El cáncer rectal primario localmente avanzado (CRLA) ocurre cuando hay invasión tumoral o adherencia a tejidos locales sin evidencia de diseminación a distancia [1]. Aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer rectal tiene un CRLA [2].

En las décadas recientes, el manejo del cáncer rectal ha evolucionado sustancialmente [3-5]. En la actualidad, aproximadamente el 6% al 10% de los pacientes requiere una cirugía radical de exenteración [6,7].

El CRLA es una enfermedad desafiante y compleja para tratar, dado que una proporción de los pacientes presenta elementos de obstrucción, fistulización y/o hemorragia [8]. Históricamente, la invasión local dentro de otros órganos/estructuras fue una contraindicación para la cirugía, resultando en una sobrevida media < 1 año, y una sobrevida global a 5 años < 5% [9].

Aunque la paliación con quimioterapia puede extender la vida por 10 a 15 meses, la exenteración pélvica es la única modalidad que potencialmente puede ser curativa [7,10].

La exenteración pélvica es considerada cuando un cáncer rectal primario se ha vuelto localmente avanzado con extensión a través de la pared rectal y la fascia mesorrectal, invadiendo anteriormente en los hombres la próstata, vesículas seminales y/o vejiga, o la pared posterior de la vagina/bóveda en las mujeres.

Alternativamente, puede invadir hacia atrás al sacro, y lateralmente a los tejidos blandos y/o contenidos neurovasculares de los compartimentos laterales [11,12].

Como era de esperar, los tumores localmente avanzados tienen mejores resultados que los tumores recidivados [1]. En la actualidad, el factor predictivo más importante para la sobrevida es una resección con márgenes libres de enfermedad (R0) [11,13].

Varias publicaciones de centros aislados han observado que la sobrevida global a los 5 años después de la exenteración pélvica por CRLA, oscila entre el 22% y el 66% [13-17], resaltando la heterogeneidad sustancial en el tratamiento del CRLA. La mayoría de los datos proviene de evidencia limitada regionalizada, y los datos para el CRLA están frecuentemente combinados con los del cáncer rectal localmente recidivado.

El PelvEx Collaborative Group se estableció para brindar datos de gran volumen del “mundo real” relacionados con un procedimiento relativamente infrecuente, en centros especializados a través del mundo, para determinar los factores asociados con mejores resultados.

Usando esos datos, el objetivo del presente estudio fue determinar la sobrevida global después de la exenteración pélvica por CRLA y los factores asociados con la sobrevida a largo plazo.

Se realizó un estudio retrospectivo internacional observacional de cohorte, para evaluar los resultados de pacientes sometidos a exenteración pélvica por  CRLA en un período de 10 años (desde 2004 hasta 2014). Veintisiete instituciones internacionales brindaron datos, siendo cada centro una unidad terciaria de referencia, con experiencia especializada en el cáncer colorrectal avanzado.

Todos los pacientes fueron discutidos rutinariamente en una reunión multidisciplinaria dedicada al cáncer colorrectal. El investigador principal de cada centro participante recolectó los datos de su base de datos institucional y los suministró centralmente para su análisis. Se buscó la aprobación ética a nivel institucional individual.

El diagnóstico de CRLA se basó en la evaluación histológica y/o en las imágenes radiológicas. Un conjunto de datos acordado fue predeterminado y completado por todas las instituciones participantes. Los datos fueron luego auditados centralmente por 2 revisores (MK, DW). Cualquier discrepancia fue resaltada y revisada por la institución remitente para su aclaración.

Se documentaron los datos demográficos básicos de los pacientes, uso de neoadyuvancia (régimen) y tipo de exenteración, incluyendo resección ósea o reconstrucción con colgajos (donde era aplicable). La evaluación histopatológica, incluyendo el estatus del margen (estatus-R), rendimiento de los ganglios linfáticos y positividad), también fue registrada.

La duración de la estadía hospitalaria, tasa de readmisión, tasa de complicaciones mayores dentro de los 30 días (grados 3 o 4 de Clavien-Dindo) y tasa de mortalidad dentro de los 30 días, también fueron registradas. Luego, los datos centralizados fueron evaluados independientemente y analizados por el Centre for Support & Training in Analysis Research (C-STAR), del University College, en Dublín, Irlanda.

> Definiciones

La exenteración pélvica total fue definida como la resección completa en bloque del recto, vísceras genitourinarias, órganos internos de reproducción, ganglios linfáticos regionales y peritoneo. La exenteración pélvica anterior incluyó la resección de la vejiga, con o sin los órganos internos reproductivos (útero, vagina, cuello, próstata, vesículas seminales).

La exenteración pélvica posterior incluyó la resección del recto con o sin los órganos internos reproductivos, con preservación de la vejiga [18]. La evaluación histopatológica consideró como resección R0 a aquella con un margen de resección circunferencial libre (MRC) > 1 mm.

La resección R1 fue aquella con presencia de enfermedad residual microscópica, definida como un MCR ≤ 1 mm; mientras que la resección R2 fue aquella con presencia de enfermedad residual macroscópica [19].

> Objetivos finales

El objetivo final primario fue la sobrevida global. Los objetivos finales secundarios incluyeron el impacto del tratamiento neoadyuvante y el tipo de resección sobre la sobrevida, duración de la estadía postoperatoria, tasa de complicaciones (morbilidad) y de mortalidad a 30 días.

> Análisis estadístico

Los datos fueron analizados utilizando el Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versión 22. Se realizó un análisis descriptivo para reportar las frecuencias variables. Las diferencias entre los grupos de pacientes fueron evaluadas usando la prueba de c² (para las variables categóricas), la de t de Student y la U de Mann-Whitney, según lo apropiado. Las comparaciones intergrupo reportadas fueron significativas con un nivel del 5% (P < 0,05).

La sobrevida fue estimada por el método de Kaplan-Meier y las diferencias de grupo fueron evaluadas con la prueba de log-rank para la significación estadística. Se definió la duración de la sobrevida para cada caso, como el tiempo desde el mes de la cirugía hasta el mes del fallecimiento, o hasta el 31 de diciembre de 2014.

Se usó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar la tasa de riesgo para la muerte, en relación con la edad, índice de masa corporal (IMC), uso de terapia neoadyuvante, resección ósea, estatus del margen y estatus ganglionar. Los factores significativamente asociados con la sobrevida en el análisis univariado fueron incluidos en los análisis multivariados.

Un total de 1291 pacientes con CRLA, que fueron sometidos a exenteración pélvica durante un intervalo de 10 años, fue incluido en este estudio. El sexo masculino fue más común (n = 778; 60,3%) y la mediana (rango) de la edad fue de 63 años (18-90). La mediana (rango) del IMC para la cohorte del estudio fue de 24 (rango intercuartil (RIC] 6).

> Detalles operatorios

La exenteración pélvica total y la posterior fueron los 2 procedimientos más comunes, siendo responsables por el 84% de los procedimientos quirúrgicos. La resección ósea fue realizada en el 8,2% de los pacientes (n = 106), y el 22% (n = 292) tuvo una resección combinada con una reconstrucción con colgajo.

La media (desvío estándar) de la duración de la cirugía para toda la cohorte fue de 433 minutos (184,7). La mediana global (rango) del requerimiento de transfusión fue de 3 unidades (RIC 4). No hubo diferencia en los requerimientos de transfusión para la exenteración con o sin resección ósea (P = 0,224).

> Histopatología

Se lograron márgenes libres (resección R0) en 1030 pacientes (79,9%), mientras que 172 pacientes (13,3%) tuvieron una resección R1 y 29 pacientes (2,2%) una resección R2. El estatus del margen no fue especificado en 60 pacientes (4,6%). No hubo diferencia significativa en el estatus del margen de acuerdo a que los pacientes hubieran o no tenido una resección ósea (P = 0,324).

La mediana del rendimiento ganglionar a través de la cohorte fue de 14 (RIC 14). Los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante tuvieron significativamente menos ganglios identificados comparado con aquellos que no la recibieron, con una mediana para el rendimiento ganglionar de 13 ganglios (RIC 12) versus 23 ganglios (RIC 24), respectivamente (P < 0,001). No hubo diferencia en la tasa de positividad ganglionar en los pacientes que había recibido terapia neoadyuvante y aquellos que no (P = 0,239).

> Terapia neoadyuvante

Un total de 1008 pacientes (78,1%) recibió terapia neoadyuvante antes de la exenteración pélvica. La mayoría (n = 830; 64,3%) tuvo quimioradioterapia, mientras que cantidades menores recibieron sólo radioterapia (n = 138; 10,7%) o quimioterapia (n = 40; 3,1%). Los pacientes sometidos a tratamiento neoadyuvante fueron más jóvenes que los no sometidos (media 61,1 vs 64,7 años; P = 0,002, prueba t de Student).

Además, hubo una diferencia en las tasas de resección ósea entre aquellos que recibieron y no recibieron terapia neoadyuvante (P = 0,021, prueba de c²).

De aquellos que recibieron terapia neoadyuvante, el 13,8% tuvo resección ósea; en contraste, sólo el 5,3% de aquellos que no habían recibido terapia neoadyuvante tuvieron resección ósea. El subtipo de terapia neoadyuvante no afectó la tasa de resección R0 (P = 0,916).

> Duración de la estadía hospitalaria, morbilidad, reintervención y mortalidad a 30 días

La mediana de la duración postoperatoria de la estadía hospitalaria para todos los pacientes fue de 16 días (RIC 14); el 15,6% permanecía aún internado al 30º día postoperatorio.; el 37,8% de los pacientes tuvo una complicación mayor (grado 3/4 de Clavien-Dindo) dentro de los primeros 30 días, siendo la morbilidad más común la infección/colección profunda/órgano-espacio del sitio quirúrgico. El haber recibido terapia neoadyuvante no impactó sobre la duración total de la estadía hospitalaria (P = 0,404, prueba U de Mann-Whitney).

Los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante tuvieron una probabilidad 1,7 veces mayor de experimentar una complicación mayor dentro de los 30 días postoperatorios (odds ratio [OR] no ajustada 1,67; 95% intervalo de confianza [IC] 1,12-2,50; P = 0,012).

No hubo diferencias en relación con la readmisión, reintervención quirúrgica o radiológica, tasa de recidiva, o duración de la estadía hospitalaria, en aquellos que habían recibido terapia neoadyuvante.

La tasa global de mortalidad dentro de los 30 días de la cirugía fue del 1,5% (n = 19).

Las muertes fueron secundarias a complicaciones respiratorias (n = 7), cardíacas (n = 5), sépticas (n = 5) y embólicas (n = 2). La terapia neoadyuvante no impactó sobre la mortalidad a 30 días (P = 0,260).

> Sobrevida global

Los datos de la sobrevida estuvieron disponibles para el 93,1% (n = 1202) de los pacientes. La mediana de la sobrevida global (SG) a Diciembre de 2014 fue de 37 meses. El análisis univariado mostró una diferencia en la mediana de la SG de acuerdo con el estatus del margen de resección, positividad ganglionar y edad. La extensión del tipo de exenteración no tuvo impacto en la sobrevida.

La mediana de la sobrevida de los pacientes con resección R0 fue de 43 meses, la de aquellos con resección R1 de 21 meses, y la de aquellos con resección R2 de 10 meses (P < 0,001; log-rank). La sobrevida a 3 años fue del 56,4%, 29,6% y 8,1%, para R0, R1 y R2, respectivamente (P < 0,001; log-rank).

Los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante no tuvieron un beneficio estadístico en la sobrevida (mediana 36 meses), comparados con aquellos sin terapia neoadyuvante (mediana 26 meses) (P = 0,189, log-rank). No obstante, la mediana de la sobrevida global según los subtipos de terapia neoadyuvante sí difirió.

Aquellos que recibieron quimioradioterapia, radioterapia sola o quimioterapia sola tuvieron una mediana para la sobrevida global de 37, 53 y 33 meses, respectivamente (P = 0,024). Además, aquellos pacientes con positividad ganglionar tuvieron una mediana de la sobrevida global peor que aquellos con ganglios negativos (31 vs 46 meses) (P < 0,001, log-rank). La resección ósea (cuando fue aplicable) no tuvo un impacto en la sobrevida global (P = 0,383, log-rank).

El análisis univariado con el modelo de riesgos proporcionales de Cox mostró que el estatus del margen, el estatus ganglionar y la edad, se asociaron con la mejora en la sobrevida. Los estatus del margen y de los ganglios permanecieron significativos en el análisis multivariado.

En comparación con los pacientes con resección R0, aquellos con un estatus R1 del margen tuvieron 1,80 veces (95% IC 1,43-2,25) un riesgo mayor de muerte durante el período en estudio (P < 0,001), mientras que aquellos con resección R2 tuvieron 3,01 veces (95% IC 1,97-4,87) un riesgo mayor de muerte (P < 0,001).

Asimismo, los pacientes que tuvieron enfermedad ganglionar positiva tuvieron 1,27 veces un riesgo mayor de muerte, comparado con aquellos con enfermedad ganglionar negativa (95% IC 1,06-1,52; P = 0,009).

Este estudio confirma que la cirugía de exenteración pélvica realizada en centros especializados, brinda sobrevida a largo plazo en pacientes con CRLA, y apoya la evidencia actual de que los márgenes de resección limpios (R0) y el estatus ganglionar negativo, son fundamentales para resultados favorables de sobrevida [8,13,18,20].

En la era moderna, aproximadamente el 6% al 10% de los pacientes con cáncer rectal tienen enfermedad localmente avanzada sin metástasis al momento del diagnóstico [1], y pueden ser elegibles para una cirugía exenterativa [6,21].

No obstante, la bibliografía que apoya esa opción es limitada y heterogénea [1,22]. Los avances en las técnicas quirúrgicas vasculares y reconstructivas (establecidos a partir de la resección del sarcoma) han facilitado el aumento de las tasas de resección [23,24] y cada vez más resecciones radicales son realizadas para alcanzar márgenes limpios de resección [12].

Sin embargo, a pesar de ello y del aumento de la experiencia en centros especializados con la cirugía de exenteración, continúa siendo desafiante la resección de las paredes laterales de la pelvis [25-26], especialmente en pacientes que han recibido radioterapia neoadyuvante. Además, el uso de la radioterapia intraoperatoria no está universalmente aceptado, con resultados variables [1] y, por lo tanto, no fue evaluado en este estudio.

La terapia neoadyuvante es usada comúnmente para convertir tumores potencialmente no resecables en tumores potencialmente resecables [27,18]. La gran mayoría de los pacientes en este estudio recibió terapia neoadyuvante antes de la exenteración pélvica; no obstante, no se identificó un beneficio global en la sobrevida.

Interesantemente, se vio una diferencia según el subtipo de tratamiento neoadyuvante recibido y la sobrevida global fue más prolongada en aquellos que recibieron sólo radioterapia, comparados con aquellos que recibieron sólo quimioterapia; sin embargo, ese hallazgo puede reflejar un desvío de selección. A pesar de ello, la evidencia randomizada no reporta mejores resultados en pacientes que reciben quimioradioterapia neoadyuvante [5,29,30].

No obstante, los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante tuvieron 1,7 veces más probabilidad de experimentar una complicación mayor dentro de los 30 días postoperatorios.

Por lo tanto, es probable que no todos los pacientes con CRLA necesiten o se beneficien con un tratamiento neoadyuvante, especialmente en aquellos en los que una resección R0 se puede lograr por adelantado con la cirugía de exenteración.

Es crucial una selección preoperatoria cuidadosa de los pacientes [10,31], dado que el estatus R0 de resección sigue siendo el factor más importante para determinar la sobrevida global y la libre de enfermedad [1,11,12,22]. Bhangu y col. [18], reportaron una tasa de resección R0 del 91% para el CRLA, con una tasa de sobrevida a 3 años del 85%. Radwan y col. [13], demostraron un beneficio en la sobrevida global a 5 años en aquellos con márgenes libres (R0), versus aquellos con enfermedad residual microscópica (R1) (59% vs 23%).

Una revisión sistemática de 17 estudios observó una sobrevida global a 5 años oscilando entre el 31% y el 77% (mediana 52%) [1].

El añadido de la quimioterapia postoperatoria puede producir un beneficio mayor para la sobrevida (SG a 5 años 80% vs 53% con y sin terapia adyuvante) [11].

El compromiso ganglionar es el segundo factor clave que impacta en la sobrevida [21,32,33]. El presente estudio encontró que aquellos con ganglios positivos tuvieron un riesgo de muerte 1,27 veces mayor. Asimismo, aquellos con compromiso ganglionar tuvieron un tiempo significativamente menor para la recidiva local (12 meses vs 21 meses con enfermedad ganglionar negativa; P = 0,001).

A pesar de que la exenteración pélvica es un abordaje terapéutico agresivo, este estudio añade a la evidencia ya establecida, que puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados con CRLA [7,22,24,34]. Sólo unos pocos estudios han evaluado el impacto que tiene la exenteración pélvica sobre el dolor postoperatorio y la calidad de vida (CdV) [35-38].

El sexo femenino, la exenteración pélvica total y los márgenes quirúrgicos positivos, se asocian con una CdV reducida [39]; no obstante, la mayoría de los pacientes reporta una mejoría gradual en la CdV después de la exenteración pélvica [7]. Una mayor colaboración y registro de los resultados reportados por los pacientes, ayudará a delinear mejor las consecuencias sobre la CdV.

Actualmente, la limitación principal, en relación con la evaluación de los resultados después de la exenteración pélvica, es la pobreza relativa de datos prospectivos o la falta de datos relacionados con el impacto que tiene la terapia adyuvante en la sobrevida [17,18,20].

Los autores de este trabajo reconocen que, a pesar de la naturaleza retrospectiva y de las diferencias en la técnica quirúrgica a través del grupo colaborativo, este estudio añade a la evidencia establecida, que la exenteración pélvica puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados con CRLA [7,22,24,34], y que brinda datos sobre resultados en el mundo real. Esperan que el establecimiento de tales redes de colaboración conduzca a ensayos futuros y a la estandarización del tratamiento del cáncer rectal localmente avanzado.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi