienen una respuesta de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra estas glucoproteínas haciendo de estas subunidaes de productos proteicos sean candidatos potencialmente útiles para una vacuna.
El CMV es un virus complejo que, al parecer, emplea varias estrategias para evadir la respuesta inmunológica. Un individuo sano, inmunocompetente, puede controlar la infección por CMV pero solo mediante un gran costo para su sistema inmunitario: se destaca que casi el 10% de los compartimientos de memoria de CD8+ y CD4+ de la sangre son específicos para las proteínas codificadas por el CMV. Es probable que la naturaleza crónica y persistente del CMV, que se caracteriza por frecuentes episodios de reactivación asintomática y diseminación, contribuya con la capacidad del virus para causar infección congénita, incluso en mujeres con inmunidad preconcepción de larga data.
Transmisión congénita y postnatal
Los niños como fuente de CMV
Las guarderías son una fuente importante de infección por CMV. Los niños <3 años con infección por CMV adquirida después del nacimiento excretan CMV en la orina y la saliva durante 6 a 42 meses. Las madres seronegativas con niños que asisten a la guardería tienen un riesgo importante de contraer la infección por CMV; al menos el 50% de ellas hacen la seroconversión dentro del año de la infección de sus hijos.
Lactancia
El CMV se excreta en la leche de las mujeres seropositivas. El riesgo de transmisión del CMV en los bebés alimentados con leche materna por madres seropositivas que eliminan el virus por la leche es del 58% al 69%. La infección por CMV adquirida en el período posnatal por recién nacidos a término sanos es normalmente asintomática y rara vez provoca alguna morbilidad.
Hay pruebas de que la adquisición del CMV a través de la leche materna no provoca ninguna secuela neurológica. En un estudio de transmisión del CMV a través de la leche materna, todos los bebés que adquirieron la infección por CMV tenían un desarrollo neurológico normal, en un seguimiento promedio de 51 meses. Mientras que la seguridad de la lactancia materna para los recién nacidos a término de mujeres que eliminan CMV ha quedado establecida, todavía existe controversia sobre la seguridad de la lactancia materna en niños de bajo peso al nacer y prematuros. Los estudios en prematuros de bajo peso y muy bajo peso al nacer han dado resultados conflictivos, en cuanto al riesgo de desarrollar infección sintomática adquirida a través de la leche materna. Un estudio sobre la infección posnatal temprana por CMV en recién nacidos prematuros de una población con alto grado de inmunidad demostró que la infección por CMV sintomática es rara. Los esfuerzos para reducir la infectividad de la leche materna de madres seropositivas ha incluido la congelación de la leche materna a –20Cº, la pasteurización de Holder y la pasteurización a corto plazo. De estos métodos, el mejor es la congelación y descongelación, siendo la técnica con más posibilidad de conservar las propiedades inmunológicas saludables de la leche materna. Mientras que el congelamiento de la leche materna disminuye la incidencia de infección por CMV adquirida posnatal, no elimina totalmente el riesgo. No está claro si las intervenciones diseñadas para interrumpir la transmisión del CMV de la leche materna a los bebés prematuros con bajo peso al nacer mejoran los resultados, ya sea en el corto o el largo plazo.
Otros
El CMV también puede transmitirse mediante un estrecho contacto no sexual, la actividad sexual, las transfusiones de sangre y el trasplante de órganos. En la actualidad existen 2 métodos para disminuir el riesgo de transmisión de CMV por la transfusión de sangre, como la utilización de productos sanguíneos pobres en leucocitos y negativos para el CMV. Aunque la reducción de los leucocitos ha conseguido una considerable reducción del riesgo de infección por CMV asociada a las transfusiones, los informes en la literatura son contradictorios acerca de si esta intervención elimina completamente cualquier riesgo de transmisión. Un estudio reciente de la American Association of Blood Bank mostró que el 65% de los médicos miembros respondió que tanto la escasez de leucocitos como la negatividad para el CMV tienen una capacidad equivalente para prevenir la transmisión transfusional del CMV. Sin embargo, a pesar de los resultados de la encuesta sobre los productos sanguíneos con leucocitos reducidos, los fetos y los recién nacidos tienen más probabilidades de recibir productos sanguíneos CMV-negativos en comparación con los otros grupos que reciben transfusiones.
Manifestaciones clínicas
CVM Materno
La mayoría de las infecciones por CMV en personas inmunocompetentes sanas es subclínica. Los síntomas clínicos de infección primaria incluyen el síndrome seudogripal, fiebre, mialgias, faringitis, debilidad y fatiga. En el laboratorio puede haber elevación de las transaminasas hepáticas y linfocitosis. La mayoría de los estudios ha demostrado que el embarazo no parece afectar la evolución clínica de la infección por CMV. Sin embargo, recientemente, Nigro et al hallaron una tasa mayor de síntomas en las mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. En un estudio de cohortes, 32 mujeres (31%) con diagnóstico de infección primaria por CMV experimentaron fiebre persistente o un cuadro seudogripal. Los profesionales deben tener un alto índice de sospecha ante embarazadas sintomáticas sin diagnóstico o con fiebre.
CMV congénito
Solo el 10% de los fetos infectados congénitamente son sintomáticos al nacer. Los síntomas clínicos incluyen microcefalia, restricción del crecimiento, hepatoesplenomegalia, coriorretinitis, ictericia, petequias, discapacidad auditiva, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia y anemia. El riesgo de secuelas neurológicas es mayor cuando la infección ocurre en el primer trimestre. La mayoría de los niños con síntomas de IC-CMV al nacer tiene deterioro del sistema nervioso central. En un estudio de 106 niños con síntomas de IC-CMV, el 68% presentaba al menos uno de los signos clínicos sugestivos de alteración neurológica. A principios de 1980 se informó que los niños con síntomas de IC-CMV al nacer tienen 91% de probabilidad de desarrollar secuelas a largo plazo, y una tasa de muerte del 29%, aunque los avances en terapia intensiva neonatal hacen que hoy en día la mortalidad sea mucho menos probable. El 10-15% de los niños con IC-CMV al nacer asintomáticos desarrollará síntomas, por lo general PANS. La IC-CMV es la causa más común de PANS no genética infantil. En el estudio DECIBEL, el 23% de los niños con PANS profunda tenía IC-CMV. Aproximadamente el 14% de los niños con PANS por IC-CVM sufre sordera permanente. La PANS permanente se presenta durante la infancia. Alrededor del 6-23% de los niños con IC-CMV asintomáticos al nacer, luego desarrollan sordera. Sin embargo, los niños infectados con síntomas al nacer parecen ser mucho más propensos que los asintomáticos a desarrollar PANS. Se estima que la tasa de pérdida auditiva de comienzo tardío en los recién nacidos sintomáticos asciende al 33,7% .
Diagnóstico
Diagnóstico de la infección materna
El diagnóstico de la infección materna primaria por CMV puede ser difícil. Esta a infección no se confirma si no se documenta la seroconversión IgG; sin embargo, la mayoría de las mujeres no tiene una serología basal antes del embarazo que permita una comparación. Un segundo método para diagnosticar la infección primaria por CMV es determinar la IgM CMV específica, que es un indicador de infección por CMV reciente o activa. Existen varios problemas con la IgM CMV como prueba de detección. En primer lugar, puede estar presente hasta 9 meses después de una infección primaria. En segundo lugar, la IgM CMV puede producirse tanto en las infecciones recurrentes como después de la reactivación de la infección, por lo que el hallazgo de anticuerpos IgM no permite determinar el momento de la infección. Tercero, hay discordancia entre los equipos comerciales para la determinación de la IgM CMV, como así resultados positivos falsos. El análisis AxSYM IgM CMV es muy sensible comparado con otros productos comerciales. La sensibilidad IgM elevada puede identificar más embarazos de alto riesgo. En las embarazadas con IgM específica para CMV, la prueba de avidez IgG anti-CMV puede diferenciar la infección primaria de la reactivación de la infección latente o la reinfección. Los índices de baja avidez indican una infección aguda reciente primaria, lo que persiste durante aproximadamente 18 a 20 semanas. Lazzarotto et al demostraron que si el índice de avidez de IgG CMV se realiza antes de la 18ª semana de gestación, tiene 100% de sensibilidad para detectar embarazos en situación de riesgo para la transmisión de CMV al feto. Sin embargo, si el examen se realiza después de la 20ª semana de gestación, la sensibilidad se reduce a al 62,5%. Por otra parte, si existe una avidez elevada durante las primeras 12 a 16 semanas de embarazo, se puede excluir una infección por CMV reciente. Si en el primer trimestre del embarazo hay avidez elevada de anticuerpos, es poco probable que haya transmisión congénita sintomática. En los embarazos con infección materna primaria confirmada se debe hacer una evaluación adicional para determinar si el feto está infectado.
Diagnóstico de infección fetal
La ecografía puede detectar anomalías relacionadas con la infección congénita, aunque muchos de los hallazgos son inespecíficos. Los signos ecográficos prenatales de la IC-CMV son la restricción del crecimiento intrauterino, la microcefalia, la ventriculomegalia, las calcificaciones periventriculares, el intestino ecogénico, el hidramnios, la hidropesía, el derrame pleural, y el agrandamiento de la placenta. La sensibilidad de la ecografía para detectar la IC-CMV es escasa dado que la mayoría de los lactantes con infección congénita son asintomáticos. En un estudio de 600 embarazadas con infección primaria por CMV se detectaron signos ecográficos anormales en 51/600 (8,5%) de los embarazos y en 23/154 (14,9%) de los fetos con IC-CMV. Cuando el estado de la infección fetal es desconocido, el valor predictivo positivo de una ecografía anormal sugerente de IC-CMV sintomática en mujeres con infección por CMV fue del 35,3%, a diferencia del 78,3% cuando la IC-CMV estaba confirmada.
La infección fetal se puede diagnosticar mediante la presencia de CMV en el líquido amniótico, por lo general demostrada por el análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La amniocentesis está indicada en mujeres con seroconversión documentada por estudios serológicos sugestivos de una infección primaria por CMV o signos ecográficos anormales sospechosos de EC-CMV. El inconveniente de las pruebas definitivas es el riesgo que acompaña a las pruebas diagnósticas invasivas. Se ha demostrado un riesgo de pérdida del embarazo secundaria al procedimiento de aproximadamente 1/300 a 1/500; el riesgo de transmisión iatrogénica vertical de CMV a través de la amniocentesis es mínimo.
El momento en el embarazo en que se hacen las pruebas diagnósticas es importante. El líquido amniótico destinado al diagnóstico de IC-CMV fetal debe obtenerse entre la 21ª y la 23ª semana de gestación, y por lo menos 6 semanas después de haber documentado la infección materna primaria, ya que las pruebas más tempranas pueden dar lugar a resultados negativos falsos. En los casos en que la seroconversión materna ocurre en el primer trimestre, es conveniente aumentar el intervalo entre la seroconversión y las pruebas del líquido amniótico. La conveniencia del momento oportuno para las pruebas de diagnóstico se debe al hecho de que el CMV se excreta en niveles detectables por la orina fetal, 6 a 9 semanas después de la infección materna, y la excreción en la orina fetal aumenta después de la 20ª a 21ª semana de gestación. Al hacer la amniocentesis 6 semanas después la infección materna y de la 23ª semana de gestación, la sensibilidad para el diagnóstico prenatal de IC-CMV asciende del 45% al 55% hasta el al 95,5%. Para detectar el CMV, el líquido amniótico permite hacer cultivos y la PCR. La desventaja del cultivo viral es que puede producir resultados negativos falsos y requiere un tiempo prolongado para hacer crecer el virus en el laboratorio (hasta 6 semanas). La PCR del líquido amniótico tiene una sensibilidad y especificidad para detectar el CMV del 90-98% y 90-98%, respectivamente. Los estudios para determinar cuál es el umbral de carga viral de CMV predictivo de síntomas de IC-CMV y/o secuelas han dado resultados contradictorios. Lazzarotto et al demostraron que si la carga viral es ≥103 copias/mL, el riesgo de infección congénita es del 100%, y que una carga viral ≥105 copias/mL es predictivo de síntomas de infección congénita. También comprobaron que una PCER del líquido amniótico con <500 copias/mL es poco probable que se asocie con infección congénita sintomática. Otros estudios no han demostrado claramente que una determinada carga viral esté relacionada con un resultado fetal particular. Si bien la carga viral es generalmente mayor en las infecciones sintomáticas que en as asintomáticas, existe una considerable superposición. El análisis de la carga viral por PCR también está cargado de dudas, dado que hay un gran número de ensayos de PCR que difieren en la primera secuencia, el método de PCR utilizado y la técnica para la cuantificación. Si la PCR del líquido amniótico y el cultivo viral son negativos para CMV, entonces es poco probable que haya una IC-CMV.
Es importante que las mujeres reciban un esmerado asesoramiento sobre la infección primaria por CMV. Guerra et al demostraron que la interpretación correcta y la orientación a las mujeres con CMV positivo pueden disminuir la tasa de interrupción del embarazo. Es probable que el recién nacido de mujeres sin evidencia de infección por CMV en el líquido amniótico no esté infectado. Las Mujeres con CMV en el líquido amniótico deben ser informadas de que tienen un 10% de riesgo de que su bebé tenga una infección congénita sintomática y un 90% de probabilidad de una infección congénita asintomática al nacer. Sin embargo, si la infección materna primaria por CMV se produjo al comienzo del embarazo, el riesgo de un feto infectado con síntomas al nacer aumenta a entre el 20% y el 30%. Los fetos con IC-CMV documentada y anomalías ecográficas tienen un mal pronóstico, especialmente si se detectan anormalidades cerebrales.
Diagnóstico posnatal de infección congénita.
Para evaluar a un recién nacido con posible diagnóstico posnatal de IC-CMV es hay que tener la precaución de no confiar en los títulos de anticuerpos (denominados título TORCH) porque rara vez tienen valor para establecer el diagnóstico de CMV congénito. El hallazgo de anticuerpos contra el CMV en un bebé puede simplemente reflejar la transferencia transplacentaria de la IgG y la IgM y; los análisis se encuentran con muchos problemas respecto a la sensibilidad y la especificidad en el recién nacido, ya que están en la madre. Los estudios diagnósticos más importantes para evaluar la sospecha de la enfermedad por CMV son los estudios virológicos y no los serológicos, incluyendo los cultivos virales y la PCR. El CMV puede ser cultivado prácticamente en cualquier fluido corporal, órganos y sistemas. La sangre, la orina, la saliva, el líquido cefalorraquídeo, el líquido del lavado broncoalveolar y las muestras de tejidos de las biopsias son apropiados para su cultivo. La muestra se inocula en células humanas (por lo general fibroblastos del prepucio humano) y se controla el cultivo de células para detectar las características del desarrollo citopático asociado al CMV. El CMV puede crecer lentamente en el cultivo, lo que requiere hasta 6 semanas de incubación. La identificación en el cultivo se ve reforzada por técnicas de centrifugación y la detección posterior de anticuerpos monoclonales, denominada prueba de shell-vial. Para detectar el CMV, la amplificación del ADN CMV por PCR en muestras clínicas es un complemento útil para las técnicas de cultivo siendo cada vez más empleada en los últimos años, en lugar del cultivo viral. La información que brinda la PCR no solo ayuda a establecer el diagnóstico de infección por CMV sino que puede brindar datos cuantitativos valiosos para establecer el pronóstico, ya que está demostrado que los bebés con cargas virales más elevadas pueden tener mayor riesgo de desarrollar PANS. En consecuencia, estos niños con carga viral elevada tienen más probabilidad que los bebés con carga viral baja de beneficiarse con el tratamiento antiviral con ganciclovir.
Pruebas de detección del CMV
Detección de CVM en las madres
La detección sistemática materna de la infección por CMV es controvertida. En la actualidad, ni el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ni los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan hacer pruebas serológicas de rutina para detectar la infección por CMV durante el embarazo. Existen varios problemas al hacer la pesquisa serológica de la madre. Primero, aunque la inmunidad materna al CMV esté documentada, no excluye la posibilidad de una IC-CMV por una nueva cepa de CMV o la reactivación del CMV en la madre. Segundo, un diagnóstico de infección por CMV en el útero no predice necesariamente la enfermedad sintomática o las secuelas en el niño al finalizar el embarazo. Tercero, no hay tratamiento para la infección fetal por CMV establecido, según la basado en la evidencia de infección fetal por CMV en embarazadas. Por último, la pesquisa puede producir una ansiedad indebida, en particular si el examen se realiza sin un asesoramiento de la paciente adecuado acerca de las consecuencias de un resultado positivo o negativa de las pruebas de detección.
Otra consideración para desarrollar un programa de pesquisa de CMV es la relación costo-eficacia de esta práctica. Cahill et al evaluaron la relación costo-eficacia de las estrategias de detección y hallaron que el cribado universal para la infección materna primaria por CMV sería rentable si se el tratamiento de los embarazos afectados con CMV con globulina específica hiperinmune (IgHI) diera lugar por lo menos a una reducción del 47% de la enfermedad sintomática. Se necesitan más estudios aleatorizados y controlados para evaluar las opciones terapéuticas, como la IgHI y para establecer la capacidad de un programa de pesquisa para reducir la morbilidad de la enfermedad congénita por CMV.
Hasta que se cuente con un tratamiento basado en la evidencia, es importante hacer hincapié en las medidas preventivas para todas las mujeres en edad fértil o que están actualmente embarazadas. Las pruebas de detección en las embarazadas deben limitarse a los casos en los que existe la sospecha clínica de infección activa por CMV, ya sea por los síntomas de la madre o las alteraciones ecográficas o trastornos del desarrollo del feto.
Detección neonatal del CMV
La pesquisa en los recién nacidos de trastornos endocrinos y metabólicos ha sido a realizada con éxito mediante la recolección de y el análisis de muestras de mancha de sangre seca. En la actualidad, se hace la detección universal de la pérdida de la audición en el recién nacido (PANS-RN) y se ha demostrado que no tiene un efecto positivo sobre el lenguaje de los niños con pérdida de la audición bilateral permanente. La IC-CMV es una causa conocida de PANS; sin embargo, la pesquisa en el recién nacido pierde hasta un 75% de los casos de PANS asociada al CMV ya que, como se ha señalado, la pérdida de la audición puede ser de aparición tardía. Esta observación sustenta el concepto de hacer la detección universal de la IC-CMV.
En la actualidad, existe un debate acerca de la utilidad de las pruebas de detección en el recién nacido para el diagnóstico de IC-CMV. La detección en el recién nacido del CMV puede justificarse por la incidencia mucho más elevada de IC-CMV que muchas otros trastornos detectados por el programa de detección en el recién nacido y su asociación con la PANS. El beneficio potencial de la detección del CMV congénito en el recién nacido deriva de la oportunidad de identificar a los niños que requieren una vigilancia muy estrecha, incluyendo la evaluación audiológica y del desarrollo neurológico. Si es necesario, se pueden instituir programas de intervención temprana para la PANS y el desarrollo. Dado que la mayoría de los casos de PANS asociada a la IC-CMV se producen posparto, una pesquisa normal no asegura por completo seguridad el estado infeccioso de un niño con infección congénita, por lo que la evaluación audiológica seriada es obligatoria. Por otra parte, la detección podría identificar a los niños candidatos a beneficiarse del tratamiento antiviral, con el fin de prevenir la pérdida de la audición.
Previo a la aplicación de la pesquisa universal de CMV, es necesario optimizar un análisis eficaz para el CMV, sensible, fiable y con buena relación costo beneficio. Las pruebas para CMV se pueden realizar utilizando orina, saliva o manchas de sangre seca. Durante mucho tiempo, la prueba de laboratorio estándar de oro para el diagnóstico de la infección por CMV en los recién nacidos ha sido el urocultivo. Teniendo en cuenta el tiempo y el costo del cultivo viral para detectar al CMV, cada vez más se utiliza la PCR. Recientemente, un número de investigadores ha comunicado que la PCR de la mancha de sangre seca es una técnica útil para detectar la IC-CMV. Una objeción a la utilización de la mancha de sangre seca como la única prueba para detectar el CMV congénito es que la carga viral sanguínea suele ser menor que la carga viral de la saliva o la orina o la ADNemia, la que puede estar ausente en un bebé infectado congénitamente. Esto lleva a que para hacer el diagnóstico de CMV congénito, la detección del ADN en la mancha de sangre seca sea relativamente poco sensible, comparada con la orina o la saliva. Se han realizado muchos estudios para evaluar los diferentes métodos de detección del CMV congénita mediante la replicación del ADN por PCR, pero los informes dan una amplia gama de sensibilidades. Se continúa trabajando para identificar cuál es la prueba de detección óptima.
Otro obstáculo para el desarrollo de un programa de detección el CMV en recién nacidos es la creación y supervisión de las pruebas a utilizar en esos programas. Dos de las opciones que se han planteado para la detección del CMV congénito en el recién nacido son: 1) un programa en hospitales, utilizando orina, saliva, o muestras de manchas de sangre seca y, 2) el estado en el programa de detección en recién nacidos utilizando muestras de manchas de sangre seca.
Antes de que la pesquisa universal en recién nacidos para el CMV congénito puede llegar a ser una práctica habitual es necesario identificar una prueba de detección fiable y sensible, validar los mecanismos de aplicación de esa prueba y establecer un plan de vigilancia longitudinal de los niños a los que se detectaron problemas congénitos por CMV.
Prevención
La prevención de la transmisión del CMV en mujeres en edad fértil es de suma importancia para reducir la tasa de infección congénita. Tanto el grupo de trabajo como los CDC y la ACOG recomiendan la educación sobre prácticas de higiene para prevenir la transmisión viral ya que la saliva y la orina de los niños infectados son fuentes importantes de infección por CMV entre las embarazadas. Las estrategias preventivas incluyen el lavado de manos cada vez que se entra en contacto con la saliva o la orina de un niño, no compartir alimentos, utensilios o vasos, y no besar a un niño en la boca o la mejilla. La educación de las mujeres acerca de las consecuencias de la adquisición de la infección CMV, sobre todo durante el embarazo, es vital. Una encuesta realizada en 2.005 mostró que sólo el 14% de las mujeres encuestadas sabía lo que era el CMV, pero al mismo tiempo respondieron que aceptarían aplicar medidas preventivas contra una infección que podría hacer daño al feto en general. Hay trabajos que han demostrado la eficacia de la educación de las embarazadas sobre los métodos para prevenir la transmisión del CMV. En un estudio donde las madres seronegativas con un niño atendido en la guardería fueron instruidas para aplicar medidas preventivas contra la transmisión del CMV, las embarazadas tuvieron una disminución significativa de la tasa de infección por CMV comparadas con las no embarazadas en edad fértil. Por otra parte, Vauloup- Fellous et al recientemente demostraron una tasa menor seroconversión CMV después de instruir a las mujeres embarazadas sobre medidas higiénicas.
A pesar del éxito demostrado de la educación de las embarazadas sobre medidas de higiene para prevenir la transmisión del CMV, los obstetras no brindan asesoramiento. Una encuesta reciente de la ACOG Collaborative Ambulatory Research Network (CARN) reveló que menos de la mitad de los miembros había aconsejado a sus pacientes sobre los métodos para prevenir la transmisión del CMV y la importancia de la prevención de la transmisión. Además, los resultados de la encuesta a los miembros de la ACOG CARN y una encuesta de los médicos en Holanda demostraron lagunas en sus conocimientos sobre la transmisión del CMV. La educación continua de los prestadores sobre la infección y la prevención del CMV es importante para la orientación y la prevención de las embarazadas. Se requieren estrategias eficaces para aumentar la conciencia del CMV y los métodos para prevenir su transmisión. Asimismo, se requiere un modo sistemático para medir el éxito de estos programas. Recientemente, Bate y Cannon han propuesto un plan para identificar las intervenciones eficaces para la prevención del comportamiento del CMV congénito sobre la base de un modelo de marketing social.
Este documento ofrece un marco para identificar y evaluar las intervenciones conductuales destinadas a fomentar el seguimiento de estas medidas preventivas por parte de las embarazadas. La identificación de los medios eficaces para educar a las embarazadas sobre el CMV permitiría un mejor uso de los recursos y disminuiría su transmisión.
Tratamiento
Antiviral
Los agentes antivirales actualmente aprobados para el tratamiento de las infecciones por CMV son el ganciclovir y el valganciclovir y sus profármacos, el foscarnet y el cidofovir. Aunque han habido importantes experiencias con el uso del ganciclovir en los recién nacidos infectados, ninguno de los agentes ha sido aprobado formalmente para el tratamiento específico o la prevención de las infecciones por CMV durante el embarazo o para la CMV congénita por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. No hay informes sobre la seguridad del tratamiento antiviral durante el embarazo. El reporte de una paciente trasplantada de hígado durante el embarazo tratada con ganciclovir oral no mostró ninguna evidencia de teratogenicidad. Se ha demostrado que el ganciclovir atraviesa la placenta y por lo tanto, en teoría, podría ser utilizado para tratar la infección congénita intraútero. Un estudio de observación de 20 mujeres con 21 fetos con infección por CMV confirmada intraútero tratados con valaciclovir oral demostró la transferencia placentaria del fármaco, con concentraciones terapéuticas en el líquido amniótico y la reducción de la carga viral en la sangre fetal. Se han publicado varios casos de tratamiento de la IC-CMV en útero con ganciclovir oral, parenteral o intra-amniótico, con diversos grados de éxito. Aunque es probable que sea seguro, por ahora no se recomienda el tratamiento prenatal con ganciclovir oral del feto infectado por CMV para lo cual se requieren estudios controlados y aleatorizados.
A pesar de la falta de aprobación formal por la FDA, existe evidencia válida que apoya el tratamiento de la IC-CMV con ganciclovir, basada en su impacto en los resultados de la PANS. Un ensayo aleatorizado y controlado de 100 recién nacidos con IC-CMV sintomática tratados con 6 mg/kg de ganciclovir intravenoso cada 12 horas durante 6 semanas kprevino el deterioro de la audición a los 6 meses. En una revisión retrospectiva de 9 niños con síntomas de CMV congénito, ninguno evolucionó hacia la pérdida de la audición después de un tratamiento prolongado con ganciclovir. En un estudio de observación, se trató con ganciclovir a un grupo de niños con IC-CMV asintomática y durante el seguimiento se comparó con un grupo sin tratamiento. En el primer grupo, ningún niño presentó PANS mientras que el 11,1% de los niños del grupo de observación tuvieron signos de PANS al cabo de un tiempo.
El valganciclovir es un agente nuevo destinado al tratamiento posnatal de la IC-CMV sintomática y es una alternativa para el ganciclovir ya que puede ser administrado por vía oral. En la actualidad se está realizando un estudio que compara el tratamiento con valganciclovir durante 6 meses vs. 6 semanas, con el objetivo de comprobar si el tratamiento prolongado mejora aún más los resultados en el desarrollo neurológico, incluyendo la PANS.
Inmunización pasiva
La inmunoglobulina (Ig) ha sido utilizada para tratar varias enfermedades gestacionales y es generalmente bien tolerada. Los mecanismos por los cuales las Ig actúan en diversas condiciones relacionadas con el embarazo siguen siendo muy poco conocidos. El tratamiento con Ig de una variedad de infecciones virales ha sido valioso para el control de las enfermedades. Teóricamente, los mecanismos incluyen la neutralización directa de las partículas virales, la facilitación de los anticuerpos contra la actividad de las células killer; la citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos y el bloqueo de la entrada del virus a la superficie celular.
La inmunización pasiva con globulina hiperinmune (CMV IgHI) es una preparación combinada de Ig de alto título proveniente de donantes con niveles elevados de anticuerpos contra el CMV, que ha sido estudiada para el tratamiento in utero y la prevención de la IC-CMV. En modelos animales se ha demostrado que mejora los resultados perinatales. Nigro et al hicieron un estudio prospectivo de CMV IgHI para el tratamiento de embarazadas con infección primaria por el CMV, incluyendo algunas mujeres con infección confirmada por CMV. Las mujeres sometidas a amniocentesis y PCR positiva en el líquido amniótico se enrolaron en el grupo “terapéutico”; la mujeres sin amniocentesis se inscribieron en el grupo de "prevención." En el grupo “terapéutico”, solo 1/31 madres tuvo un bebé con IC-CMV, en comparación con 7/14 madres que no fueron tratados con IgHI. En el grupo “prevención”, 6/37 madres que recibieron IgHI tuvieron partos asistidos con CMV congénito, en comparación con 19/47 madres que no recibieron tratamiento. En general, hubo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de IC-CMV en el grupo tratado con IgHI y reducción de la infección por CMV en el grupo de prevención. En un estudio posterior realizado por Nigro et al, en 3 fetos tratados con IgHI se observó la resolución de las anomalías cerebrales detectadas en la ecografía, a diferencia de 2 fetos no tratados en los que las anomalías cerebrales persistieron. Además de los efectos fetales, la CMV IgHI actúa sobre la placenta. En los embarazos tratados con IgHI se ha demostrado una reducción significativa del grosor placentario. Esta reducción tras el tratamiento con IgHI sugiere que los resultados fetales son mejores, al menos en parte, debido a un mejor estado de salud y de la función placentaria, y no
solo a través del efecto beneficioso de la Ig presente en la circulación del feto.
Los mecanismos por los cuales la HIG actúa en el tratamiento y la prevención de la infección congénita por CMV pueden deberse a un efecto neutralizante del virus. Nigro et al demostraron que las mujeres en el grupo terapéutico tenían niveles significativamente más elevados de CMV. La concentración de IgG específica y la avidez de IgG después del tratamiento con IgHI, en comparación con el grupo sintomático no tratado, puede ser secundaria a la inflamación, en respuesta a la infección por CMV. Los efectos inmunomoduladores de la IgHI pueden disminuir la inflamación y los daños tisulares posteriores causados por el CMV. Hacen falta ensayos controlados y aleatorizados con IgHI para el tratamiento y la prevención de la IC-CMV. Hasta tanto, los médicos podrían estudiar la posibilidad de hacer el tratamiento con IgHI CMV a embarazadas con infección del feto por CMV confirmada.
Vacunas
Vacunas con virus vivos atenuados
Han pasado más de tres décadas desde que se probó la primera vacuna contra el CMV con virus vivo en seres humanos. Posteriormente surgió otra vacuna con la cepa Towne, con un buen perfil de seguridad y efecto inmunogénico. Un ensayo clínico de una vacuna contra la cepa Towne CMV en pacientes trasplantados renales mostró que la vacuna no impedía la infección por CMV pero sí redujo la gravedad de la enfermedad por CMV en comparación con el placebo. Sin embargo, la vacuna Towne no previene la infección por CMV en las mujeres seronegativos cuyos hijos concurrían a una guardería. La falta de eficacia en este estudio se atribuyó a la disminución de los títulos neutralizantes producidos después de la vacunación Towne, comparado con la infección por el virus de tipo salvaje. Por otra parte, la cepa Towne adaptada al laboratorio sufrió deleciones genómicas que pueden afectar la inmunogenicidad de la vacuna. Con el objetivo de mejorar la inmunogenicidad de las vacunas vivas atenuadas contra el CMV se crearon vacunas "quimera", compuesta por híbridos de la cepa Towne y la cepa Toledo del CMV, menos atenuada. Estas vacunas son bien toleradas, aunque fue difícil evaluar su inmunogenicidad. Se requieren estudios adicionales de las vacunas quiméricas en voluntarios seronegativos.
Subunidades de vacunas
Glucoproteína B recombinante purificada
Actualmente se están desarrollando otras vacunas con el objetivo de inducir un anticuerpo neutralizante potente. La cubierta de de glucoproteína B (gB) del CMV ha sido la subunidad candidata a vacuna más estudiada para ese propósito, ya que es un blanco para los anticuerpos neutralizantes en todos los individuos seropositivos para el CMV. Los modelos animales de la vacuna contra la gB han demostrado su capacidad para prevenir la IC-CMV y la enfermedad. Recientemente se publicaron los resultados de un estudio en fase II, controlado con placebo a doble ciego y aleatorizado, de la cubierta gB recombinante del CMV con el adyuvante MF59, en el que se administraron 3 dosis de la vacuna contra el CMV o placebo, a los 0, 1 y 6 meses, en mujeres sanas, dentro de los 12 meses del posparto. Las mujeres en la vacunadas tuvieron menos probabilidades de infectarse con el CMV que las del grupo placebo. En el grupo vacunado se infectaron 18/225 vs. 31/216 en el grupo placebo.
Vacunas de ADN
Las vacunas de ADN se han estudiado tanto en modelos animales como en los seres humanos. En el conejillo de indias, la vacuna gB ADN administrada antes de la concepción ofrece cierta protección contra la transmisión congénita del CMV en los nacidos vivos. Un estudio en fase I de una vacuna bivalente de ADN nueva demostró que es segura y con poder inmunogénico. Se ha probado el efecto de priming inmunológico de una vacuna ADN de CMV con codificación pp65, IE1 y gB mediante la administración de la cepa Towne después de su aplicación y la evaluación posterior de la respuesta del sistema inmunitario. Comparado con los sujetos de control a los que se administró solamente cepa Towne, en los sujetos con inducción de la memoria inmunológica (priming) en el ADN hubo una disminución significativa del lapso hasta que apareció la respuesta de las células T a pp65 y gB. Se están evaluando las vacunas de ADN para el trasplante de células madre hematopoyéticas con el fin de reducir la enfermedad por CMV en estos individuos.
Sistemas de vectores
Los sistemas de vectores utilizan vectores no replicantes para expresar productos genéticos de interés. Dos ejemplos de sistemas de vectores utilizados en el desarrollo de la vacuna contra el CMV son el virus Ankara modificado (VAM) y un vector de alfavirus basado en una variante atenuada del virus de la encefalitis equina venezolana. El sistema VAM utiliza como vector un poxvirus muy atenuado y puede expresar gB como así estimular la inmunidad mediada por células con objetivo en pp65 y IE1. El sistema vector alfavirus produce partículas replicón símil viral que pueden expresar gB, pp65 y IE1. Este sistema ha sido estudiado en el conejillo de indias comprobándose que induce tanto la inmunidad humoral como la celular y mejora los resultados del embarazo
Proyectos futuros
Los últimos avances en la comprensión de las interacciones entre las células y el CMV han dado lugar a nuevos conocimientos sobre el blanco potencial de la vacuna que es la glucoproteína. Recientemente, ha sido caracterizado un complejo de glucoproteína nuevo, incluyendo los productos genéticos de las regiones UL128-131 del genoma viral. Estas proteínas son necesarias para que el CMV pueda entrar en las células epiteliales. La vacuna contra la cepa Towne de virus vivo y atenuado y la subunidad de vacuna basada en gB son menos eficaces que la infección natural para inducir la formación de anticuerpos capaces de neutralizar la infección por CMV en las células epiteliales. La optimización futura de las vacunas contra el CMV puede requerir un mejoramiento de la respuesta humoral frente a proteínas codificadas por el virus, importantes en la entrada en las células epiteliales, en particular teniendo en cuenta que la mayoría de las infecciones por CMV se adquieren en la superficie mucosa.
Conclusión
El CMV sigue siendo una preocupación importante de salud pública. La discapacidad neurológica que provoca la infección congénita por CMV puede ser devastadora. Los medicamentos antivirales administrados después del nacimiento parecen disminuir la gravedad de la pérdida auditiva neurosensitiva. La CMV IgHI es promisoria para el tratamiento de la infección por CMV intraútero y la posible prevención de la transmisión congénita, aunque faltan estudios al azar y con control ciego. El desarrollo de la vacuna CMV sigue siendo una prioridad de salud pública. Hasta contar con la aprobación de una vacuna efectiva contra el CMV es esencial la educación de las mujeres jóvenes respecto a los criterios de higiene y comportamiento que pueden ayudar a prevenir la transmisión del CMV. Los obstetras pueden abrir el camino para garantizar que el asesoramiento adecuado acerca de los riesgos del CMV se convierta en un pilar de la atención prenatal.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna