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Resumen • El hallazgo clínico o radiológico de adenomegalia puede hacer sospechar un linfoma, pero el diagnóstico no se puede hacer sin una biopsia. • Se debe derivar a los pacientes con adenomegalia inexplicada y persistente (>6 semanas), progresiva, o linfadenopatía generalizada al equipo que sea más apropiado para efectuar una biopsia. • El linfoma agresivo más frecuente es el linfoma difuso de grandes células B, que es curable en el 60-70% de los pacientes con inmunoquimioterapia combinada. • El linfoma no agresivo (indolente) más frecuente es el linfoma folicular—generalmente considerado incurable. Su curso es con recaídas y remisiones y necesita tratamiento intermitente |
Introducción
El linfoma no Hodgkin es una afección maligna que se origina en las células del sistema inmunitario y se manifiesta predominantemente como linfoadenopatías o tumores sólidos. La clasificación del linfoma no Hodgkin es compleja y está en permanente evolución, con más de 50 subtipos diferentes según la última clasificación de la OMS.
Para los no especialistas el linfoma no Hodgkin se puede clasificar en:
- linfoma de escasa malignidad (o indolente)
- linfoma agresivo
Esta clasificación permite determinar el curso y el tratamiento de la enfermedad.
| Frecuencia del linfoma no Hodgkin |
En el Reino Unido, el linfoma no Hodgkin se encuentra en el sexto lugar de frecuencia entre los tumores malignos. El más frecuente de los linfomas indolentes es el linfoma folicular de evolución lenta y el más frecuente de los linfomas agresivos es el linfoma difuso de grandes células B (LGCB).
| ¿Cuál es la causa del linfoma no Hodgkin? |
La mayoría se originan a partir de linfocitos B maduros. Una minoría deriva de linfocitos T o de células killer naturales.
El linfoma se desarrolla por alteraciones genéticas del ADN, como mutación, amplificación o supresión y translocación cromosómica.
Algunos subtipos de linfomas no Hodgkin se asocian con infecciones, entre ellas el virus de Epstein-Barr, el Helicobacter pylori y el virus de la hepatitis C. El linfoma no Hodgkin es más frecuente entre pacientes inmunosuprimidos, como los trasplantados o los enfermos de VIH.
No se lo considera una enfermedad hereditaria y en la mayoría de los casos no existe un factor etiológico establecido.
| Cuadro clínico |
La sospecha de linfoma no Hodgkin surge ante la presencia de linfadenopatía persistente, esplenomegalia o una masa extraganglionar
Las características iniciales son variadas, lo más frecuente es la presencia de linfoadenopatía o esplenomegalia. Uno o varios ganglios linfáticos están agrandados y este agrandamiento se desarrolla a lo largo de meses o años en el linfoma de evolución lenta, pero es mucho más rápido en el linfoma agresivo.
En hasta un tercio de los pacientes es extraganglionar y cualquier órgano puede estar afectado.
Un ganglio linfático o una masa tumoral que aumentan de tamaño pueden producir síntomas por compresión local, mientras que los síntomas sistémicos, llamados también “síntomas B”, incluyen fiebre, sudoración y pérdida de peso. Esto ocurre en alrededor de la mitad de los pacientes con linfomas agresivos. Algunos pacientes tienen prurito generalizado.
El paciente puede estar asintomático y la enfermedad se detecta por el hallazgo incidental de adenomegalia en el examen físico o radiográfico. En otros casos los síntomas, por ser inespecíficos, no hacen sospechar la presencia del tumor, pero los estudios radiográficos demuestran el tumor en tórax o abdomen. La sospecha de linfoma no Hodgkin surge ante la presencia de linfadenopatía persistente, esplenomegalia o una masa extraganglionar.
| Diagnóstico |
Laboratorio. No existen pruebas en sangre específicas para el diagnóstico de linfoma no Hodgkin. En la mayoría de los casos los estudios son normales.
- La función renal o hepática puede estar alterada cuando el linfoma se localiza en dichos órganos.
- El compromiso de la médula ósea produce anemia, trombocitopenia y neutropenia.
- En los linfomas más agresivos se encuentra aumentada la lactato deshidrogenasa, pero es una prueba inespecífica.
Biopsia. En el linfoma no Hodgkin, el diagnóstico se confirma por la biopsia. Se recomienda un hemograma completo antes de realizar la biopsia, para excluir leucemia linfocítica crónica, que si se confirma evita la necesidad de biopsia.
- La aspiración con aguja fina generalmente no es suficiente para el diagnóstico.
- La biopsia de médula ósea normal no excluye el diagnóstico de linfoma.
- No se deben administrar corticoides a un paciente con presunto linfoma antes de la biopsia porque pueden dificultar considerablemente la interpretación histológica del linfoma y retrasar el diagnóstico.
Como ya se señaló, la anatomía patológica del linfoma es muy compleja y se debe derivar al paciente a un centro especializado. Son necesarias repeticiones de preparaciones inmunohistoquímicas y análisis molecular de las aberraciones cromosómicas mediante hibridación fluorescente in situ. Cada caso nuevo se debe discutir en reuniones multidisciplinarias.
| Estadificación |
La estadificación se refiere al grado de extensión e invasión del tumor según la clasificación de Ann Arbor. La tomografía computarizada realzada con contraste desde el cuello hasta la pelvis o la tomografía por emisión de positrones (PET), se emplean para la estadificación. Habitualmente los pacientes reciben un puntaje pronóstico antes del tratamiento que predice la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global.
En el linfoma difuso grande de células B, los especialistas calculan el Índice Pronóstico Internacional basado sobre la edad, la fase del tumor, el valor de la lactato deshidrogenasa, la enfermedad extraganglionar y el estado físico del paciente.
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Estadificación del linfoma no Hodgkin según la clasificación de Ann Arbor Período temprano I- Zona ganglionar única II- Más de una zona ganglionar, pero sin cruzar el diafragma Período avanzado III- Afectación de ambos lados del diafragma IV- Compromiso extraganglionar o de la médula ósea Subtipos A- Sin síntomas B B- Síntomas B (fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso) E- Enfermedad extraganglionar (Período 1E) |
| ¿Cuándo derivar? |
Se debe derivar al paciente con adenomegalia inexplicable, persistente o de crecimiento rápido. La derivación se debe hacer a un centro especializado en biopsias del tejido linfático.
El paciente con adenopatía de cabeza y cuello debe ser derivado a un especialista de cabeza y cuello. La adenopatía inguinal se derivará a un cirujano general, la mediastinal a un especialista de tórax y así sucesivamente. La derivación al oncólogo o el hematólogo se realizará una vez que se confirme el diagnóstico.
| Tratamiento del linfoma no Hodgkin |
El linfoma no Hodgkin agresivo puede progresar rápidamente y necesita tratamiento urgente
El tratamiento tiene que estar en manos de especialistas en linfoma con un enfoque multidisciplinario. Según el tipo de linfoma (indolente o agresivo), el tratamiento varía desde ninguno hasta la hospitalización urgente para recibir quimioterapia intensiva.
> Linfoma agresivo
El linfoma no Hodgkin agresivo puede progresar rápidamente y necesita tratamiento urgente. En los tumores de células B el tratamiento consiste en quimioterapia combinada con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de superficie CD20 de las células B. Después de este tratamiento existe la opción de radioterapia localizada.
El régimen de inmunoquimioterapia más frecuentemente usado para el linfoma de células B grande y difuso es R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona).
Este tratamiento se administra en forma ambulatoria una vez cada tres semanas hasta completar seis tratamientos. Es bien tolerado en pacientes menores de 75 años. Varios grandes estudios aleatorizados confirmaron mayor supervivencia cuando se añade rituximab a CHOP. La supervivencia a los dos años aumenta del 57% al 70%.
.En los tratamientos muy intensos se utiliza el trasplante de médula ósea, como primera línea de tratamiento en el linfoma de células B grande y difuso. Sin embargo estos regímenes no demostraron ser superiores al tratamiento estándar R-CHOP.
Resultados. En general, los pacientes con linfoma agresivo responden bien al tratamiento. Entre el 60 y el 70% de los pacientes se curan sin recaídas posteriores.
En cuanto al linfoma de células B grande y difuso, si el paciente alcanzó los dos años después del tratamiento sin sufrir recaídas, la expectativa de vida se asemeja a la de la población normal de la misma edad.
En general los pacientes se controlan clínicamente y, en ausencia de recaída se les dará el alta entre dos a cinco años después. Una vez que el paciente fue dado de alta se realizarán controles solo si presenta síntomas sugestivos de recidiva de la enfermedad.
Los pacientes que no responden a la quimioterapia de primera línea o que sufren recidivas después del tratamiento, son más difíciles de controlar y van a necesitar autotrasplante de células madre para consolidar el tratamiento.
>Tratamiento de linfomas poco agresivos
Los linfomas poco agresivos no son curables con el tratamiento convencional, porque al ser asintomáticos suelen estar avanzados al momento del diagnóstico. Una excepción es el escaso número de pacientes que presentan linfadenopatía localizada. Estos casos se tratan con extirpación quirúrgica del ganglio o con radioterapia.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes se encuentran en estadios avanzados y el linfoma se maneja como una enfermedad crónica a lo largo de la vida. El tratamiento precoz con quimioterapia en pacientes asintomáticos no logró aumentar la expectativa de vida. Tampoco el rituximab demostró beneficio en los pacientes con linfoma folicular.
La mayoría de los pacientes con linfoma poco agresivo no necesitan ningún tipo de tratamiento y se los observa periódicamente.
Las indicaciones para iniciar tratamiento son:
- síntomas sistémicos
- linfadenopatía manifiesta
- crecimiento progresivo del ganglio
- compromiso de la función de órganos vitales
El tratamiento consiste en inmunoquimioterapia ambulatoria durante cuatro a seis meses.
En varios estudios aleatorizados el rituximab mejoró la supervivencia global en pacientes con linfoma folicular cuando se lo combinó con quimioterapia.
Los tratamientos típicos de primera línea incluyen R-CHOP y R-bendamustina.
Tras finalizar la quimioterapia, el curso de la enfermedad es con recaídas y remisiones que duran varios años.
Los pacientes pueden necesitar tratamiento en múltiples ocasiones. El rituximab administrado cada dos meses durante dos años tras la inmunoquimioterapia inicial aumenta la duración de la remisión, pero no hay evidencia de que prolongue la supervivencia.
En el linfoma folicular la duración de la primera remisión es el determinante principal de los resultados. Los pacientes con una primera remisión de más de dos años tienen excelentes resultados. Una proporción de linfomas de escasa malignidad se transformarán en linfomas agresivos.
| Complicaciones de la quimioterapia |
Los pacientes neutropénicos son vulnerables a la septicemia bacteriana
Efectos colaterales a corto plazo. Incluyen pérdida temporaria del cabello, cambios en el sentido del gusto y pérdida del apetito. Muchos pacientes sometidos a quimioterapia experimentan cansancio y algunos tardan muchos meses en recuperarse.
La mayoría delos tratamientos de quimioterapia son mielosupresores, con potencial para generar anemia, trombocitopenia y neutropenia. Por ejemplo, R-CHOP (moderadamente mielosupresor) vuelve a los pacientes neutropénicos (neutrófilos <1,0) durante uno o dos días, habitualmente 7-10 días después de cada tratamiento.
Los pacientes neutropénicos son vulnerables a la septicemia bacteriana, que puede ser grave o incluso mortal; siendo una emergencia médica. Los pacientes sometidos a quimioterapia deben recibir instrucciones escritas acerca de cómo procurar ayuda en caso de fiebre.
Los efectos colaterales alejados incluyen la neuropatía periférica, que ocasionalmente puede ser discapacitante. La miocardiopatía es una complicación específica del componente antraciclina de R-CHOP. La hipogamaglobulinemia se observa habitualmente tras el tratamiento con rituximab; raras veces se asocia con infecciones sintomáticas.
Se puede producir daño renal debido a quimioterapia nefrotóxica, como los fármacos con platino, así como por el síndrome de lisis tumoral que puede complicar el tratamiento de algunos linfomas agresivos. También se puede reducir la fecundidad.
Cuando sea pertinente, se puede ofrecer a los pacientes varones el banco de esperma y a las mujeres una consulta urgente con un especialista en fecundidad. Tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden aumentar el riesgo de una enfermedad maligna secundaria.
| ¿Qué nuevos tratamientos podemos esperar? |
El mayor conocimiento sobre la patogénesis molecular y genética del linfoma generó la creación de nuevos fármacos dirigidos a los subtipos genéticos de linfoma.
Sin embargo, la resistencia adquirida y los efectos tóxicos inesperados, son comunes y aún hay mucho para aprender acerca de cómo se deben emplear estos fármacos.
Otros agentes en estudios clínicos son las células T de pacientes que fueron modificadas genéticamente para reconocer las células del linfoma y los conjugados anticuerpo-fármaco que llevan la quimioterapia directamente a las células tumorales.
| Cómo apoyar a los pacientes una vez hecho el diagnóstico |
Los pacientes con linfoma enfrentan desafíos especiales. Aquellos con linfoma indolente recién diagnosticado a menudo no comprenden que se les haya diagnosticado una enfermedad maligna, pero que el tratamiento inicial será solo observación.
Los pacientes en remisión tras el tratamiento temen que cualquier síntoma nuevo que aparezca pueda representar la recidiva de su enfermedad.
La educación y el apoyo emocional pueden ser útiles. Se debe proporcionar a los pacientes información detallada sobre los riesgos y beneficios de la quimioterapia.
Los pacientes quizás quieran discutir los efectos de la quimioterapia con su médico generalista cuando deciden recibir tratamiento. También pueden consultar a su médico por las complicaciones surgidas durante la quimioterapia.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira