La vacunación prenatal con toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y pertussis acelular, adsorbida (Tdap) ha demostrado ser efectiva en la protección de niños pequeños vulnerables de la tos ferina.

Impulsada por la disminución de la inmunidad, la incidencia de tos ferina ha aumentado en la última década en los Estados Unidos, con picos en 2010 y 2014. 1,2 Los bebés pequeños tienen el riesgo más alto de hospitalización y muerte después de la infección por tos ferina, una enfermedad respiratoria altamente contagiosa (coqueluche) causada por la bacteria Bordetella pertussis. 3

En respuesta, en octubre de 2011 el Comité Consultivo de Prácticas de Inmunización (CCPI) recomendó que las mujeres embarazadas no vacunadas reciban la vacuna Tdap después de las 20 semanas de gestación. 4

Dada la seriedad del asunto, esta recomendación fue modificada en octubre de 2012 para incluir a todas las mujeres embarazadas sin importar las vacunas previas, y el período de vacunación óptimo fue definido entre las 27 y 36 semanas de gestación.5

La evidencia reveló que los anticuerpos pasan a los recién nacidos, y la vacuna fue 91,4% efectiva en proveer alguna inmunidad hasta que los recién nacidos alcancen los 2 meses de edad, edad en que tendrían que recibir su primera dosis de vacuna contra difteria, tétanos, y pertussis acelular. 6,7

Dada la práctica creciente de vacunar a las embarazadas con Tdap, es importante abordar la preocupación de un potencial nexo entre la vacunación materna y el posterior desarrollo de Trastorno del Espectro Autista (TEA) en niños.

Durante el tiempo en que la Tdap no estaba rutinariamente recomendada para mujeres embarazadas, los abortos espontáneos fueron los eventos adversos específicos del embarazo más frecuentes (16,7%) reportados en el Sistema de Reporte de Eventos Adversos a Vacunas, una base de datos nacional utilizada para monitorear la seguridad de las vacunas en la población. 8

Sin embargo, el número de mujeres embarazadas que recibieron la vacuna fue pequeño (n = 132) y probablemente un grupo selectivo porque la vacuna no se usaba en forma rutinaria. Desde las recomendaciones del CCPI, los investigadores examinaron los efectos de la vacuna Tdap en las madres y en los niños no encontrando asociaciones entre la vacuna y los eventos adversos. 9–11

Un estudio basado en datos de 7 sitios de Bases de Datos de Seguridad de Vacunas encontró que no había mayor riesgo de niños pequeños para la edad gestacional, parto pretérmino o bajo peso al nacer nacidos de mujeres que recibieron la vacuna durante el embarazo entre 2007 y 2013.9

Los investigadores que examinaron los resultados maternos y del niño después de la vacunación prenatal con Tdap no evaluaron resultados a más largo plazo, tales como el riesgo de TEA, un resultado de interés público significativo.

El TEA es un trastorno del desarrollo neurológico típicamente diagnosticado en la primera infancia y caracterizado por deficiencias en las habilidades de comunicación social y estereotipos restringidos de comportamiento.

 En los Estados Unidos, ∼147 de 10000 niños son diagnosticados con TEA hacia los 8 años de edad. 13,14 Aunque no hay consenso sobre el momento de la exposición, el período prenatal está fuertemente implicado en la etiología del TEA, 15-18 y son importantes tanto las causas genéticas como las ambientales. 19-21

Aunque hay evidencia consistente que apoya que las vacunas administradas en la infancia y sus conservantes no causan TEA, 22–24 hay pocas investigaciones sobre la seguridad de las vacunas administradas durante el embarazo.

En este estudio, los autores se propusieron evaluar la asociación entre la vacuna Tdap administrada durante el embarazo y el riesgo de TEA en una cohorte de niños nacidos en los Hospitales Kaiser Permanente Southern California (KPSC).

MÉTODOS

• Población de estudio y diseño

En este estudio de cohorte retrospectivo, los autores observaron el resultado de un diagnóstico de TEA en niños nacidos en todos los hospitales KPSC entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2014. KPSC es una organización integrada de prestación en salud que brinda atención médica en 15 hospitales y ~ 220 consultorios médicos a ∼4,4 millones de miembros que son ampliamente representativos de la población del sur de California. 25 KPSC utiliza los registros médicos electrónicos (RMEs) para integrar la información médica, como el diagnóstico y las inmunizaciones. Todas las inmunizaciones recomendadas son gratis para los miembros sin importar el copago. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional KPSC, que renunció al requisito de consentimiento informado.

La elegibilidad se restringió a las mujeres embarazadas que no tuvieron concepciones asistidas (fertilización in vitro) y que dieron a luz niños únicos de 22 a 45 semanas de gestación. Los registros médicos de los niños fueron vinculados longitudinalmente a las madres biológicas utilizando identificadores únicos.

Los pares madre hijo fueron incluidos si las mujeres embarazadas tenían membresía continua desde el comienzo del embarazo (permitiendo una brecha de ≤31 días) y los bebés fueron miembros por al menos 90 días continuos después de cumplir 1 año de edad.

Los pares fueron excluidos si los niños tuvieron diagnóstico de anomalías congénitas o cromosómicas.

• Vacunación materna con Tdap

La vacunación materna capturada en el RME se definió como haber recibido Tdap en cualquier momento durante el embarazo (sí, no), desde la fecha de inicio del embarazo hasta el día antes de la fecha de parto.

La fecha de inicio del embarazo se calculó restando la edad gestacional al nacer a partir de la fecha de nacimiento del niño. Adacel (Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA) fue el producto primario Tdap utilizado en las instalaciones de KPSC durante el periodo de estudio. 26 El grupo no vacunado fue definido por mujeres que no fueron vacunadas con Tdap en cualquier momento durante todo el embarazo.

• TEAs

El TEA fue definido por un diagnóstico clínico en cualquier momento después del año de edad registrado en el RME entre el 1 de enero de 2012 y el 30 de junio de 2017 (Clasificación Internacional de Enfermedades, códigos de la Novena Revisión: 299.0, 299.8, 299.9; y Clasificación Internacional de Enfermedades, códigos de la Décima Revisión: F84.0, F84.5, F84.8, F84.9).

Aunque los autores consideraron a los niños en riesgo de TEA desde el nacimiento, restringieron la edad mínima de diagnóstico en base de la edad mínima de evaluación permitida del Esquema de Observación Diagnóstica del Autismo, el instrumento diagnóstico patrón de oro para la identificación del TEA. 27

• Covariables

• Análisis estadístico

Se calcularon las distribuciones de las características maternas y del niño por el estado de vacunación prenatal con Tdap y cualquiera de las pruebas X2 o prueba t de Student para las diferencias en las características. Se calcularon las características de seguimiento, la edad del diagnóstico de TEA, y la tasa de incidencia de diagnóstico de TEA por estado de vacunación Tdap.

Los niños fueron seguidos desde el nacimiento hasta el primer diagnóstico de TEA, el fin de la membresía en el plan de salud, o el final del período de seguimiento de estudio (30 de junio de 2017), lo que ocurriera primero.

Para evaluar la posible preocupación de que se perdieran diagnósticos de TEA debido a la doble matrícula en otro sistema de atención de salud y / o el uso limitado del cuidado de salud dentro del sistema KPSC, también calcularon la proporción de niños sin consultas ambulatorias después de cumplir 1 año. Las proporciones fueron calculadas si sus madres recibieron la vacuna Tdap durante el embarazo.

Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar los radios de riesgo no ajustados y ajustados (HRs) y sus intervalos de confianza del 95% (ICs) para evaluar la magnitud de asociación entre la vacunación materna con Tdap y el diagnóstico de TEA en niños.

Para evaluar potenciales variaciones en los resultados, los autores también realizaron análisis estratificados por año de nacimiento del niño y evaluaron resultados entre las mujeres que dan a luz a su primer hijo (nulípara).

Los autores utilizaron análisis de puntaje de propensión con ponderación de probabilidad inversa de tratamiento (PPIT) para ajustar por potenciales confundidores.

Primero, utilizaron un modelo de regresión logística incluyendo variables asociadas con vacunación a priori, 28,29 o variables de los resultados bivariados (p < 0,05) que podría afectar razonablemente la recepción de Tdap, para estimar la probabilidad de vacunación con Tdap.

Se incluyeron las siguientes variables: año de nacimiento del niño, edad gestacional al nacer (<37 o ≥37 semanas de gestación), edad materna, raza y / o etnicidad, educación, centro médico de parto, seguro Medicaid, paridad, inicio de la atención prenatal y vacunación contra la influenza durante el embarazo.

Segundo, el peso para cada madre se calculó como la inversa de su probabilidad predicha de exposición a Tdap y se normalizó dividiendo por el peso medio de cada grupo de exposición. Se utilizaron puntuaciones de diferencia estandarizadas para evaluar si se logró el equilibrio de covariables entre los grupos de comparación.

A diferencia de los valores de p, para los cuales la magnitud está altamente relacionada con el tamaño de la muestra, la diferencia estandarizada es un enfoque unificado para cuantificar la magnitud de diferencia entre grupos independientemente del tamaño de la muestra; un valor absoluto < 0,10 se considera una diferencia insignificante. 30,31

RESULTADOS

Hubo 109.536 mujeres que tuvieron inscripción continua desde el comienzo del embarazo con concepciones no asistidas y dieron nacimiento a un solo bebé entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2014.

De estos, 94400 (86,2%) de los niños fueron matriculados al año de vida. Después de excluir un adicional de 9356 niños (8,5%) con < 90 días de matrícula continua y 3051 (2,8%) diagnosticados con anomalías de cromosomas o congénitas, el estudio incluyó 81993 niños.

La cobertura de vacunación prenatal con Tdap osciló entre el 26% (5407 de 20553) para la cohorte de nacimientos 2012 al 79% (16882 de 21433) para la cohorte de nacimiento 2014.

La media y la mediana de edad gestacional a la vacunación fue de 28 semanas (DE: 7,4) y 29 semanas, respectivamente (rango intercuartil: 26-33 semanas).

Las mujeres vacunadas durante el embarazo fueron más propensas a ser asiático-americanas o isleñas del Pacífico, tener una licenciatura o superior, ser nulípara, haber recibido la vacuna contra la gripe prenatal, y dar nacimiento a término (≥37 semanas de gestación) en comparación con las mujeres no vacunadas.

El tiempo de seguimiento osciló entre 1,2 y 6,5 años y fue en promedio más largo en el grupo no vacunado.

Hubo una diferencia media de 6 meses en el tiempo de seguimiento entre ambos grupos (no vacunado, media: 4,44 años [DE: 1,18]; vacunado, media: 3,85 años. [DE: 1,29]). Aproximadamente el 15% de los niños en el grupo no vacunados y el 13% en el grupo vacunado no cumplieron el seguimiento completo hasta el final del estudio debido a la terminación de la membresía de KPSC. Se diagnosticó TEA en 1341 niños (1,6%).

La proporción de niños con TEA a través de los años de nacimiento reveló un descenso del 2% al 1,5% en los no vacunados y del 1,8% al 1,2% en los vacunados.

Entre los niños diagnosticados con TEA, el primer diagnóstico se produjo comúnmente a los 2 años de edad en cualquiera de los grupos de exposición (44%) seguidos de diagnósticos a los 3 y 4 años.

Entre los niños diagnosticado con TEA antes de los 2 años (n = 213), el 93,5% de los niños tenían un segundo diagnóstico confirmatorio después de los 2 años de edad.

Entre los niños de madres no vacunadas y los niños de madres vacunadas, hubo 187 (0,44%) y 126 (0,32%) niños, respectivamente, que no tuvieron una consulta ambulatoria después del año de edad.

La tasa de incidencia de TEA fue de 3,78 por 1000 personas-años en el grupo vacunado con Tdap y de 4,05 por 1000 personas-años en el grupo no vacunado. El HR no ajustado fue de 0,98 (IC 95%: 0,88–1,09).

Después del puntaje de propensión de ponderación, las puntuaciones de diferencia estandarizadas fueron < 0,1 para todas las variables, sugiriendo un buen balance de covariables.

Los análisis ajustados por PPIT mostraron que la vacunación con Tdap durante el embarazo no se asoció con un aumento del riesgo de TEA (HR: 0,85, IC 95%: 0,77–0,95). Los resultados fueron consistentes a través de los años de nacimiento del estudio y entre las mujeres nulíparas.

DISCUSIÓN

Los autores no encontraron evidencia de aumento del riesgo de diagnóstico de TEA asociado con la vacunación Tdap durante el embarazo

Los subanálisis apoyaron los resultados globales, revelando una mínima variabilidad por año de nacimiento y paridad. Según lo entendido por los autores no se publicó ningún estudio con resultados que examinaran el riesgo de TEA después de la exposición materna a la vacuna Tdap.

Se planteó la hipótesis de que la activación inmune materna durante el embarazo afecta indirectamente al neurodesarrollo fetal. 32–35 Los investigadores encontraron que infecciones durante embarazo (por ejemplo, rubéola y gripe), incluyendo episodios prolongados de fiebre aumentan el riesgo de autismo, hipotetizando que las infecciones maternas, las respuestas de las citoquinas, y las vías proinflamatorias pueden alterar el desarrollo cerebral del feto.32,36–41

Los resultados de los autores potencialmente indican que la vacunación materna con Tdap afecta las trayectorias inmunológicas que protegen a los bebés contra infecciones que de otra manera llevarían a alteraciones del neurodesarrollo.

Alternativamente, las vacunas durante el embarazo puede posiblemente activar el sistema inmunológico materno llevando a injurias del neurodesarrollo. Sin embargo, a excepción de 1 estudio en el cual se examinó la asociación entre la vacuna contra la influenza durante el embarazo y el TEA, 42 hay un número insuficiente de estudios que contengan evaluaciones de esta hipótesis.

Sólo un puñado de investigadores ha investigado eventos adversos potencialmente asociados con la recepción de Tdap durante el embarazo que puedan señalar posibles vías fisiológicas intermedias hacia el TEA. Dos estudios en los sitios que participan en el proyecto de Enlace de Datos de Seguridad de Vacunas y un tercer estudio de > 1 millón de mujeres embarazadas revelaron un pequeño pero estadísticamente significativo riesgo de corioamnionitis posterior a la vacunación materna con Tdap (6,1% en vacunados, 5,5% en no vacunados). 43–46

Aunque la Tdap aumentó el riesgo de corioamnionitis, los investigadores en los estudios referidos encontraron que la corioamnionitis resultante no se asociaba con un parto prematuro, un potencial factor de riesgo para TEA.47

Dado que la vacunación materna con Tdap sola o mediada por corioamnionitis no se traduce en un nacimiento prematuro o cualquier evento adverso clínicamente relevante en los recién nacidos, 9,46 no es compatible una relación directa o mediada entre la Tdap materna y el TEA.

Los hallazgos de los autores tienen algunas fortalezas y limitaciones.

El TEA fue determinado por diagnósticos registrados en el RME y no fue validado por una evaluación estandarizada de un estudio específico. Además, podría haber una clasificación errónea del diagnóstico de TEA entre los niños con doble seguro o con un uso limitado del servicio de salud, si buscaron atención para el TEA en otros lugares.

Sin embargo, los diagnósticos incidentes de TEA probablemente fueron capturados consistentemente durante la mayor parte de los años de estudio debido a una ley de California promulgada en 2012 (SB 946) que requiere que los planes de salud cubran los costos de salud asociados con el TEA, tales como diagnóstico y tratamiento de salud conductual, 48 impulsando la implementación de procedimientos sistemáticos para la detección y el diagnóstico dentro del sistema de salud KPSC.

Por lo tanto, un diagnóstico de TEA solo puede hacerse por profesionales calificados de la salud mental (psiquiatras de niños y/o adolescentes, pediatras del desarrollo y/o comportamiento, psicólogos infantiles, o neurólogos). Además, la prevalencia combinada de TEA en este estudio fue del 1,6%, comparable a la prevalencia estimada del 1,7% entre los niños de 8 años reportada en los Estados Unidos. 49

Además, las mujeres vacunadas y no vacunadas pueden ser diferentes en aspectos que también pueden estar asociados con el diagnóstico de TEA.

Debido a que el tiempo de seguimiento del estudio dependía del año de nacimiento del niño, los niños en este estudio tenían diferentes oportunidades de tener un diagnóstico de TEA (es decir, los niños nacidos en 2011 tuvieron el máximo seguimiento potencial de 5,5 a 6,5 años, mientras que los niños nacidos en 2014 tenían 2,5–3,5 años). En base a datos representativos de los Estados Unidos, los 3 a 5 años de edad es el período cuando la mayoría de los niños con TEA son diagnosticados. 50

Por lo tanto, probablemente los autores no capturaron algunos niños con TEA nacidos en los últimos años del estudio considerando que algunos niños con TEA más leves no serían diagnosticados hasta que llegan a la edad escolar. De forma similar, la recepción materna de la vacuna Tdap varió por año de nacimiento debido a la evolución de las recomendaciones del CCPI y las epidemias de tos ferina en California. 2,51,52

Sin embargo, debido a que los autores identificaron una mínima variabilidad en los resultados del estudio al estratificar por año de nacimiento, estas variaciones probablemente no afectaron sus resultados.

Además, aunque controlaron por los factores de confusión relacionados con la vacunación Tdap y TEA más conocidos, los resultados podrían haber sido afectados por confundidores residuales, como factores del comportamiento o clínicos no captados por el RME.

Por ejemplo, no controlaron por tener un hermano mayor con TEA, aunque el riesgo de recurrencia en un hermano está entre el 10% y el 20%, un 10 a 20 veces de aumento del riesgo sobre la prevalencia de la población general. 53,54 Sin embargo, en el análisis restringido a las madres que dan a luz a su primer niño, los resultados fueron consistentes con los resultados generales.

El estudio tiene fortalezas adicionales. La vacunación materna con Tdap y la información sobre TEA no estaba sujeta a sesgo de memoria, y los procedimientos de ponderación los habilitan para equilibrar los grupos expuestos y no expuestos a Tdap para comparar 2 poblaciones que eran comparables en importantes factores de confusión medidos.

Además, incluyeron niños diagnosticados con TEA a partir del año de edad en consideración con la última evidencia en la detección de TEA y la investigación de diagnóstico y práctica. 55–57

Aun así, los autores son capaces de confirmar que la mayoría (> 93%) de los niños con su primer diagnóstico de TEA antes de los 2 años también tuvieron un diagnóstico después de los 2 años, que se alinea con el esquema de pesquisa de autismo recomendado por la Academia Americana de Pediatría a los 18 y 24 meses. 58

CONCLUSIONES

Los hallazgos de los autores sugieren que vacunarse con Tdap durante el embarazo no se asocia con un mayor riesgo de TEA en niños. Futuros estudios con años de nacimiento adicionales y un seguimiento más largo pueden agregar evidencia científica sobre la vacunación con Tdap durante el embarazo y el TEA en la descendencia.

Los autores proporcionaron evidencia que apoya la recomendación del CCPI para vacunar a las embarazadas para proteger a los bebés vulnerables, que tienen mayor riesgo de hospitalización y muerte tras la infección por tos ferina.

Comentario:

• La vacunación de mujeres embarazas plantea un desafío para asegurar la seguridad en cuanto a eventos adversos relacionados con las vacunas, tanto en la mujer como en el niño por nacer.
   
• El presente estudio determinó que la vacunación prenatal con Tdap no se asocia con un aumento del riesgo de TEA en los niños.
   
• Los autores apoyan la recomendación de vacunar a la mujer embarazada como la forma más eficaz de proteger a los niños pequeños que son los que tienen mayor riesgo de morir ante una infección por pertussis.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa