"La negativa de los padres a la aplicación de vacunas contribuyó a los brotes de  enfermedades tales como el sarampión y el coqueluche".

Las vacunas son consideradas uno de los mayores logros de salud pública del siglo 20 por su papel en la erradicación de la viruela y el control de la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y otras enfermedades infecciosas en los Estados Unidos. 

A pesar de su eficacia en la prevención y la erradicación de enfermedades, la administración rutinaria de vacunas en la infancia sigue siendo subóptima. La negativa de los padres a la aplicación de vacunas contribuyó a los brotes de  enfermedades tales como el sarampión y el coqueluche. Además, aunque  varios estudios grandes confirmaron la falta de asociación entre la vacuna contra sarampión/paperas/rubéola (MMR) y el autismo, persiste la preocupación de los padres sobre la seguridad de las vacunas.

La Agencia para la Investigación y Calidad en Salud (AICA) solicitó un informe basado en  evidencia sobre la seguridad de las vacunas recomendadas para la inmunización de rutina  de los adultos (incluyendo mujeres embarazadas), los niños y los adolescentes para  ser utilizado por la Oficina del Secretario de Salud para identificar las brechas en la evidencia.

En este artículo se aborda la seguridad de las vacunas recomendadas para el uso rutinario en niños de 6 años y  más pequeños: DTaP (difteria, tétanos y tos ferina acelular), hepatitis A, hepatitis  B, Haemophilus influenzae tipo b  (Hib), influenza (viva atenuada e inactivada), meningococo (conjugado  o polisacárido), MMR, neumococo  (conjugado o polisacárido), rotavirus, y varicela. Representa los  resultados de una revisión amplia y sistemática de la evidencia científica,  describe asociaciones estadísticas entre las vacunas y los eventos adversos  (EAs), e informa sobre cualquiera de los factores de riesgo  identificados.

Métodos

En 2011, el Instituto de Medicina (IDM) publicó un informe de consenso titulado Efectos Adversos de las Vacunas: Evidencia y Causalidad. Este informe evalúa la evidencia científica para EAs potencialmente  asociados con las vacunas de varicela, gripe, hepatitis  A, hepatitis B, virus del papiloma humano, MMR, meningocócica, tétanos, difteria y tos ferina.

Los autores informaron los hallazgos del IDM en relación con los niños y actualizaron esas conclusiones identificando y evaluando los estudios publicados después de las búsquedas del IDM. Los autores también identificaron los estudios y evaluaron la evidencia de las vacunas de neumococo, rotavirus, Hib, y polio inactivada (IPV) debido a que estas se recomiendan para niños de 6 años y menores.

Se buscó en las siguientes bases de datos: DARE (Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos), la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, CENTRAL, PubMed, Embase, CINAHL (Enfermería y Ciencias de la Salud), Toxline (Literatura de toxicología en línea), y TOXFILE. El informe del IDM, las declaraciones del Comité Asesor de Prácticas de Inmunización, los prospectos de las vacunas, y los artículos de revisión estaban repletos de estudios.

Utilizando las palabras clave de la estrategia de búsqueda del IDM los autores actualizaron sus búsquedas para identificar estudios publicados más recientemente. Se utilizó la siguiente estructura: "término vacuna" Y "término salud" donde los términos de la vacuna incluyen el nombre técnico de la vacuna, descripciones generales de la vacuna de interés (por ejemplo, rotavirus Y vacuna), o con los nombres del fabricante; los términos de salud incluyen una lista de EAs potencialmente asociados con la vacuna. También incorporaron palabras clave generales de EAs a la lista de términos de salud tales como "seguro" o "seguridad", "efecto secundario" o "daño".

Los autores realizaron búsquedas desde un año antes de la publicación del informe del IDM hasta agosto de 2013. Con este enfoque, los autores desarrollaron una nueva estrategia de búsqueda para las vacunas que originalmente no estaban incluidas en el reporte IDM y buscaron en cada base de datos a partir de su creación hasta agosto de 2013.

Los términos de EA se basaron en los EAs reportados en los sistemas tales como el Programa de Compensación de Lesiones de Vacunas, el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas, y el Programa Centinela de la Administración de Alimentos y Drogas. Un Panel de Técnicos Expertos revisó la lista de los EAs del proyecto y sugirió EAs adicionales de interés.

Los autores incluyeron estudios que utilizaron vigilancia activa y tenían un mecanismo de control; los diseños elegibles fueron ensayos controlados, cohortes que comparaban un grupo vacunado con un grupo no vacunado, estudios de casos y controles, series de casos autocontrolados, y estudios observacionales que utilizaron la regresión para controlar los factores de confusión y probar varias relaciones al mismo tiempo (análisis de factor de riesgo multivariado). Las fuentes comunes de datos fueron los registros médicos, los reclamos del seguro de salud, y los registros del gobierno.

Para mantener la aplicabilidad en el contexto estadounidense actual, los autores excluyeron los estudios de formulaciones de vacunas nunca utilizadas o que ya no están disponibles en los Estados Unidos; por ejemplo, la vacuna de tos ferina de células enteras, la vacuna oral contra la polio y la vacuna conjugada del neumococo (PCV) 7.

El informe reciente del IDM, Programa de Vacunación y Seguridad de la Infancia: Preocupaciones de las Partes Interesadas, Evidencia Científica y Futuros Estudios, hace recomendaciones para la investigación futura de los calendarios de vacunación de la infancia y el efecto acumulativo, por lo que el actual proyecto se centró en las vacunas específicas, en lugar del efecto acumulativo.

Dos investigadores con experiencia en metodología de revisiones sistemáticas revisaron en forma independiente los títulos y los resúmenes identificados. Se recuperó el conjunto de sus selecciones. Estos investigadores revisaron de forma independiente el texto completo de los informes de los estudios y se reunieron para llegar a un consenso con respecto a la exclusión/inclusión.

Las controversias las resolvieron los investigadores principales y el equipo médico de expertos. Las características de los pacientes y de los estudio fueron resumidas por investigadores únicos y confirmadas por el líder del proyecto. Si un estudio informó la gravedad o si proveía información adecuada para que los investigadores categorizaran gravedad, los autores utilizaron como sistema de clasificación los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos para caracterizar EAs. La definición de "serios" difiere por tipo de EA; cada categoría de EA (por ejemplo, fiebre, cefalea) se califica en una escala de 5 puntos, siendo 1 muy leve y 5 muerte debido al evento.

El instrumento McHarm se utilizó para evaluar la calidad de los estudios con respecto a su evaluación de los EAs. Los estudios que informaron el momento y la gravedad y definieron los EAs mediante definiciones precisas y estandarizadas calificaron más alto que aquellos que no lo hicieron. Los autores evaluaron la fortaleza general de las pruebas utilizando la orientación sugerida por el AICA para su Programa de Efectividad en Salud como en 2013 (La guía se modificó ligeramente desde entonces.)

El método se basa en uno desarrollado por el Grupo de Trabajo de Evaluación de Recomendaciones y clasifica la evidencia basada en el riesgo de sesgo, la coherencia, la franqueza, la precisión, dosis-respuesta, los factores de confusión plausibles que disminuirían el efecto observado, la fuerza de la asociación, y el sesgo de publicación. Las posibles calificaciones son las siguientes:

Alta = alta confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. Además es muy poco probable que la investigación cambie la confianza en la estimación del efecto.

Moderada = moderada confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. La investigación adicional puede cambiar la confianza en la estimación del efecto.

Baja = baja confianza en que la evidencia refleja el verdadero efecto. Es probable que la investigación cambie la confianza en la estimación de efecto.

Insuficiente = la evidencia no está disponible o no permite una conclusión.

Es importante tener en cuenta que el informe IDM 2011 utiliza una terminología diferente para clasificar la fortaleza de las pruebas; la evidencia se clasificó como "apoyo convincente", "aceptación parcial", "inadecuado para aceptarla o rechazarla", o "rechazada" como una asociación causal.

También incluyeron estudios mecanicistas e informes de casos individuales para evaluar la plausibilidad biológica del EA y que esto se considere en adición a cualquier asociación estadística. Para cada vacuna discutida en el informe del IDM, los autores empezaron con los hallazgos del IDM y los modificaron, si era necesario, en base a cualquier evidencia adicional que identificaron.

Resultados

Se identificaron 20478 títulos a través de la búsqueda de literatura electrónica; revisión de publicaciones de productos; revisión del Comité Consultor de Prácticas de Inmunización de la Administración de Alimentos y Drogas, y otros sitios web; y las solicitudes de Paquetes de Información Científica de los fabricantes de medicamentos. De ellos, se excluyeron 17270 en la revisión del resumen o título por razones como "no se trata de una vacuna," "vacuna no incluida en este estudio" (formulaciones que no están disponibles en los Estados Unidos, recomendadas sólo para los viajes), o porque eran estudios en animales.

Con respecto a la revisión del texto completo de los restantes 3208 artículos, 392 fueron identificados como materiales de antecedentes y teóricos relevantes y apartados como referencias posibles para la Introducción; se excluyeron 2749 artículos.

El motivo de exclusión más frecuente fue la falta de diseño adecuado del estudio (1549): se excluyeron informes de casos individuales, revisiones no sistemáticas, y los estudios que utilizaron vigilancia pasiva. Muchas publicaciones (458) discutían sobre las vacunas de calendario recomendadas pero no informaron o evaluaron los EAs.

Se excluyeron 88 estudios sobre adultos o adolescentes, así como 11 estudios en niños con condiciones preexistentes tales como VIH, artritis juvenil, o cáncer, lo que dejó 67 estudios. Estos estudios se suman a los incluidos en el consenso del IDM 2011  Efectos adversos de las Vacunas: Evidencia y Causalidad.

Los autores presentan los resultados para cada vacuna en orden alfabético.

DTaP
El IDM estudió las vacunas que contienen toxoide diftérico, toxoide tetánico, y pertussis acelular solos y en combinación tanto en niños como en adultos. El comité del IDM no encontró evidencia que "favorece la aceptación" de las relaciones de causalidad para cualquier condición. Ellos encontraron evidencia que "favorece el rechazo" de una relación causal entre la diabetes tipo 1 y las vacunas que contienen toxoide diftérico, toxoide tetánico, y antígenos de pertussis acelular.  Los autores no encontraron estudios adicionales en niños que se hubieran publicado después de la fecha de búsqueda del IDM; la revisión de los autores apoya sus conclusiones.

Vacuna Hib
El IDM no estudió la seguridad de la vacuna Hib. Los autores identificaron 3 ensayos controlados de la vacuna Hib en niños; 1 era en los Estados Unidos, los otros 2 en Asia. Los resultados del ensayo de EE.UU. (N=5190) indicó que la vacunación contra Hib se asoció con enrojecimiento (odds ratio [OR] 2,71, intervalo de confianza 95% [IC] 1,57-4,67) e hinchazón (OR 9,44, IC 95% 4,9-18,19), pero no con hospitalizaciones. La vacunación no se asoció con fiebre alta, ni en el estudio de EE.UU., ni en el de Filipinas. Un ensayo en Vietnam encontró que la vacuna no se asociaba con EAs graves, incluyendo convulsiones, diarrea, infección fúngica, o enfermedad por reflujo gastroesofágico. No hubo otros EAs asociados con la vacunación contra Hib.

Hepatitis A
La vacuna contra la hepatitis A no fue analizada en el reporte del IDM sobre seguridad en vacunas. Los autores no identificaron estudios de niños que evaluaran la asociación de la vacuna de hepatitis A sola con los EAs. Sin embargo, los autores identificaron un análisis reciente que investigó posibles relaciones entre las vacunas Hib, PCV, MMR, DTaP, vacuna trivalente inactivada (VTI), hepatitis A, varicela y vacunas meningocócicas y púrpura trombocitopénica autoinmune en niños enrolados en 5 organizaciones de salud de EE.UU. La púrpura no se asoció con las vacunas en niños de 2 a 6 años, pero se asoció con la vacunación contra hepatitis A en niños de 7 a 17 años (tasa de incidencia 23,14, IC 95% 3,59-149,30; los hallazgos relacionados con otras vacunas se informaron en sus respectivas secciones). Este estudio proporciona evidencia de una asociación moderada entre la vacuna contra la hepatitis A y la púrpura en niños de 7 años a 17 años.

Hepatitis B
Aunque el IDM no identificó estudios epidemiológicos, la evidencia mecanicista "favorece la aceptación" de una relación causal entre la vacuna y la anafilaxia en personas sensibles a las levaduras. El estudio de 2011 del IDM encontró evidencia "insuficiente" de una asociación de la vacuna contra la hepatitis B con cualquier EA a corto o a largo plazo en niños. Una revisión del IDM de 2002 sobre la vacuna contra la hepatitis B y los trastornos neurológicos desmielinizantes llegaron a la conclusión de que la evidencia "favorece el rechazo" de una relación causal con un episodio o una recaída de la esclerosis múltiple.

Los autores identificaron 1 estudio publicado después de la búsqueda del IDM 2011: Gallagher y Goodman (2010) llevaron a cabo un análisis secundario de los datos de la Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud sobre 7074 niños nacidos antes de 1999. El estado de vacunación y los resultados de salud fueron reportados por los padres. Los resultados fueron significativos para el riesgo de autismo en los niños que recibieron su primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B durante el primer mes de vida (OR 3, IC 95% 1,11-8,13), en comparación con aquellos que recibieron la vacuna después del primer mes de vida o no la recibieron.

Los factores de protección significativos incluyen la etnia blanca no hispana (OR 0,36, IC 95%: 0,15-0,88) y la pertenencia a un hogar con 2 padres (OR 0,30, IC 95% 0,12-0,75). No está claro por qué los autores seleccionaron "primer mes de vida", como el único período de tiempo de vacunación estudiado, sin presentar análisis de otros períodos de tiempo o la comparación de "vacunados en algún momento" con "nunca vacunados." Debido al alto riesgo de sesgo y la baja calidad, este estudio presenta insuficiente evidencia de que la vacuna contra la hepatitis B está asociada con autismo.

VPI: vacuna antipoliomielítica inactivada
El IDM no estudió la vacuna VPI. La búsqueda de los autores identificó un estudio de casos y controles de >2000 niños con dermatitis atópica y una historia familiar de alergia en 12 países occidentales, que encontró que los recién nacidos inmunizados contra la poliomielitis presentaron mayor riesgo (OR 2,6, IC 95% 1,08-6,25) de sensibilidad a los alérgenos alimentarios. Esta relación no se mantuvo para los inmunizados contra la poliomielitis en etapas posteriores de la vida. Una serie de casos autocontrolados de bebés prematuros nacidos en Estados Unidos no encontró aumento del riesgo de sibilancias e infección respiratoria baja asociado con vacunación DTaP, VPI, Hib, varicela, PCV7, MMR, o VTI. En suma, la fuerza de la evidencia es insuficiente para determinar una asociación entre la vacuna contra la polio en los recién nacidos y la sensibilidad a los alérgenos alimentarios.

Vacunas contra la Influenza
La vacuna contra la gripe se administra en 2 formas: vacuna viva atenuada (VVA), administrada por vía intranasal, y la VTI, administrada por vía intramuscular. El IDM no encontró evidencia que "apoye de forma convincente" relaciones causales en la población pediátrica para cualquier EAs. Los autores identificaron 1 ensayo de la vacuna de gripe estacional (que incluyó una cepa de H1N1 [gripe porcina]) y 1 estudio de cohortes comparativo de la vacuna monovalente H1N1 de 2009 publicado después de las fechas de búsqueda del IDM; los estudios no encontraron ninguna evidencia de una asociación de las vacunas con EAs.

También reunieron los criterios de inclusión 6 estudios observacionales. Un estudio de 2011 del Reino Unido de 2336 niños no encontró asociación entre las vacunas contra la gripe y las convulsiones febriles; sin embargo, un estudio reciente utilizando la Base de Datos de Seguridad en Vacunas (BDSV) de EE.UU. encontró una asociación de la vacuna contra la gripe con convulsiones febriles, que se incrementaron con la administración concomitante de la vacuna neumocócica (PCV13).

En el grupo de edad de mayor riesgo (16 meses), la tasa estimada fue de 12,5 por cada 100000 dosis de VTI sin vacuna PCV13 concomitante, de 13,7 por 100000 dosis de PCV13 sin vacuna VTI concomitante, y de 44,9 por cada 100000 dosis para VTI y PCV13 en forma concomitante. En estudios grandes, de alta calidad postlicencia, tanto la VVA como la VTI se asociaron con trastornos gastrointestinales leves, como vómitos y diarrea de corta duración en los niños. La fuerza de la evidencia es moderada para estos EAs.

Uno de estos estudios encontró que los niños vacunados a menor edad (de 5-8 años) tenían más probabilidades de experimentar estos síntomas que los niños vacunados a mayor edad (de 9-17 años). (Los niños <5 años no fueron incluidos en ese estudio).

Por último, un estudio italiano de niños hospitalizados por enfermedad tipo influenza (ETI) encontró que aquellos vacunados con la vacuna estacional (OR 2,1, IC 95% 1,1-4,1) fueron significativamente más propensos a mostrar síntomas de ETI que los niños no vacunados, mientras que los vacunados para la gripe H1N1 no se encontraban en mayor riesgo (OR 1,3, IC 95% 0,6-3,1). La fuerza de la evidencia es moderada para eventos gastrointestinales leves y convulsiones febriles, y baja para ETI.

MMR
El comité del IDM encontró que la evidencia mecanicista "apoya convincentemente" las relaciones causales entre la vacuna MMR y la encefalitis por cuerpos de inclusión del sarampión en niños inmunodeprimidos y anafilaxia en pacientes alérgicos. Ellos también encontraron evidencia epidemiológica que "apoya convincentemente" una relación causal entre la MMR y las convulsiones febriles.

El comité del IDM encontró evidencia que "favorece la aceptación" de una relación causal entre la MMR y la artralgia transitoria en la población pediátrica. Encontraron evidencia que "favorece el rechazo" de una relación causal entre la MMR y el autismo. Además, se demostró una relación causal entre la cepa Urabe de las paperas y la meningitis aséptica; no hay evidencia que relacione la cepa Jeryl Lynn, comúnmente utilizada en Estados Unidos, con este EA.

Los autores identificaron 5 estudios post-licencia de la vacunación con MMR en la infancia publicados después de la búsqueda del IDM. En un estudio de caso control de 189 adultos jóvenes con trastorno del espectro autista y 224 controles, Uno y colaboradores encontraron que la recepción de la vacuna MMR en la infancia no estaba asociada con una mayor tasa de autismo de inicio reciente (OR 1,10, IC 95% 0,64-1,90).

En 3 estudios, la vacunación con MMR se asoció con púrpura trombocitopénica en los niños en el corto plazo después de la vacunación. La fuerza de la evidencia es moderada debido a que los hallazgos fueron consistentes y los ORs fueron similares en 3 países europeos, Canadá, y Estados Unidos. Por último, 1 estudio canadiense encontró que la vacunación con MMR se asoció con un incremento de las consultas a urgencias dentro de las 2 semanas. Este hallazgo está en consonancia con las conclusiones del IDM de que la vacuna MMR se asocia con convulsiones febriles.

Vacuna meningocócica
El IDM concluyó que la evidencia "apoya de forma convincente" una relación causal con la anafilaxia en niños alérgicos a los componentes. La conclusión del IDM no diferencia entre la vacuna antimeningocócica conjugada o la vacuna polisacárida meningocócica. Los autores encontraron 2 estudios sobre la vacuna cuadrivalente meningocócica conjugada en niños, publicados luego del informe del IDM. Un estudio en Arabia Saudita no encontró asociación estadística con fiebre, malestar, mialgia o dolor de cabeza en el corto plazo.

Un estudio en Estados Unidos y América del Sur encontró que la vacunación no se asoció con cambios severos en los hábitos alimenticios, irritabilidad severa, llanto persistente grave, somnolencia severa o urticaria en el año posterior a la vacunación.

Por lo tanto, la fuerza de la evidencia es moderada en que la vacuna contra el meningococo puede causar anafilaxia en los niños que son alérgicos a los componentes. La solidez de los datos no es suficiente para determinar una asociación con eventos de menor gravedad tales como dolor de cabeza, irritabilidad, y urticaria.

PCV13
El IDM no estudió la seguridad de la vacuna PCV13. Como se señaló anteriormente, la BDSV analizó datos de >200000 niños menores de 5 años en Estados Unidos y encontraron que la vacuna contra la neumonía (PCV13) se asoció con convulsiones febriles; es importante destacar que la administración de la vacuna contra la gripe en la misma visita se asoció con mayor riesgo. Por ejemplo, en el grupo con riesgo más alto, los niños de 16 meses, la tasa estimada fue de 13,7 por cada 100000 dosis de PCV13 sin VTI concomitante y de 44,9 por 100000 dosis de VTI y PCV13 concomitante. La diferencia de estimaciones de riesgo varió según la edad debido al riesgo basal de convulsiones que varía en los niños pequeños. Por lo tanto, la fuerza de la evidencia para una asociación entre PCV13 y convulsiones febriles es moderada, y el riesgo es especialmente alto cuando se coadministra con la vacuna de influenza.

Vacunas contra el rotavirus: RotaTeq y Rotarix
El informe del IDM no se refirió a las vacunas contra el rotavirus. Reunieron los criterios de inclusión de los autores 31 estudios de vacuna de rotavirus. Los participantes en los estudios aceptados recibieron 2 o 3 dosis administradas por vía oral de Rotarix (18 estudios) o RotaTeq (13 estudios). Ni Rotarix ni RotaTeq se asoció con un mayor riesgo de EAs que no sean tos, congestión nasal, o irritabilidad.

Los autores identificaron 5 estudios posteriores a la licencia sobre riesgo de intususcepción; una marca anterior de vacuna contra el rotavirus (Rotashield) fue retirada del mercado en 1999 debido a la preocupación por el riesgo de esta condición. Un estudio epidemiológico de alta calidad (N=296023), realizado en Australia encontró que la RotaTeq estaba asociada con invaginación intestinal en niños de 1 a 21 días después de la primera de las 3 dosis requeridas pero no encontró ninguna asociación con Rotarix.

Se realizaron recientemente dos estudios posteriores a la licencia en los Estados Unidos. Shui y colaboradores analizaron datos del BDSV en 786725 dosis de RotaTeq y no encontraron ninguna asociación con invaginación intestinal en cualquier momento después de la vacunación. Sin embargo, un análisis reciente de los datos del programa Monitoreo Rápido de Seguridad en Vacunas Postlicencia (MRSVP) de los EE.UU. encontró que el riesgo de invaginación aumentó después de la primera dosis de RotaTeq y de la segunda dosis de Rotarix. El análisis de RotaTeq tuvo mayor poder estadístico debido a que la vacuna se administró en órdenes de magnitud a más niños que Rotarix. La tasa estimada de intususcepción fue 1,1 a 1,5 casos por 100000 dosis de RotaTeq y 5,1 casos por cada 100000 dosis de Rotarix.

Además, 2 estudios de casos y controles que se llevaron a cabo en América Latina encontraron una asociación con invaginación intestinal en los niños después de la primera de las 2 dosis requeridas de Rotarix. Un estudio estimó que Rotarix aumentaba el riesgo por 3,7 casos adicionales por cada 100000 personas-año en México. El otro estudio latinoamericano estimó el riesgo como 1 caso por 51000 vacunaciones en México y 1 caso por 68000 vacunaciones en Brasil. En resumen, hay evidencia de moderada intensidad de que la vacunación contra rotavirus está asociada con invaginación intestinal, pero la aparición es extremadamente rara, y no se investigaron los factores de riesgo.

Varicela
El comité del IDM encontró evidencia que "apoya convincentemente" las relaciones causales en niños de la vacuna contra el virus de la varicela y lo siguiente: diseminación de la cepa Oka del virus zóster (VZV Oka) sin participación de otro órgano; diseminación de VZV Oka con infección posterior que lleva a neumonía, meningitis, o hepatitis en individuos con inmunodeficiencias demostradas; reactivación de la cepa viral de la vacuna sin otro compromiso de órganos; reactivación de la cepa viral de la vacuna con infección posterior que lleva a meningitis o encefalitis; y anafilaxia.

Los autores identificaron 1 estudio que investigó posibles relaciones entre las vacunas Hib, PCV, MMR, DTaP, VIT, hepatitis A, varicela y meningocócicas y la púrpura trombocitopénica autoinmune en niños enrolados en 5 organizaciones de salud de EE.UU. La púrpura no estuvo asociada con las vacunas en niños de 2 a 6 años, pero estuvo asociado con la vacunación contra la varicela en niños de 11 a 17 años (razón de tasa de incidencia R 12,14, IC 95% 1,10-133,96; los hallazgos relacionados con otras vacunas se presentan en sus respectivas secciones). Este estudio proporciona evidencia de una moderada asociación entre la vacuna contra la varicela y la púrpura en niños de 11 a 17 años.

Estudios que controlan para múltiples vacunaciones en la infancia
Cuatro estudios epidemiológicos de gran calidad investigaron la posible relación entre la vacunación y la aparición de leucemia infantil. Groves y colegas incluyeron 439 niños estadounidenses con leucemia linfoblástica en un análisis de casos y controles para investigar cualquier posible relación con vacuna oral o inyectable contra la poliomielitis, vacuna contra difteria-tétanos-pertussis, MMR, Hib, o la vacuna contra la hepatitis B. Los controles fueron seleccionados mediante la marcación de dígitos al azar, que dio lugar a controles de mayor nivel socioeconómico que los 439 casos. Ninguna de las vacunas se asoció con leucemia. T

ambién se evaluó la relación entre la vacunación y la leucemia en un estudio de caso-control de niños en el norte de California. Los casos fueron emparejados por fecha de nacimiento, género y raza/etnia. El análisis también controlaba por la educación de la madre y el ingreso familiar.

Ninguna de las vacunas investigadas (DPT, vacuna contra la poliomielitis, MMR, Hib, vacuna contra la hepatitis B) se asociaron con un mayor riesgo de leucemia. Del mismo modo, el Estudio Canadiense de la Leucemia en la Niñez no encontró asociación entre las vacunas contra las paperas, el sarampión, la rubéola, la difteria, el tétanos, la tos ferina, la polio o la hepatitis B y la leucemia. Por último, un gran estudio de caso control de niños nacidos en Texas encontró que varias vacunas pueden tener un efecto protector contra la leucemia linfoblástica aguda.

Discusión

Este estudio actualiza la evidencia presentada en el informe de 2011 del IDM y amplía el alcance de ese estudio incluyendo vacunas adicionales, tales como aquellas contra Hib, hepatitis A, PCV13, rotavirus, y VPI. Los resultados relacionados con esas vacunas indican que la vacuna Hib se asocia con malestar local como enrojecimiento e hinchazón pero no está asociada con EAs graves o con hospitalización. La fortaleza de los datos es moderada para las siguientes asociaciones: vacuna de Hepatitis A y púrpura en niños de 7 años a 17 años, la vacuna PCV13 y las convulsiones febriles con un aumento del riesgo cuando se coadministra con VTI y la vacuna contra el rotavirus y la invaginación intestinal. Ninguna de las vacunas estudiadas aquí estaba asociada con la leucemia de inicio en la infancia.

"La vacuna MMR no está asociada con el autismo"

Los hallazgos de los autores apoyan los siguientes resultados del IDM: la vacuna contra la hepatitis B no se asocia con ningún EAs a corto o largo plazo; la vacuna MMR se asocia con convulsiones febriles; la vacuna MMR no está asociada con el autismo. Adicionalmente, el estudio de los autores encontró evidencia moderada vinculando las formas VVA y la VTI de vacunas contra la gripe con eventos gastrointestinales leves; la VTI se asoció con convulsiones febriles. Los autores también encontraron evidencia de moderada (pero consistente) fortaleza de una asociación entre la vacuna MMR y la púrpura trombocitopénica en niños; hubo una asociación similar entre la vacuna contra la varicela y la púrpura trombocitopénica en niños de 11 a 17 años.

Los procedimientos de búsqueda de literatura para esta revisión fueron extensos; sin embargo, pueden no haberse identificado algunos resultados de ensayos no publicados. Un Centro de Recursos Científicos independiente bajo contrato con AICA solicitó Información Científica de la vacuna a los fabricantes. (El equipo de investigación tenía prohibido entrar en contacto con los fabricantes directamente.) Sólo 2 empresas respondieron.

Las conclusiones de los autores se basan sólo en los estudios de diseño más riguroso para evaluar potenciales asociaciones estadísticas; sin embargo, estos diseños tienen limitaciones que deben ser consideradas. Los ensayos controlados a menudo tienen una muestra de tamaño insuficiente para identificar EAs raros y no tienen seguimiento extendido para identificar secuelas a largo plazo.

Además, los ensayos pueden excluir deliberadamente a los sujetos que podrían ser más susceptibles a EAs. Por esta razón, cualquier revisión exhaustiva de seguridad de las vacunas debe incluir estudios post licencia, pero estos también tienen limitaciones.

Los estudios epidemiológicos grandes a veces incluyen cualquier formulación de vacunas disponible contra una enfermedad particular y puede no estratificar los resultados por dosificación o formulación. Por ejemplo, la relación entre "la vacuna contra la gripe estacional" y un EA podría estudiarse durante varios años sin tener en cuenta los cambios estacionales de la formulación o diferenciar entre vacunas vivas o inactivas.

Además, las personas que evitan las vacunas (ya sea a propósito o no) pueden ser diferentes a las que reciben la vacunación en términos de raza, género, edad, nivel socioeconómico, y condiciones médicas preexistentes, y estas diferencias pueden estar asociadas con los resultados de salud. Los estudios observacionales pueden tratar de controlar para tales potenciales factores de confusión mediante el uso de cohortes apareadas o análisis de regresión multivariable; sin embargo, algunos factores tales como las exposiciones ambientales pueden no ser medidas o ser difíciles de controlar adecuadamente.

La serie de casos auto-controlados se desarrolló específicamente para evaluar la seguridad de las vacunas; este método elimina los factores de confusión para todas las variables independientes del tiempo utilizando los casos como sus propios controles y "ventanas de tiempo" predefinidas antes y después de la vacunación. Este diseño se utilizó para estudiar la púrpura, las convulsiones febriles, la invaginación intestinal, y el autismo en los niños. Sin embargo, la suposición de que no hay cambios temporales en este modelo es difícil de justificar en niños muy pequeños porque cualquier característica de los pacientes que cambie con el tiempo no estará adecuadamente controlada.

Es importante destacar que pueden no haberse identificado en este proyecto algunos signos de EAs que justifiquen futuras investigaciones. Los sistemas de vigilancia pasiva, como el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas de EE.UU son cruciales en la identificación de los signos con respecto a los EAs post licencia, pero no están diseñados para evaluar una asociación estadística, por lo que fueron excluidos como fuentes de datos.

Conclusiones
 
Los hallazgos de los autores pueden disipar algunas preocupaciones de los pacientes, cuidadores, y proveedores de atención de la salud. La solidez de los datos es alta para determinar que la vacuna MMR no está asociada con la aparición de autismo en los niños; esta conclusión apoya los resultados de todos los comentarios anteriores sobre el tema. También existen pruebas de alta solidez para determinar que las vacunas MMR, DTaP,  Dt y hepatitis B no están asociadas con la leucemia en la infancia.

Se encontró evidencia de asociación de varios EAs graves con vacunas; sin embargo, estos eventos fueron extremadamente raros: el riesgo absoluto es bajo. Por ejemplo, la fuerza de la evidencia es moderada para la asociación de las vacunas contra el rotavirus con la intususcepción. Aunque 1 gran estudio epidemiológico de EE.UU. no encontró asociación, un análisis reciente del programa estadounidense MRSVP encontró que RotaTeq y Rotarix estaban asociadas con intususcepción en el corto plazo. Las tasas estimadas fueron 1,1 a 1,5 casos por 100000 dosis de RotaTeq y 5,1 casos por cada 100000 dosis de Rotarix.

Pocos estudios tuvieron suficiente poder para detectar características de los pacientes asociadas con el aumento del riesgo de EAs raros. Podrían utilizarse para estas investigaciones los sistemas de tecnología de información de salud avanzados que contienen registros de resultados en salud y de vacunación. En Estados Unidos, la BDSV contiene datos de esos sistemas de 9 organizaciones grandes gerenciadas. Además, el programa MRSVP también lleva a cabo vigilancia activa utilizando bases de datos electrónicos de organización de atención gerenciadas. Las naciones con sistemas de atención de salud de pago único a menudo tienen registros electrónicos que permiten grandes estudios epidemiológicos de poblaciones enteras. Los futuros análisis deberían ser estratificados por formulación y marca de vacuna cuando sea posible.

Comentario: El presente estudio es una revisión sobre los EAs de las vacunas indicadas rutinariamente en Estados Unidos. Pone de manifiesto que existen EAs graves asociados a las vacunas, pero debido a que son muy raros, los beneficios protectores de las vacunas justifican ampliamente la indicación de las mismas. Cabe destacar la importancia del compromiso con la notificación de los EAs relacionados con las vacunas por parte de todo el personal de salud para lograr una vigilancia que ayude en la toma de decisiones.

*Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa