Introducción

La vacuna que contiene células enteras de pertussis (DTwP) fue desarrollada en la década de 1930 y se utilizaba ampliamente en la práctica clínica a mediados de la década de 1940.¹ La vacuna DTwP era del 70% al 90% efectiva para prevenir enfermedad grave por pertussis.¹

Las preocupaciones sobre seguridad (particularmente las reacciones locales severas, las convulsiones febriles y los informes sobre encefalopatía aguda después de la vacunación) condujeron al desarrollo y la licencia de vacunas difteria-tétanos-pertusssis acelular (DTaP).^{2 -4}

La primera vacuna DTaP fue aprobada por la Administración de Alimento y Droga (FDA en inglés) para su uso en los Estados Unidos en 1991 y recomendada en lugar de la DTwP para la cuarta y quinta dosis de la serie recomendada en niños ≥15 meses de edad.⁴ En 1997, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización recomendó DTaP para las 5 dosis en el programa de vacunación infantil.

Se informó que la DTaP tiene efectos adversos locales y sistémicos leves y eventos adversos (EAs) serios menos frecuentes en comparación con la DTwP.⁴ La DTwP ya no tiene licencia ni está disponible para su uso en los Estados Unidos.⁴

Actualmente, hay 2 vacunas DTaP con licencia en los Estados Unidos para la serie de 5 dosis completas: Infanrix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica) y Daptacel (Sanofi Pasteur, Ltd, Swiftwater, PA), que fueron aprobadas en 1997 y 2002, respectivamente.^{5, 6} Además, se licenciaron las siguientes 4 vacunas combinadas que contienen DTaP:

(1) Pediarix (GlaxoSmithKline Biologicals), una combinación de DTaP, vacuna de hepatitis B y vacuna contra la polio inactivada (IPV) aprobada en diciembre de 2002⁷ y aprobada para uso como una serie de 3 dosis;

(2) Pentacel (Sanofi Pasteur, Ltd), una combinación de DTaP-IPV y vacuna conjugada de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), con licencia en junio ??de 2008⁸ como una serie de 4 dosis;

(3) Kinrix (GlaxoSmithKline Biologicals); y

(4) Quadracel (Sanofi Pasteur, Ltd), cada una con una combinación de DTaP e IPV, licenciada en junio de 2008⁹ y en marzo de 2015, ¹⁰ respectivamente, como una quinta dosis en la serie de 5 dosis. Los estudios previos a la licencia de estas vacunas revelaron que la mayoría de los EAs comunes después de la vacunación fueron reacciones en el sitio de inyección y reacciones sistémicas.^{5 - 10}

Estudios observacionales posteriores a la comercialización han demostrado que el contenido de las vacunas DTaP tienen un buen registro de seguridad.^{11 - 22} En 2 estudios de vacunas DTwP y DTaP llevados a cabo en el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas (VAERS en inglés) a principios de la década de 1990, no se identificaron preocupaciones mayores de seguridad.

Los EAs y las hospitalizaciones fueron menos comunes con DTaP que con DTwP.^{23, 24} Sin embargo, estos estudios iniciales de VAERS cubrieron cortos períodos de tiempo y no incluyeron las vacunas DTaP actualmente disponibles en los Estados Unidos; por lo tanto, la información de seguridad provista en estos análisis es limitada.^{23, 24}

En el presente estudio, los autores utilizaron VAERS para evaluar la seguridad de las vacunas actuales DTaP disponibles en Estados Unidos.

> VAERS

VAERS es un sistema estadounidense de vigilancia de seguridad de vacunas a nivel nacional creado en 1990 y co administrado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC en inglés) y la FDA. Recibe informes espontáneos de EAs después de la vacunación.

Los errores de vacunación no descritos como un EA también pueden ser reportados.²⁵ Con VAERS, generalmente no puede evaluarse que un EA está causalmente asociado con la vacunación, pero puede ser útil para detectar señales potenciales de seguridad de las vacunas.²⁵ VAERS acepta informes de los fabricantes de la vacuna, de los agentes de salud, de los que reciben las vacunas, y de otros.

El formulario del informe VAERS recoge información sobre edad, sexo, vacunas administradas, dosis y número de lote, el EA experimentado y los antecedentes de salud. Los signos y síntomas de los EAs son codificados por personal capacitado usando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA en inglés), una terminología clínicamente validada, internacionalmente estandarizada.²⁶

Un informe VAERS puede asignar 1 o más términos preferidos de MedDRA (TPs). Un TP es un descriptor distinto para un síntoma, signo, enfermedad, diagnóstico, indicación terapéutica, investigación, procedimiento quirúrgico o médico, o característica médica, social, o de historia familiar, ²⁶ pero los TPs no son necesariamente diagnósticos médicamente confirmados.

La Clasificación del Sistema de Órganos es la jerarquía de más alto nivel de MedDRA que proporciona la clasificación más amplia para EAs (p. ej., trastornos del sistema nervioso).²⁷ Los informes son clasificados como serios o no serios.

Un informe se considera grave en base a la definición del Código de Regulaciones Federales (21) si informan 1 o más de los siguientes: muerte, enfermedad que pone en peligro la vida, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente o discapacidad permanente.²⁸ Para informes graves, se solicitan los registros médicos rutinariamente y se ponen a disposición del personal de VAERS.

Los autores buscaron en la base de datos VAERS informes posteriores a la vacunación con DTaP recibidos antes del 17 de marzo de 2017, por personas que recibieron cualquiera de las vacunas DTaP actualmente licenciadas desde el 1 de enero de 1991 hasta el 31 de diciembre de 2016. Se excluyeron los informes de personas no estadounidenses y los informes duplicados.

Los autores resumieron los términos más comunes de MedDRA para informes sobre vacuna DTaP graves y no graves. Quadracel no fue incluida en la búsqueda de los autores porque se habían recibido pocos informes en VAERS en el tiempo de extracción de datos.

> Revisión clínica de informes serios

Todos los informes de defunción después de las vacunas DTaP fueron revisados manualmente por un médico. La causa de la muerte se obtuvo del informe de la autopsia, del certificado de defunción o de los archivos médicos.

En esta revisión, los autores no hicieron ningún intento de evaluar la causalidad de los EAs informados. Llevaron a cabo una revisión clínica de una muestra simple al azar del 5% de los informes graves no mortales después de las vacunas DTaP.

La categoría primaria de diagnóstico fue asignada dentro de una Clasificación del Sistema de  Organos.²⁷ También buscaron todos los informes de anafilaxia después de las vacunas DTaP usando los siguientes TPs específicos de MedDRA:

• reacción anafiláctica
• shock anafiláctico
• reacción anafilactoide
• shock anafilactoide

Los informes de anafilaxia fueron clasificados utilizando la definición de caso de la Colaboración de Brighton o el diagnóstico  del médico.²⁹

> Extracción de datos

Los autores utilizaron la extracción de datos bayesianos empíricos ajustada por sexo y año de recepción del informe³⁰ para identificar combinaciones de eventos de vacunas DTaP informados con más frecuencia que la esperada en niños de hasta 7 años de edad. En el primer análisis, los autores restringieron el análisis a los reportes graves de EE. UU. ingresados ??en VAERS a partir del 31 de diciembre de 2016.

En el segundo análisis, los autores incluyeron todos los reportes estadounidenses graves y no graves a partir del 31 de diciembre de 2016. Realizaron los análisis utilizando el algoritmo Multi-Item γ Poisson Shrinker^{30, 31} en el Sistema de Señales Empírica Oracle. Los principales puntajes estadísticos computados son la Media Geométrica Empírica Bayes, EB05 y EB95, el último de los cuales representa el intervalo de confianza del 90%.

Utilizaron EB05 ≥20 como punto de corte (el par se informa al menos dos veces tan a menudo como se esperaba) para definir los pares de eventos de vacunas que requieren evaluación adicional.³¹

Los datos elevados de la extracción estadística no deberían ser interpretados como evidencia de una relación causal entre una vacuna y un EA; las combinaciones de eventos de vacunas identificadas como potenciales señales por los métodos de extracción de datos pueden ser útiles para generar una hipótesis que puede ser probada con estudios controlados.^{31, 32}

Los autores revisaron clínicamente los reportes de vacuna DTaP con TPs que superaron el límite de extracción de datos. Los autores excluyeron los informes de los EA descritos en la presentación de la vacuna y aquellos que, a juicio de los clínicos (P.L.M. y M.C.), representaban posibles factores de confusión o fueron no informativos o inespecíficos.

Las condiciones inespecíficas son aquellas que se refieren a síntomas, signos o pruebas de laboratorio y/o resultados que no pueden ser asignables a un causa, condición o categoría particular. Los eventos inespecíficos pueden tener innumerables causas y son a menudo no informativos por sí mismos.

Para los informes restantes, los autores revisaron todos los informes de pares de eventos por vacuna con reporte desproporcionado si el número total de reportes fue ≤50. Para los pares de eventos por vacunas que contienen > 50 reportes, los autores revisaron una muestra aleatoria simple del 20% del total.

Debido a que VAERS es un programa de vigilancia de rutina diseñado para mejorar un programa de inmunización, no cumple con la definición de investigación; por lo tanto, este trabajo no se sometió a la evaluación de una junta de revisión institucional y a los requisitos de consentimiento informado.

VAERS recibió 50 157 reportes sobre la recepción de vacunas DTaP (Infanrix, Daptacel, Pediarix, Kinrix, Pentacel) en los Estados Unidos desde el 1 de enero de 1991, al 31 de diciembre de 2016. Las vacunas DTaP se informaron como administradas concurrentemente con 1 o más vacunas en 43 984 informes (87,7%).

Entre todos los reportes de vacunas DTaP, 5627 (11,2%) fueron codificados como graves, incluyendo 844 (1,7%) reportes de muerte.

Los TPs reportados con más frecuencia en todos los informes fueron eritema en el lugar de la inyección (12 695; 25,3%), pirexia (9913; 19,8%), inflamación del sitio de inyección (7542; 15,0%), eritema (5599; 11,2%) y calor en el sitio de inyección (4793; 9,6%).

> Reportes de muerte

En total, se reportaron a VAERS 844 muertes después de recibir vacunas DTaP. Se obtuvieron los certificados de defunción, los informes de autopsia o los registros médicos en 725 informes (85,9%). Entre estos 725 informes, la causa más frecuente de muerte (350 de 725; 48,3%) fue síndrome de muerte súbita infantil (SMSI).

La mayoría de los casos de SMSI (217 de 350; 62%) ocurrieron en niños varones; el grupo de edad predominante fue de niños <6 meses (318 de 350; 90,9%).

> Reportes de no muertes

Se analizaron las características de una muestra al azar de 240 reportes graves de no muerte (5% del total de 4783 reportes graves de no muerte) ocurridos después de las 5 vacunas DTaP actualmente autorizadas incluidas en el análisis. Fueron similares cuando se evaluaron las vacunas DTaP y las vacunas combinadas que contienen DTaP por separado.

Las categorías de diagnóstico más comunes entre los reportes de no muerte más serios fueron condiciones neurológicas (60; 25%), seguidas de problemas gastrointestinales (56; 23,3%), y trastornos generales y condiciones del sitio de administración de la vacuna (47; 19,6%). Las convulsiones fueron el diagnóstico más común entre las condiciones neurológicas (48 de 60; 80%); 13 fueron reportados como convulsiones febriles.

El diagnóstico gastrointestinal más común fue la intususcepción (44 de 56; 78,6%); la vacuna del rotavirus fue reportada como co administrada con la vacuna DTaP en todos los reportes de intususcepción, excepto en 2.

> Informes de anafilaxia

La búsqueda automática de reportes de anafilaxia después de las vacunas DTaP dio como resultado 182 reportes con 1 o más de los TPs específicos  de MedDRA. La revisión clínica reveló 12 informes de reacciones alérgicas no anafilácticas, 7 con otras condiciones de no hipersensibilidad y 163 reportes de anafilaxia o posible anafilaxia. Entre los 163 reportes de anafilaxia, la mediana de edad fue de 4 años (rango 0-14 años).

Entre los 103 reportes en los que el tiempo de inicio de los síntomas pudo ser determinado, 75 (73%) ocurrieron dentro de los 30 minutos posteriores a la vacunación.

La mayoría de las vacunas DTaP administradas (94,4%) fueron dadas concomitantemente con otras vacunas recomendadas rutinariamente.³³ Entre los 163 reportes de anafilaxia o posible anafilaxia, 62 reportes reunieron la categoría 1 del Nivel Brighton (NB), 33 reunieron la categoría 2 del NB y 1 reunió la categoría 3 del NB. Treinta y siete no cumplían con los criterios de NB pero fueron considerados como anafilaxia por el médico tratante. Treinta reportes no contenían suficiente información para la evaluación del NB.

> Extracción de datos

El primer análisis de desproporcionalidad incluyó un total de 18 240 reportes de gravedad de EE. UU. De ellos, 5467 incluyeron cualquier vacuna DTaP asociada temporalmente con los eventos informados. El análisis reveló un elevado EB05 (≥2.0) para 9 pares de eventos de vacunas, todos ellos relacionados con reacciones en el sitio de inyección, urticaria y anafilaxia.

El segundo análisis incluyó un total de 159 818 reportes estadounidenses graves y no graves; 46 798 correspondieron a las vacunas DTaP. El análisis de extracción de datos reveló un elevado EB05 para 55 pares de eventos de vacunas para las vacunas DTaP que cumplieron los criterios para ser revisados.

No se detectaron EAs nuevos o inesperados, pero identificaron 3 tipos de errores de vacunación informados en forma desproporcionada: formulación incorrecta del producto (n = 26; ningún EA informado), problema de calidad del producto (n = 23) y la droga administrada en un sitio inapropiado (n = 19).

La mayoría de los EAs informados (53%; 36 de 68) después de estos errores de vacunación incluyen reacciones leves en el sitio de inyección. La mayoría (74%; 17 de 23) de los informes de formulación incorrecta del producto administrado involucran la administración involuntaria de solo 1 de los componentes de la vacuna (es decir, el administrador de la vacuna no combinó todos los componentes proporcionados por el fabricante).

No se encontraron eventos adversos nuevos o inesperados pero se enfatiza la necesidad de trabajar con el personal que administra las vacunas sobre los errores en la aplicación de las diferentes formulaciones

Los autores realizaron una revisión de reportes de EA recibidos en VAERS en el transcurso de 19 años después de la administración de las vacunas DTaP actualmente con licencia.

Esto incluyó el análisis automatizado de todos los reportes, la revisión clínica de los reportes de muerte y una muestra de los reportes graves y análisis de extracción de datos para evaluar los reportes desproporcionados. Los hallazgos de los autores fueron consistentes con los de ensayos previos a la licencia y con estudios posteriores a la licencia para estas vacunas.^{5 - 10}

Los TPs más comunes observados entre los reportes no graves y graves fueron reacciones en el sitio de inyección (por ejemplo, eritema en el sitio de inyección) y ciertas reacciones sistémicas (p. ej., fiebre, vómitos), hallazgos consistentes con los ensayos clínicos previos a la licencia.^{5 - 10} Varios  estudios post comercialización también notaron la ocurrencia de estos EAs.^{11 - 22}

Un estudio de cohortes retrospectivo en la Base de Datos de Seguridad de Vacunas (BDSV) encontró que la tasa de reacciones locales después de la vacuna DTaP era más alta que para las vacunas de influenza inactiva o de hepatitis A. El estudio también reveló que para los niños de 12 a 35 meses, la vacunación en el brazo se asoció con un riesgo significativamente mayor de reacciones locales en comparación con la vacunación en el muslo.¹⁴

Las convulsiones se clasificaron como el cuarto TP más común entre los reportes graves. Las convulsiones febriles son un tipo de convulsiones relativamente comunes en la infancia, y ocurren en el 2% a 4% de los individuos.³⁴ Las convulsiones febriles pueden estar relacionadas con infecciones febriles y también se han asociado con vacuna DTwP, vacuna conjugada pneumocóccica 13-valente y vacuna trivalente inactivado contra la influenza.³⁴

Las convulsiones se habían observado esporádicamente durante los ensayos clínicos previos a la licencia para Pentacel, Daptacel, Pediarix, e Infanrix.^{5 - 8} Los autores de un estudio observacional retrospectivo en la BDSV no encontraron un aumento del riesgo de convulsiones entre niños de 6 semanas a 23 meses que recibieron DTaP.¹²

Un reciente estudio de seguridad de administración simultánea de DTaP con otras vacunas reveló un pequeño aumento del riesgo de convulsiones febriles durante las 24 horas después de que un niño recibiera la vacuna inactiva contra la influenza al mismo tiempo que la vacuna conjugada pneumocóccica 13-valente o DTaP.²⁰

Entre los reportes de defunción en los cuales hubo suficientes registros disponibles para la revisión, el SMSI fue la causa principal de la muerte (48%), lo que es consistente con los datos de mortalidad infantil que coloca al SMSI como la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos entre los lactantes.³⁵ De manera similar, el SMSI fue la segunda causa principal de muerte entre niños de 0 a 18 meses en la BDSV.³⁶

Los autores de un reciente estudio en Taiwán evaluó el riesgo de muerte súbita inexplicada después de la administración de la vacuna DTaP, que fue introducida en ese país en 2010, ³⁷ y encontró que la administración de la vacuna DTaP no aumentó el riesgo de muerte súbita infantil inexplicable.

El SMSI en Estados Unidos ha estado declinando desde principios de la década de 1990 por una variedad de factores que incluyen los cambios recomendados en la posición para dormir y el medio ambiente, la aclaración de la definición de caso y los cambios de codificación del diagnóstico.^{38- 40}

Hay un gran cuerpo de evidencia en el que se muestra que la vacunación no está asociada causalmente con el SMSI, ^{41 -44} incluyendo una revisión del Instituto de Medicina en 2003 que rechazó una asociación causal entre la vacuna DTwP (que ya no está en uso en los Estados Unidos) y el SMSI, así como también entre la exposición a múltiples vacunas simultáneas y el SMSI.⁴⁰

No sería raro observar una relación temporal cercana entre la vacunación y el SMSI porque esta condición tiene su pico en el momento en que los niños reciben un número relativamente grande de vacunas recomendadas.⁴³

Otras causas comunes de muerte observadas (por ejemplo, asfixia o sofocación, neumonía, o sepsis o septicemia) son consistentes con las 10 principales causas de muerte en los grupos de edad vacunados.³⁵

A través de la extracción de datos, los autores encontraron reportes desproporcionados de reacciones en el sitio de inyección. El aumento de la reactogenicidad local después de un refuerzo de vacunas que contienen DTaP ha sido bien documentado, y ha sido potencialmente atribuido a la respuesta de la inmunidad celular y humoral a la vacuna.^{45, 46}

Los autores también encontraron una mayor desproporción de reportes que informaban principalmente otros eventos etiquetados, "intususcepción" "hematoquecia" y otras condiciones gastrointestinales que pueden haber estado relacionadas con la administración concomitante de vacunas contra el rotavirus para las que estas asociaciones con intususcepción y / o hematoquecia fueron bien documentadas.^{46 - 49}

A través de la revisión clínica de los autores de una muestra de reportes graves de DTaP, también señalaron que la intususcepción era el diagnóstico más común entre los eventos gastrointestinales, y en todos estos reportes seleccionados, las vacunas contra rotavirus fueron co administradas con una vacuna DTaP.

Los hallazgos de la extracción de datos relacionados con el TP "aparente evento que amenaza la vida" (ALTE en inglés) no informan una condición específica, sino más bien una variedad de condiciones graves (por ejemplo, convulsiones, fiebre alta, o eventos apneicos) reportados como ALTE por el médico tratante. ALTE ha sido reemplazado por el término "evento breve inexplicado resuelto".⁵⁰

Una cantidad de errores de vacunación fueron desproporcionadamente reportados para las vacunas DTaP. Algunos de estos errores involucraron la administración de una incorrecta formulación de vacuna o la administración de la vacuna en el sitio equivocado. La educación y la capacitación de los proveedores en las recomendaciones del Comité de Asesoramiento de las Prácticas de Inmunización y la inserción de indicaciones en el envase pueden ayudar a aliviar y prevenir estos errores.

Aunque el estudio de los autores no puede ser comparado con estudios controlados, basados ??en el denominador, los autores de 2 estudios observacionales en el BDSV evaluaron la seguridad de DTaP-IPV-Hib (Pentacel) y DTaPIPV (Kinrix).^{17, 18}

Los autores del primer estudio compararon niños de 6 semanas a 2 años de vida que recibieron DTaP-IPV-Hib (Pentacel) con niños que recibieron otras vacunas que contienen DTaP.

Los niños que recibieron la vacuna DTaP-IPV-Hib tuvieron un mayor riesgo estadísticamente significativo de fiebre, pero no se incrementó el riesgo observado para convulsiones; meningitis, encefalitis y mielitis; o reacción alérgica no anafiláctica.

El segundo estudio de Kinrix en niños de 4 a 6 años no encontró un riesgo mayor estadísticamente significativo de meningitis y / o encefalitis, convulsiones, accidente cerebrovascular, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Steven-Johnson, anafilaxia, reacciones alérgicas graves distintas a la anafilaxia, y reacciones locales serias.

Las fortalezas de VAERS incluyen su amplio alcance nacional y la duración.²⁵ VAERS puede ser particularmente útil para detectar posibles señales de seguridad, que se pueden evaluar más a fondo en conjuntos de datos más grandes mediante el uso de metodologías epidemiológicas controladas.

Como un sistema de vigilancia pasiva, VAERS tiene varias limitaciones inherentes que llevan a una interpretación cuidadosa de sus hallazgos. Algunas de estas limitaciones incluyen exceso o defecto de notificación, reportes sesgados e inconsistencia en la calidad e integridad de los reportes.²⁵

VAERS generalmente no puede evaluar si una vacuna causó un EA. VAERS no recopila datos sobre cantidad de vacunas; por lo tanto, no proporcionar datos de denominador para calcular las tasas de incidencia de eventos adversos.

La revisión de los autores no incluyó la vacuna Quadracel recientemente autorizada porque se habían recibido pocos informes sobre esta vacuna en VAERS en el momento de la extracción de datos.¹⁰ La seguridad de esta vacuna deberá ser evaluada una vez que se haya recibido un número mayor de reportes.

En esta evaluación de la seguridad de vacunas DTaP (Infanrix, Daptacel, Kinrix, Pediarix y Pentacel), los autores no identificaron ningún problema nuevo o inesperado de seguridad.

Sin embargo, la presencia de errores de vacunación exige medidas para evitar su ocurrencia.

Los CDC y el FDA continuaran monitoreando EAs después de la vacunación con DTaP en VAERS. 

 Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa