► Introducción
La artrosis es una enfermedad muy frecuente en el mundo y la que afecta a la mano se asocia con importante dolor (su síntoma principal) y discapacidad funcional. En un estudio, el 16.7% de los adultos de los Estados Unidos de 45 años o más refirieron que el dolor era el principal trastorno de la enfermedad. Este suele persistir a pesar del uso de analgésicos comunes, como paracetamol, antiinflamatorios no esteroides (AINE) y opioides. Debido a las consecuencias tan desfavorables del dolor sobre la funcionalidad de los enfermos y la utilización de recursos para la salud, la identificación de tratamientos eficaces es un objetivo clínico fundamental.
En la artrosis, el dolor a menudo tiene componentes de dolor inflamatorio nociceptivo y de dolor neuropático por sensibilización central. El analgésico ideal para los pacientes con artrosis debería inducir un alivio sostenido del dolor con pocos efectos adversos. Aunque los analgésicos de acción central, como la pregabalina y la duloxetina, reúnen estos criterios, su eficacia para el tratamiento de la artrosis de la mano aún no se estableció.
La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, eficaz para mejorar el dolor en la artrosis de rodilla. Los gabapentinoides son derivados del ácido gamma-aminobutírico que bloquean los canales de calcio dependientes del voltaje, útiles para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. El interés por estos fármacos para el tratamiento del dolor crónico en la artrosis ha aumentado considerablemente, ya que la gabapentina inhibe la sensibilización central.
El dolor de la artrosis puede mejorar con la administración de AINE y pregabalina. En un estudio, la terapia combinada con pregabalina y meloxicam fue más eficaz para el alivio del dolor en la artrosis de la rodilla que cada uno de los agentes por separado. En otra investigación, la sensibilización al dolor mejoró en relación con el uso de AINE.
El objetivo del presente estudio aleatorizado, controlado con placebo y demostrativo preliminar fue comparar la eficacia de la duloxetina y la pregabalina, respecto del placebo, en el dolor asociado con la artrosis de la mano.
► Pacientes y métodos
Se incluyeron pacientes de 40 a 75 años con artrosis de la mano diagnosticada con los criterios del American College of Rheumatology. Los enfermos debían presentar 5 puntos, como mínimo, en la Numerical Rating Scale (NRS) de 0 a 10 puntos. El grupo de control estuvo integrado por 20 sujetos comparables en edad, sin artrosis de la mano. Los pacientes recibían tratamiento convencional contra la artrosis con AINE o paracetamol.
Los participantes fueron asignados al tratamiento con 30 mg de duloxetina, 150 mg de pregabalina o al placebo en la semana 1; 60 mg de duloxetina, 300 mg de pregabalina o placebo en la semana 2 y, de nuevo, las dosis iniciales en la semana 11; en la semana 13 se efectuaron las valoraciones del criterio principal y los criterios secundarios.
Los criterios principales de valoración fueron la NRS y el Australian and Canadian Hand Osteoarthritis Index (AUSCAN) para el dolor. Las subescalas de funcionalidad y rigidez del AUSCAN y los puntajes de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) fueron criterios secundarios.
Con el uso de algómetros se determinaron los umbrales de dolor a la presión (pain pressure thresholds, PPT), como mediciones objetivas de la sensibilización periférica al dolor en 30 regiones de ambas manos para cada paciente. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos de varianza ANOVA en la población de análisis por intención de tratar (PIT), con la última observación de la semana 13. Las comparaciones de los PPT entre los enfermos con artrosis de la mano o sin esta se realizaron con pruebas de la U de Mann-Whitney. Para las correlaciones entre los puntajes del AUSCAN y los PPT se calcularon los R2 y los valores de p.
► Resultados
Entre abril de 2013 y abril de 2016 se reclutaron 65 enfermos (PIT): 21 pacientes recibieron tratamiento con duloxetina, 22 recibieron pregabalina y 22 integraron el grupo asignado al placebo. Un total de 52 pacientes completaron el estudio y se incluyeron en los análisis por protocolo. Las características demográficas fueron similares en los 3 grupos. La enfermedad tenía una duración promedio de 3.5 años. El uso basal de paracetamol fue un poco más bajo en el grupo con duloxetina respecto de los grupos con pregabalina y con placebo. No se registraron diferencias entre los grupos para el uso de otros AINE y opiáceos.
♦ Análisis en la PIT
Los pacientes de los grupos que recibieron duloxetina, pregabalina o placebo refirieron mejoría del dolor al final del estudio. Las pruebas ANOVA revelaron diferencias significativas para la NRS de dolor (p = 0.035) y la subescala de dolor del AUSCAN (p = 0.0078) al final del estudio.
En la comparación de la pregabalina respecto del placebo se comprobaron mejoras significativas en el grupo con pregabalina para los criterios principales de valoración, es decir, el dolor en la NRS (p = 0.023), el dolor en el AUSCAN (p = 0.008) y la función en el AUSCAN (p = 0.009), pero no para la rigidez en el AUSCAN (p = 0.22).
No se registraron diferencias importantes entre la duloxetina y el placebo en cuanto al dolor en la NRS, el dolor en el AUSCAN y la función y la rigidez en el AUSCAN.
El paracetamol como medicación analgésica de rescate se utilizó mucho menos en los grupos tratados con pregabalina y duloxetina que en el grupo asignado al placebo.
♦ Análisis por protocolo
Se registró una reducción del dolor en los 3 grupos al final del estudio. Además, se observó una diferencia significativa entre los grupos al final del tratamiento para el puntaje de dolor en la NRS (p = 0.04).
La pregabalina fue más eficaz que el placebo para la reducción del dolor en la NRS (p < 0.0001). Se constató una mejoría significativa en el grupo con pregabalina respecto del grupo con placebo en la subescala de dolor del AUSCAN (p = 0.013) y en la subescala de función del AUSCAN (p = 0.02), pero no en la subescala de rigidez del AUSCAN (p = 0.06).
La duloxetina superó al placebo en la NRS a las 13 semanas (p = 0.029); no se registraron diferencias importantes en los otros criterios de valoración.
♦ Efectos adversos
No se observaron diferencias significativas en los efectos adversos entre los 3 grupos (p = 0.73). Sin embargo, la frecuencia más alta de efectos adversos se registró en los grupos con pregabalina (n: 55) y con duloxetina (n: 57). Los efectos adversos más frecuentes fueron los trastornos mentales, las cefaleas, la somnolencia, los mareos y la sequedad de la boca.
♦ Sensibilización al dolor en relación con los puntajes clínicos
Al aplicar PPT como medición de la sensibilización al dolor, y respecto del grupo de control, de los sujetos sin artrosis de la mano, los pacientes con artrosis presentaron una reducción global de los umbrales de dolor (p < 0.0001) en todos los puntos de los dedos al inicio, incluso, en las articulaciones metacarpofalángicas y las muñecas, en las que se observaron pocos hallazgos radiográficos de artrosis.
En la prueba sensorial cuantitativa (quantitative sensory testing, QST) se comprobaron correlaciones significativas entre los PPT, la rigidez en el AUSCAN (R2 = 0.188; p = 0.0004) y la función en el AUSCAN (R2 = 0.158; p = 0.0014) al inicio para todos los pacientes. Los PPT más bajos tendieron a correlacionarse con puntajes más altos de dolor en el AUSCAN, pero la correlación no fue significativa (p = 0.06).
El dolor en la NRS se correlacionó fuertemente con las subescalas de dolor y función en el AUSCAN (p < 0.0001). Las mediciones de PPT no cambiaron se manera sustancial en ninguno de los 3 grupos después de 3 meses de tratamiento. Todos los enfermos con artrosis de la mano presentaron puntajes basales más bajos de PPT en comparación con los controles sin artrosis y reducciones de los puntajes de la NRS durante el seguimiento. Los puntajes de ansiedad y depresión en la HADS se correlacionaron significativamente; se encontraron correlaciones entre los puntajes de depresión en la HADS, el dolor en el AUSCAN (p = 0.009) y la función y la rigidez del AUSCAN (p = 0.008).
► Discusión
Los resultados del presente trabajo indican que en los pacientes con dolor crónico por artrosis de la mano el tratamiento con pregabalina o con duloxetina es seguro y eficaz; la pregabalina superó a la duloxetina en la eficacia y los efectos sostenidos después de la reducción de la dosis. Mediante la QST de la mano se comprobó que los enfermos con artritis presentan una sensibilización central al dolor, posiblemente por mecanismos centrales y periféricos.
Las acciones centrales, pero diferentes, de ambos fármacos, modularían la sensibilización central, un componente importante del dolor en la artrosis. Se observaron mejoras en la NRS para la pregabalina en la PIT, un beneficio que no ocurrió con la duloxetina; no obstante, en la población por protocolo, los 2 fármacos mejoraron el dolor en la NRS. Los hallazgos son clínicamente muy relevantes, ya que muchos enfermos con artrosis de la mano no responden o presentan efectos adversos importantes con el uso de AINE.
La pregabalina se utiliza para el tratamiento del dolor neuropático, en tanto que la duloxetina está indicada contra la depresión y el dolor neuropático diabético. El presente estudio demuestra que la pregabalina y la duloxetina reducen el dolor en la artrosis de la mano después de 13 semanas de tratamiento, aunque la pregabalina fue más eficaz en ese momento de la valoración.
Es posible que los enfermos con artrosis y un fenotipo más inflamatorio se beneficien en particular del tratamiento con AINE; sin embargo, en presencia de sensibilización es necesario indicar fármacos de acción central, como la pregabalina y la duloxetina. Este abordaje también está especialmente indicado en los pacientes que presentan efectos adversos, que persisten sintomáticos o que no responden de manera favorable al tratamiento con AINE.
Se sabe que la sensibilización central es un proceso habitual en los enfermos con artrosis; de hecho, los pacientes sin artrosis de la mano evaluados en el presente trabajo tuvieron PPT significativamente más altos respecto de los sujetos con artrosis. Los PPT no se modificaron luego del tratamiento, de modo que los mecanismos que inducen sensibilización central persistirían, incluso, después de la terapia farmacológica.
Los resultados son sumamente alentadores para el abordaje de los pacientes con artrosis en la práctica diaria. Sin embargo, se requieren más estudios para conocer la eficacia a largo plazo de estos agentes. Además, los estudios que valoran la sensibilización central y periférica son esenciales para comprender los mecanismos que participan en la aparición del dolor en esta enfermedad.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica