Introducción y objetivos

La pregabalina es una droga empleada como complemento del tratamiento antiepiléptico en pacientes con crisis parciales. Si bien la droga está estructuralmente emparentada con el GABA, su mecanismo de acción no consiste en la modulación GABAérgica.

Debido a su perfil ansiolítico, es utilizada en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Su principal indicación es en pacientes con dolor neuropático asociado con neuropatía diabética dolorosa (NDD), neuralgia postherpética, dolor radicular o fibromialgia. De hecho, junto con el gabapentín, la pregabalina es el tratamiento de primera línea para los pacientes con NDD.

Si bien hasta el momento se desconoce el mecanismo de acción preciso de la pregabalina, el efecto analgésico parece estar mediado por la unión a la subunidad alfa₂delta de los canales de calcio dependientes del voltaje ubicados en las terminales presinápticas. Dicha acción resulta en la modulación de la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato.

Si bien el mecanismo de acción de la pregabalina se asemeja al del gabapentín, la pregabalina tiene una potencia 2 a 4 veces mayor, con lo cual se requiere una dosis inferior. En general, la dosis inicial es de 75 a 150 mg/día, en tanto que la dosis máxima tolerada es de 600 mg/día.

Entre los efectos adversos de la pregabalina se incluyen los mareos, la somnolencia y las cefaleas. No obstante, el riesgo de interacciones farmacológicas, adicción y dependencia ante su empleo resulta, en general, bajo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el uso de pregabalina en pacientes con NDD.

Métodos

Los autores llevaron a cabo una revisión de estudios seleccionados en las bases de datos Embase, PubMed y OVID, entre otras fuentes.

Resultados

> Características de la pregabalina en relación con NDD

La prevalencia de diabetes mellitus es elevada y creciente. Según lo estimado, hasta el 40% de los pacientes con diabetes presenta NDD. Dicho porcentaje aumenta a medida que se incrementa la duración de la enfermedad.

Los síntomas pueden diferir e incluyen cuadros como las parestesias, la debilidad y el dolor, cuya presencia afecta la calidad de vida y el sueño. Lamentablemente, no se cuenta con tratamientos aprobados para prevenir o disminuir la neuropatía diabética periférica.

Actualmente, el tratamiento consiste en el control de la glucemia y de los factores modificables de riesgo vascular, con el fin de retrasar su aparición, además de la estrategia terapéutica sintomática. Si bien resulta fundamental controlar la NDD, las opciones terapéuticas son limitadas y se asocian con efectos adversos.

La pregabalina es una de las pocas drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático, incluida la NDD. La fisiopatología del dolor asociado con la NDD incluiría la modulación de la síntesis de glutamato y la pérdida de la inhibición GABAérgica, aunque hasta el momento se desconocen los mecanismos precisos.

Como ya se mencionó, el mecanismo de acción principal de la pregabalina consiste en la unión de alta afinidad a la subunidad alfa₂delta de los canales de calcio dependientes del voltaje. Una vez administrada, la pregabalina tiene una biodisponibilidad oral que alcanza el 90% y no se ve afectada por la presencia de alimentos.

La concentración máxima se obtiene luego de 0.7 a 1.3 horas de administrada la dosis, en tanto que la vida media varía entre 4.6 y 6.8 horas.

La mayoría de la droga se excreta por vía renal. No se observan interacciones farmacológicas significativas, posiblemente debido a que no afecta a las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). En consecuencia, la función renal es un factor limitante para la dosificación.

Los efectos adversos más frecuentes de la pregabalina son, en general, leves a moderados; incluyen la somnolencia, los mareos, los edemas periféricos y el aumento ponderal, y parecen relacionarse con los efectos de la droga sobre la liberación de los neurotransmisores y las corrientes de calcio. Además, la pregabalina puede afectar la cognición y la coordinación.

> Eficacia de la pregabalina en pacientes con NDD

De acuerdo con los resultados obtenidos en diferentes estudios, la pregabalina es una droga eficaz y de primera línea para el tratamiento de los pacientes con NDD.

La administración de pregabalina durante 8 semanas en dosis de 300 mg diarios se asoció con la mejoría significativa del dolor, el sueño, el estado de ánimo y la ansiedad. Dicho efecto coincidió con un buen nivel de tolerabilidad.

Otros autores hallaron que el tratamiento con 300 o 600 mg/día de pregabalina se asocia con la mejoría del nivel de dolor, del sueño y del resultado de las escalas Patient Global Impression of Change, McGill Questionnaire y SF-36 Health Survey.

La mejoría del nivel de dolor tuvo lugar desde la primera semana de tratamiento. En un estudio realizado en 246 pacientes con NDD se observó la disminución de dolor ante el tratamiento con 600 mg diarios de pregabalina. En cambio, el uso de 150 mg diarios no mejoró el cuadro clínico en comparación con la administración de placebo.

La titulación de la dosis de pregabalina es importante para obtener un nivel adecuado de analgesia y tolerabilidad en pacientes con NDD. Sin embargo, la falta de titulación es frecuente en la práctica clínica, lo cual resulta en el alivio parcial del dolor.

En estudios de comparación directa efectuados en pacientes con NDD no se hallaron diferencias entre la pregabalina y la amitriptilina al analizar la evolución clínica. No obstante, la proporción de eventos adversos fue superior entre los pacientes que recibieron amitriptilina.

En otro estudio no se hallaron diferencias significativas entre el tratamiento con pregabalina, amitriptilina y duloxetina. La pregabalina mejoró la continuidad del sueño, a diferencia de la duloxetina. La comparación entre la pregabalina, la duloxetina y el gabapentín indicó la superioridad de las drogas frente al placebo en términos de eficacia.

No obstante, la evaluación de la impresión de la mejoría general por parte del paciente arrojó ventajas para la pregabalina, en tanto que la evaluación de los mareos indicó ventajas para la duloxetina. También se informaron ventajas para la pregabalina en comparación con el tratamiento habitual con antidepresivos, opioides y anticonvulsivantes, en términos de calidad de vida.

La información disponible sobre el tratamiento combinado en pacientes con NDD es limitada. Según lo hallado hasta el momento, la combinación de pregabalina y duloxetina no resulta superior en comparación con la monoterapia con dosis altas de alguna de las drogas al evaluar la disminución del dolor.

En un análisis adicional se halló la superioridad de la duloxetina en comparación con la pregabalina. También se concluyó que la monoterapia con dosis elevadas de las drogas es más útil en pacientes con dolor grave, en tanto que la terapia combinada resulta más beneficiosa en pacientes con dolor leve o moderado.

Otros autores no hallaron diferencias entre la duloxetina, la amitriptilina y la pregabalina en términos de disminución del dolor. No obstante, la pregabalina mejoró la continuidad del sueño, aunque también generó más efectos adversos en comparación con la duloxetina.

En ausencia de respuesta adecuada a la pregabalina en pacientes con NDD o neuralgia postherpética, el agregado de lidocaína tópica al 5% brindó beneficios adicionales. No obstante, en otros estudios no se hallaron resultados similares.

Los pacientes con NDD presentan dolor crónico, ansiedad o depresión y afectación del sueño, con la consiguiente disfunción cotidiana.

La pregabalina tiene una acción ansiolítica que resulta en la mejoría de los síntomas psicosomáticos asociados con el trastorno de ansiedad generalizada. Esto indica la utilidad de la droga en pacientes con NDD que presentan ansiedad.

Además, dicho efecto sería duradero y parece asociarse con la mejoría de la calidad de vida. De hecho, el tratamiento con 200 mg a 600 mg diarios de pregabalina generó la disminución significativa del puntaje de la Hamilton Anxiety Scale en pacientes con trastornos de ansiedad generalizada o ansiedad social.

Es sabido que la NDD se asocia con la afectación considerable del sueño. A su vez, los trastornos del sueño se relacionan con la reducción del umbral de dolor. La pregabalina resultó eficaz para reducir la interferencia del sueño en pacientes con dolor neuropático, especialmente en aquellos con trastornos graves del sueño.

De todos modos, es necesario contar con estudios adicionales al respecto, en los cuales se apliquen parámetros objetivos de evaluación.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica