Los gabapentinoides (gabapentina y pregabalina), ligan­dos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes del voltaje, y ciertos antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la recap­tación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son fármacos de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático y de la fibromialgia.

Estos dos tipos de fármacos inhiben el dolor crónico al actuar sobre el sistema noradrenérgico des­cendente del locus cerúleo (LC) al asta dorsal de la médula espinal. Los gabapentinoides activan el LC mientras que los antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica; el resultado en ambos casos es el au­mento de los niveles de noradrenalina en la médula espinal.

Todos los núcleos noradrenérgicos del sistema nervioso central (SNC) se localizan en el tronco encefálico y se clasifican en A1 a A7; el LC (A6) es el más grande y tiene más del 50% de todas las neuronas noradrenérgicas. Las neuronas del LC se proyectan a casi la totalidad del SNC y modulan la función cognitiva (atención y memoria), el sueño y la vigilia, la ansiedad y el dolor.

Diversos estudios sugirieron que el SIND desde el LC ventral disminuye la transmisión medular del dolor. Las neuronas multipolares amplias del LC que se proyectan al asta dorsal de la médula espinal cumplen un papel decisivo en la analgesia endógena.

En condiciones fisiológicas, la noradrenalina liberada por los axones noradrenérgicos descendentes ejerce efectos antinociceptivos en el asta dorsal de la médula por medio de la estimulación de los receptores alfa-2 adrenérgicos (RA2A) acoplados a proteínas G inhibitorias (Gi/o).

La activación de los RA2A presinápticos en las vías aferentes se asocia con la inhibición de los canales de calcio modulados por voltaje; el resultado es la menor liberación medular de neurotransmisores de excitación. La activación de los RA2A postsinápticos produce la apertura de los canales rectificadores de K+y reduce así la excitabilidad neuronal. Todos estos mecanismos participan en el SIND.

En modelos con animales se observó que, en las etapas iniciales del dolor neuropático que sigue al daño neuronal, el SIND es eficaz contra la hipersensibilidad térmica y dinámica, como consecuencia del aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por su sigla en inglés) en el asta dorsal de la médula.

La noradrenalina liberada en la médula estimula interneuronas colinérgicas que liberan acetilcolina, fundamental para atenuar el efecto de hipersensibilidad de la noradrenalina medular luego del daño nervioso. El SIND es esencial para la analgesia endógena y representa el blanco de numerosos fármacos utilizados en el tratamiento del dolor neuropático. Por lo tanto, la activación del LC se asocia con la liberación de noradrenalina y con la excitación de las interneuronas colinérgicas en la médula espinal.

En el contexto del dolor neuropático crónico, las neuro­nas noradrenérgicas en el LC responden menos a los estí­mulos nocivos, de modo que se compromete la analgesia endógena, sobre todo respecto de la regulación anormal del glutamato de la astroglía.

El glutamato es un regulador primario de excitación de las neuronas noradrenérgicas al actuar sobre los receptores AMPA. En el SNC hay dos tipos de transportadores de glutamato en la astroglía que regu­lan el glutamato extracelular: transportador de glutamato 1 (GLT-1) y transportador de glutamato y aspartato.

En ratas con hipersensibilidad crónica, el daño de los nervios perifé­ricos se relaciona con menor expresión de GLT-1, por medio de la activación de desacetilasas de histonas (HDAC, por su sigla en inglés) y con aumento de las concentraciones basa­les extracelulares de glutamato y menor liberación de éste. Asimismo, los pacientes con dolor neuropático establecido tienen reducida la capacidad para la inhibición fisiológica descendente del dolor.

Gabapentinoides

La gabapentina es un anticonvulsivo asociado también con efectos analgésicos en el dolor neuropático e interactúa con la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio modulados por voltaje que regulan la liberación de aminoácidos excitatorios en la médula.

El SIND cumple un papel importante en la analgesia asociada con la gabapentina. La depleción o el bloqueo de la señalización noradrenérgica en la médula de ratones, luego de la lesión de nervios periféricos, suprime el efecto analgésico de la gabapentina.

El fármaco actúa de manera similar en los seres humanos; la administración oral de la dosis que produce analgesia posquirúrgica se acompaña de un aumento de la concentración de noradrenalina en el líquido cefalorraquídeo de los enfermos con dolor articular que serán sometidos a cirugía ortopédica.

La información en conjunto sugiere que el SIND desempeña una función decisiva en la eficacia analgésica de la gabapentina.

Si bien el fármaco no ejerce efectos directos sobre los receptores GABA o la liberación medular de GABA, modifica la liberación de éste en el cerebro de manera diferencial según la región cerebral.

En los roedores con dolor neuropático temprano, 2 a 3 semanas posteriores al daño de los nervios periféricos, la analgesia inducida por la gabapentina y la activación de las neuronas del LC se suprimen mediante el bloqueo de los receptores de glutamato AMPA. Además, el fármaco no sólo reduce la in-fluencia del GABA en el LC, también induce la liberación de glutamato en el LC, con la activación del SIND.

En las ratas, 2 a 3 semanas después del daño de los nervios periféricos, el bloqueo selectivo de los GLT-1 en el LC suprime los efectos de la gabapentina sobre los niveles de glutamato y la hipersensi-bilidad. Por lo tanto, la liberación de glutamato mediada por GLT-1 en los astrocitos sería esencial para los efectos analgésicos de la gabapentina.

Los resultados en conjunto sugieren que el fármaco inhibe la liberación presináptica de GABA e induce la liberación de glutamato en los astrocitos del LC, con lo cual se incrementa la actividad neuronal del LC y del SIND, al menos en las primeras etapas del dolor neuropático.

Sin embargo, a diferencia de lo observado en modelos con animales, la gabapentina a menudo no alivia por completo el dolor neuropático en los seres humanos, probablemente debido a que la expresión de GLT-1 en el LC disminuye alrededor del 80% a las 8 semanas de producido el daño neuronal (los estudios experimentales se realizan en el transcurso de las 3 a 4 semanas que siguen a la lesión de los nervios periféricos).

El ácido valproico inhibe la acción de HDAC y aumenta la expresión disminuida de GLT-1 en el LC. En el futuro, será interesante determinar si la administración de ácido valproico se asocia con la recuperación de la analgesia inducida por la gabapentina y con beneficios aditivos en cuanto al alivio del dolor neuropático crónico refractario al tratamiento exclusivo con este agente.

El dolor crónico genera ansiedad, un estado depresivo y mayor percepción del dolor. Sin embargo, los efectos analgésicos de los antidepresivos no dependen de la acción primaria de estos fármacos, ya que alivian el dolor también en los pacientes sin depresión. Además, los efectos analgésicos ocurren rápidamente (en alrededor de una semana), mientras que la eficacia antidepresiva se observa 2 a 4 semanas después de comenzado el tratamiento.

Los antidepresivos actúan esencialmente por medio de la modulación de los transportadores de noradrenalina y serotonina (5-HT). La inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores se asocia con un aumento de los niveles de 5-HT en la hendidura sináptica del SNC. La eficacia analgésica de los distintos fármacos se compara con el “número necesario para tratar”, es decir, el número de pacientes en los que el tratamiento disminuye el dolor un 50% como mínimo.

Cuanto más bajo es el NNT, mayor es la eficacia del fármaco. En los pacientes con polineuropatía dolorosa, el NNT de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (nortriptilina, desipramina) es de 2.5, en tanto que el de los IRSN es de 5 y el de los inhibidores selectivos de serotonina (ISRS), de 6.8. Por ende, la inhibición de la recaptación de noradrenalina tiene un papel más importante que la de 5-HT en los efectos de los antidepresivos para el alivio del dolor neuropático.

Los estudios con animales mostraron que el aumento de los niveles de noradrenalina en el asta dorsal de la médula participa en la inhibición del dolor neuropático asociada con el uso de antidepresivos. En las ratas, la administración intraperitoneal de duloxetina, un IRSN, inhibe la hipersensibilidad alrededor de 4 horas, pero el efecto desaparece cerca de las 24 horas.

La hipersensibilidad disminuye de manera gradual con la administración repetida de duloxetina y vuelve a los valores normales después del tratamiento durante 3 días consecutivos. El efecto inhibitorio de la duloxetina se suprime con la inyección intratecal de antagonistas de los RA2A. Asimismo, la administración intraperitoneal de amitriptilina, un ATC, durante varios días seguidos suprime lentamente la hipersensibilidad luego de la lesión de los nervios periféricos, acción que se revierte con la inyección intratecal de antagonistas de RA2A. La información en conjunto indica que el mecanismo principal de acción de los antidepresivos, en el alivio del dolor neuropático, es el aumento de la noradrenalina en la médula espinal.

El LC se caracteriza por presentar actividad neuronal tónica y fásica; esta última es excitatoria y aparece poco después de la liberación de aminoácidos excitatorios, esencialmente glutamato en el LC. En las ratas, los estímulos nocivos estimulan la actividad fásica del LC, de modo que inducen la liberación bilateral de noradrenalina mediante proyecciones al asta dorsal de la médula.

En animales de experimentación, los niveles medulares de noradrenalina aumentan con la inyección de capsaicina, la cual compromete la analgesia inducida por los estímulos nocivos (AIEN). El dolor asociado con la inyección de capsaicina induce la activación fásica de LC, con liberación de noradrenalina en la médula espinal, involucrada en los efectos antinociceptivos por medio de los RA2A.

En modelos con animales de dolor neuropático, 6 semanas después de la lesión nerviosa, deja de observarse AIEN y los niveles de noradrenalina dejan de estar incrementados en la médula espinal. Cuando la actividad tónica del LC aumenta como consecuencia del daño de los nervios periféricos, la reactividad fásica al estímulo nocivo desaparece. El compromiso de la AIEN en animales se recupera con la administración de duloxetina y amitriptilina durante varios días.

La administración crónica de antidepresivos se asocia con mayor expresión de ARN mensajero de BDNF en el hipocampo de ratas y en el cultivo de astrocitos; el efecto se elimina mediante la aplicación de antagonistas de los receptores de BDNF. Por ende, la función comprometida del LC, luego del daño de los nervios periféricos, puede atenuarse con el uso de antidepresivos mediante el aumento de los niveles de BDNF.

La estrategia óptima para el alivio del dolor neuropático no se ha definido con precisión. Los estudios con animales mostraron que los gabapentinoides estimulan el LC y activan el SIND. Los antidepresivos aumentan los niveles de noradrenalina en la médula e intervienen en la recuperación de la reactividad del LC luego del daño nervioso.

En este contexto, los gabapentinoides serían más útiles para el alivio temprano del dolor neuropático; cuando el tratamiento no es eficaz, se los puede reemplazar por antidepresivos o indicar un tratamiento combinado. En el dolor neuropático tardío, en cambio, podría agregarse ácido valproico (un inhibidor de HDAC).

Los gabapentinoides y los antidepresivos utilizan el SIND para la inhibición del dolor crónico, incluido el dolor neuropático. Los gabapentinoides activan el LC al inhibir la liberación de GABA e inducir la liberación de glutamato, con lo cual aumentan los niveles de noradrenalina en la médula espinal. Los antidepresivos incrementan la concentración de noradrenalina en la médula al suprimir su recaptación.

La acumulación de noradrenalina inhibe el dolor crónico al actuar sobre los RA2A. Sin embargo, la función del SIND está comprometida en el estado de dolor neuropático crónico; los antidepresivos y los inhibidores de HDAC podrían restaurar la actividad de este sistema. Los hallazgos en conjunto sugieren que la recuperación del SIND podría ser un mecanismo importante para el tratamiento del dolor crónico.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica