► Introducción

Si bien el abordaje posoperatorio incluye la administración de analgésicos para el alivio del dolor agudo, cada vez es más frecuente la utilización de estos fármacos antes de la cirugía –analgesia anticipada (AA)– con la finalidad de reducir el dolor posquirúrgico. Este abordaje disminuye el sufrimiento psicológico, los trastornos del sueño y la necesidad de utilizar más analgésicos, asociados con efectos adversos. El resultado es una recuperación y alta más rápida.

El daño de los tejidos ocasionado por la cirugía induce sensibilización central y periférica con un estado de hiperexcitabilidad neuronal, el cual explicaría el dolor posoperatorio y la hiperalgesia.

En teoría, la AA evitaría la sensibilización central causada por el daño tisular y los estímulos inflamatorios en los períodos perioperatorio y posquirúrgico precoz.  Asimismo, parece disminuir el riesgo de aparición de complicaciones a largo plazo y los estados de dolor crónico que suelen aparecer semanas o meses después de la cirugía, mejorar la calidad de vida y reducir los costos para los sistemas de salud.

Los opioides, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los neuromoduladores y la clonidina son fármacos utilizados con frecuencia en la AA; sin embargo, la eficacia de cada uno de ellos no se ha comparado. El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis de todos los estudios clínicos aleatorizados (ECA) y controlados con placebo realizados hasta ahora en adultos fue determinar la eficacia de la AA en la reducción del uso de analgésicos en las 24 horas posteriores a la cirugía.

► Métodos

Mediante una búsqueda bibliográfica en EMBASE, Medline y el Cochrane Central Register of Controlled Trials se identificaron los artículos publicados en inglés hasta 2015. Se aplicó el protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA); el estudio se registró con el International Prospective of Systematic Reviews (PROSPERO).

Se incluyeron todos los ECA en los que se comparó la administración de analgésicos antes de la cirugía, respecto del placebo, en adultos sometidos a procedimientos quirúrgicos programados. La AA fue aquella que se indicó antes de la inducción de la anestesia.

El criterio principal de valoración fue la disminución del consumo de analgésicos en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía. Se analizaron los AINE (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 [COX-2], derivados oxicam, derivados del ácido propiónico y acético, y paracetamol), los opiáceos (buprenorfina, fentanilo, morfina, sufentanilo y tramadol), los neuromoduladores (gabapentina y pregabalina) y la clonidina.

El riesgo de sesgo se determinó con el Cochrane Collaboration’s Tool for Assessing Risk of Bias de 6 dominios (riesgo alto, bajo o incierto de sesgo en cada dominio), en tanto que la calidad de los estudios se valoró con gráficos en embudo.

Se tuvieron en cuenta el primer autor del trabajo, el año de publicación, el país, el procedimiento quirúrgico, el tamaño de la muestra en los grupos activo y con placebo, el porcentaje de mujeres en cada grupo, el analgésico utilizado para la AA, la dosis de AINE (baja, intermedia o alta), el período de seguimiento, los analgésicos utilizados en el posoperatorio como indicador del dolor posquirúrgico, y la media y las desviaciones estándares de las dosis utilizadas y del dolor en los 2 grupos de terapia.

Los efectos se expresaron como diferencias promedio entre el grupo con placebo y el activo; los valores se agruparon con modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad entre los estudios se conoció con el estadístico Q de Cochrane. El tamaño del efecto se refirió como media y desviación estándar, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

El posible sesgo de publicación y la calidad de los trabajos se determinaron con gráficos de embudo y regresión de Egger para la asimetría mediante modelos de efectos aleatorios. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

El consumo de analgésicos y el dolor se categorizaron en función del tiempo de valoración (0 a 24 horas y 24 a 48 horas); el uso de opioides se registró como equivalentes de morfina.

► Resultados

Se identificaron 511 trabajos, 39 de los cuales con 3172 adultos (1583 recibieron analgésicos y 1589 fueron asignados al placebo) tratados con AA fueron aptos para el estudio. En 30 trabajos se comparó un único analgésico respecto del placebo; en 8 estudios se compararon 2 principios activos y placebo, mientras que en la investigación restante se analizaron 3 analgésicos respecto del placebo, de modo que se analizaron 49 comparaciones individuales.

Un total de 19, 13, 6 y 1 estudios se llevaron a cabo en Asia, Europa, Estados Unidos y Sudamérica, respectivamente. Diez trabajos se realizaron en mujeres y 3, en hombres. Los enfermos fueron sometidos a cirugía general o abdominal; cirugía de articulaciones; procedimientos obstétricos y ginecológicos; o cirugía de la cavidad bucal, de columna, torácica, urológica, de mama, de oído, de ganglios linfáticos y de tendones. En los 39 estudios, el criterio principal de valoración se determinó a las 24 horas del posoperatorio; en 10 ensayos también se incluyó una evaluación a las 48 horas.

Un total de 17 ECA (44%) presentaron riesgo bajo de sesgo en todos los dominios; ningún estudio presentó riesgo alto de sesgo para ningún aspecto.

♦ AINE

Se analizaron 24 ECA y 31 comparaciones, con 1973 pacientes adultos (983 recibieron AINE y 990 fueron asignados al placebo). En 18 estudios se comparó un único AINE, en 5 se compararon 2 grupos de AINE y en una investigación se incluyeron 3 grupos de AINE.

Luego de la exclusión del paracetamol (un AINE atípico) se comprobó una reducción significativa del consumo de analgésicos en las primeras 24 horas del período posoperatorio. Se analizaron 24 ECA y 29 comparaciones, con riesgo incierto de sesgo; el metanálisis se realizó con los datos de 1887 pacientes (940 y 950 asignados a AINE y a placebo, respectivamente), con un efecto principal promedio de -0.41 (IC 95%: -0.65 a -0.16). No se detectó sesgo de publicación.

El metanálisis de los trabajos en los que se determinó el efecto de la AA sobre la reducción del consumo de morfina en el posoperatorio mostró un efecto significativo a las 24 horas de la cirugía. Se analizaron 17 ECA y 20 comparaciones; se observó riesgo incierto de sesgo entre los estudios.

En el metanálisis se consideraron 1283 enfermos (643 tratados con AINE y 640, con placebo), con un efecto principal promedio de -0.46 (IC 95%: -0.71 a -0.20). No se observó sesgo de publicación. También se comprobó una reducción significativa en el uso posoperatorio de paracetamol a las 24 horas de la cirugía; se analizaron 4 ECA y 6 comparaciones, con riesgo incierto de sesgo entre los estudios.

En el metanálisis se incluyeron 441 pacientes (215 recibieron AINE y 226 fueron asignados a placebo); el efecto principal promedio fue de -0.58 (IC 95%: -1.07 a -0.09). No se observó sesgo de publicación.

♦  Inhibidores de la COX-2

En el metanálisis se evaluaron 12 ECA y 13 comparaciones, con 1079 pacientes (537 asignados a inhibidores de la COX-2 y 542, a placebo). Los fármacos analizados fueron el rofecoxib (6 estudios), el etoricoxib (2 trabajos), el celecoxib (2 ensayos) y el parecoxib (3 investigaciones). En 8 comparaciones se administraron dosis altas de inhibidores de la COX-2 (rofecoxib y etoricoxib); en las restantes se consideraron dosis intermedias de celecoxib y de parecoxib.

La administración de inhibidores de la COX-2 antes de la cirugía se asoció con una reducción significativa del consumo de morfina en las 24 primeras horas del posoperatorio (9 trabajos, riesgo bajo de sesgo); el efecto principal promedio fue de -0.68 (IC 95%: -1.07 a -0.29). La reducción del consumo de analgésicos luego de la cirugía, en los estudios en los que se utilizó paracetamol, no fue significativa (4 estudios, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.61 (IC 95%: -1.39 a 0.18). No se observó sesgo de publicación para la morfina o el paracetamol.

♦ Derivados del ácido propiónico

Se analizaron 8 estudios y 8 comparaciones, con 437 pacientes (218 en los grupos activos y 219 en el grupo con placebo). Los fármacos evaluados fueron el ibuprofeno (4 estudios), el flurbiprofeno (2 trabajos), el naproxeno (1 estudio) y el dexketrofeno (1 estudio). En 2 casos se utilizaron dosis altas de ibuprofeno y en otros 2 estudios, dosis bajas. El flurbiprofeno y el dexketrofeno se usaron en dosis intermedias. El naproxeno se indicó en dosis altas.

El uso de estos fármacos antes de la cirugía se asoció con una reducción no significativa del consumo de morfina en las primeras 24 horas del posoperatorio (6 estudio, riesgo bajo de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.13 (IC 95%: -0.71 a 0.46). No se encontró una reducción significativa en el metanálisis de todos los estudios en los que se utilizó morfina o paracetamol en el posoperatorio (8 estudios, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.24 (IC 95%: 0.7 a 0.23). No se encontró sesgo de publicación para la morfina o el paracetamol.

♦ Derivados oxicam

Se analizaron 3 trabajos y 3 comparaciones, con 172 adultos incluidos en el metanálisis (85 en el grupo activo y 87 en el grupo con placebo). Los fármacos evaluados fueron el lornoxicam (un estudio, dosis intermedia), el piroxicam (un estudio, dosis alta) y el tenoxicam (un estudio, dosis intermedia).

El uso de estos fármacos antes de la cirugía se asoció con una reducción no significativa del consumo de analgésicos en las primeras 24 horas del período posquirúrgico; el efecto principal promedio fue de 0.06 (IC 95%: -3.02 a 3.13). Se detectó sesgo de publicación.

♦ Otros AINE

En 3 estudios se utilizó ketorolac (en uno de ellos en dosis altas y, en los otros 2, en dosis intermedias); en 2 trabajos se usó paracetamol (dosis altas y dosis intermedias), en una investigación se utilizó diclofenac en dosis intermedia y en un trabajo se administró etofenamato en dosis altas.

En el metanálisis solo pudo considerarse el ketorolac en 110 enfermos (50 asignados al ketorolac y 60, al placebo). El uso prequirúrgico de ketorolac se asoció con una reducción no significativa de la utilización de morfina o naproxeno en las 24 horas posteriores a la cirugía (3 estudios, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de 0.27 (IC 95%: -0.99 a 1.53). No se observó sesgo de publicación.

♦ Opioides

Se analizaron 5 estudios con 5 comparaciones y 404 pacientes (199 y 205 en el grupo activo y con placebo, respectivamente). La administración prequirúrgica de opioides se asoció con una disminución no significativa del consumo de analgésicos (morfina y ketorolac) en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía (5 trabajos, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.32 (IC 95%: -0.81 a 0.18). Al considerar solo los trabajos en los que se administró morfina como analgésico en el posoperatorio se observaron resultados similares, es decir, un efecto principal promedio de -0.32 (IC 95%: -0.78 a 0.33). No se encontró sesgo de publicación para la morfina y el ketorolac o para la morfina sola.

♦ Gabapentina

Cinco estudios con 6 comparaciones se incorporaron en el metanálisis, con 473 enfermos. El uso prequirúrgico de gabapentina se asoció con una reducción significativa del consumo de morfina en las primeras 24 horas del posoperatorio (5 estudios, 6 comparaciones, riesgo bajo de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.99 (IC 95%: -1.60 a -0.38). No se observó sesgo de publicación.

♦ Pregabalina

En el metanálisis se incluyeron 2 ECA, con 3 comparaciones en 176 pacientes. La administración de pregabalina antes de la cirugía se asoció con una reducción no significativa del consumo de morfina en el posoperatorio (2 estudios, 3 comparaciones, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.53 (IC 95%: -2.14 a 1.07). No se observó sesgo de publicación.

La administración prequirúrgica de gabapentina o pregabalina se asoció con una disminución significativa del uso de morfina en las 24 horas que siguieron a la cirugía (7 estudios, 9 comparaciones, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.84 (IC 95%: -1.31 a -0.37). No se encontró sesgo de publicación.

♦ Clonidina

Se incluyeron 3 ECA y 3 comparaciones, con 113 pacientes. El uso de clonidina antes de la cirugía se asoció con una reducción, en el borde de la significación estadística, del uso posquirúrgico de morfina (3 estudios, 3 comparaciones, riesgo incierto de sesgo), con un efecto principal promedio de -0.85 (IC 95%: -1.71 a 0). No se observó sesgo de publicación.

♦ Dextrometorfano

Se analizó un único ECA con 26 pacientes. Se comprobó una reducción considerablemente más importante del consumo de morfina en las primeras 24 horas después de la cirugía en los enfermos que recibieron dextrometorfano en comparación con los asignados al placebo (2.1, respecto de 4.7 mg, respectivamente; p < 0.01).

► Valoraciones a las 48 horas de la cirugía

En el metanálisis de 7 ECA con 10 comparaciones y 659 pacientes se comprobó un efecto no significativo de la AA sobre el dolor en las 48 horas posteriores a la cirugía; el efecto promedio fue de -0.31 (IC 95%: -1.19 a 0.57).

► Discusión y conclusiones

El daño de los tejidos ocasionado por la cirugía induce la liberación de mediadores inflamatorios que motivan dolor (histamina, acetilcolina y bradicinina) e hiperalgesia (prostaglandinas)

En la presente revisión y metanálisis se evaluó, en más de 3100 enfermos, la eficacia de la AA para la reducción de la necesidad del uso de analgésicos en el período posoperatorio. Los resultados sugieren que los inhibidores de la COX-2 y la gabapentina podrían ser útiles en este contexto.

La eficacia de la AA obedecería a múltiples mecanismos. Los inhibidores de la COX-2 reducen la síntesis de prostaglandinas a nivel medular y periférico, e inducen analgesia al reducir la sensibilidad periférica al dolor y la inflamación tisular. El daño de los tejidos ocasionado por la cirugía induce la liberación de mediadores inflamatorios que motivan dolor (histamina, acetilcolina y bradicinina) e hiperalgesia (prostaglandinas).

En un estudio previo con un modelo murino de dolor posquirúrgico, la administración prequirúrgica de una única dosis de gabapentina suprimió la aparición de hiperalgesia (mediada por los receptores NMDA) y la alodinia táctil (mediada por los receptores AMPA y metabotrópicos) durante 2 días. La administración oral de gabapentina alrededor de 2 horas antes de la cirugía permite alcanzar niveles séricos máximos en el momento de la intervención. El efecto preventivo de la gabapentina sobre el dolor posquirúrgico es muy llamativo, ya que en el dolor crónico el alivio se observa varias semanas después del comienzo del tratamiento.

En la presente revisión sistemática y metanálisis se observaron resultados mixtos para los AINE en estudios individuales; según los hallazgos globales, el uso prequirúrgico de los inhibidores de la COX-2 merece una atención especial. Asimismo, en estudios futuros deberá definirse el posible efecto beneficioso del tratamiento prequirúrgico con gabapentina.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica