Gabapentinoides (gabapentina e pregabalina), ligantes da subunidade alfa-2-delta de canais de cálcio dependentes de voltagem e certos antidepressivos, como antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSNs) são medicamentos de primeira linha para o tratamento da dor neuropática e da fibromialgia.

Esses dois tipos de drogas inibem a dor crônica, agindo no sistema noradrenérgico descendente do locus ceruleus (LC) ao corno dorsal da medula espinhal. Os gabapentinóides ativam o LC, enquanto os antidepressivos inibem a recaptação da norepinefrina na fenda sináptica; O resultado em ambos os casos é o aumento dos níveis de norepinefrina na medula espinhal.

Todos os núcleos noradrenérgicos do sistema nervoso central (SNC) estão localizados no tronco cerebral e são classificados como A1 a A7; o LC (A6) é o maior e tem mais de 50% de todos os neurônios noradrenérgicos. Os neurônios no LC projetam quase todo o SNC e modulam a função cognitiva (atenção e memória), sono e vigília, ansiedade e dor.

Vários estudos sugeriram que o SIND do LC ventral diminui a transmissão espinhal da dor. Os amplos neurônios multipolares do LC que se projetam para o corno dorsal da medula espinhal desempenham um papel crítico na analgesia endógena.

Em condições fisiológicas, a norepinefrina liberada pelos axônios noradrenérgicos descendentes exerce efeitos antinociceptivos no corno dorsal da medula espinhal ao estimular os receptores adrenérgicos alfa-2 (RA2A) acoplados à proteína G inibitória (Gi / o).

A ativação de RA2As pré-sinápticos nas vias aferentes está associada à inibição dos canais de cálcio modulados por voltagem; o resultado é a diminuição da liberação espinhal de neurotransmissores excitatórios. A ativação de RA2As pós-sinápticos abre os canais K do retificador e, portanto, reduz a excitabilidade neuronal. Todos esses mecanismos participam do SIND.

Em modelos animais, observou-se que, nos estágios iniciais da dor neuropática que segue o dano neuronal, o SIND é eficaz contra a hipersensibilidade térmica e dinâmica, como consequência do aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês, brain-derived neutrophic factor) no corno dorsal da medula.

A norepinefrina liberada na medula estimula os interneurônios colinérgicos que liberam acetilcolina, que é essencial para atenuar o efeito de hipersensibilidade da norepinefrina medular após lesão nervosa. O SIND é essencial para a analgesia endógena e é alvo de muitos medicamentos usados ​​no tratamento da dor neuropática. Portanto, a ativação do LC está associada à liberação de norepinefrina e à excitação de interneurônios colinérgicos na medula espinhal.

No contexto da dor neuropática crônica, os neurônios noradrenérgicos do CL são menos responsivos a estímulos nocivos, comprometendo a analgesia endógena, principalmente com relação à regulação anormal do glutamato da astroglia.

O glutamato é um regulador primário de excitação dos neurônios noradrenérgicos, agindo nos receptores AMPA. No SNC, existem dois tipos de transportadores de glutamato na astroglia que regulam o glutamato extracelular: transportador de glutamato 1 (GLT-1) e transportador de glutamato e aspartato.

Em ratos com hipersensibilidade crônica, o dano ao nervo periférico está associado à diminuição da expressão de GLT-1, por meio da ativação de histonas desacetilases (HDAC) e aumento das concentrações basais de glutamato extracelular. e menos liberação dele. Da mesma forma, os pacientes com dor neuropática estabelecida têm capacidade reduzida de inibição fisiológica descendente da dor.

A gabapentina é um anticonvulsivante também associado a efeitos analgésicos na dor neuropática e interage com a subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio modulados por voltagem que regulam a liberação de aminoácidos excitatórios na medula.

O SIND desempenha um papel importante na analgesia associada à gabapentina. A depleção ou bloqueio da sinalização noradrenérgica na medula de camundongos após a lesão do nervo periférico suprime o efeito analgésico da gabapentina.

A droga funciona de maneira semelhante em humanos; A administração oral da dose que produz analgesia pós-cirúrgica é acompanhada por um aumento na concentração de norepinefrina no líquido cefalorraquidiano de pacientes com dores nas articulações que serão submetidos à cirurgia ortopédica.

As informações juntas sugerem que o SIND desempenha um papel crítico na eficácia analgésica da gabapentina.

Embora a droga não exerça efeitos diretos nos receptores GABA ou na liberação medular de GABA, ela modifica a liberação de GABA no cérebro de forma diferenciada, dependendo da região do cérebro.

Em roedores com dor neuropática precoce, 2 a 3 semanas após a lesão do nervo periférico, a analgesia induzida pela gabapentina e a ativação dos neurônios LC são suprimidas pelo bloqueio dos receptores de glutamato AMPA. Além disso, a droga não apenas reduz a influência do GABA no LC, como também induz a liberação de glutamato no LC, com a ativação do SIND.

Em ratos, 2 a 3 semanas após a lesão do nervo periférico, o bloqueio seletivo de GLT-1 no LC suprime os efeitos da gabapentina nos níveis de glutamato e na hipersensibilidade. Portanto, a liberação de glutamato em astrócitos mediada por GLT-1 seria essencial para os efeitos analgésicos da gabapentina.

Os resultados juntos sugerem que a droga inibe a liberação pré-sináptica de GABA e induz a liberação de glutamato em astrócitos LC, aumentando assim a atividade neuronal de LC e SIND, pelo menos nos estágios iniciais da dor neuropática.

No entanto, ao contrário do que foi observado em modelos animais, a gabapentina muitas vezes não alivia completamente a dor neuropática em humanos, provavelmente porque a expressão de GLT-1 no LC diminui cerca de 80% em 8 semanas após a lesão neuronal (os estudos experimentais são realizados 3 a 4 semanas após a lesão do nervo periférico).

O ácido valpróico inibe a ação de HDAC e aumenta a expressão diminuída de GLT-1 no LC. Futuramente, será interessante determinar se a administração de ácido valpróico está associada à recuperação da analgesia induzida pela gabapentina e a benefícios aditivos em termos de alívio da dor neuropática crônica refratária ao tratamento exclusivo com esse agente.

A dor crônica gera ansiedade, estado de depressão e maior percepção da dor. No entanto, os efeitos analgésicos dos antidepressivos não dependem da ação primária dessas drogas, pois também aliviam a dor em pacientes sem depressão. Além disso, os efeitos analgésicos ocorrem rapidamente (em cerca de uma semana), enquanto a eficácia antidepressiva é observada 2 a 4 semanas após o início do tratamento.

Os antidepressivos agem essencialmente por meio da modulação dos transportadores de noradrenalina e serotonina (5-HT). A inibição da recaptação desses neurotransmissores está associada a um aumento nos níveis de 5-HT na fenda sináptica do SNC. A eficácia analgésica das diferentes drogas é comparada com o “número necessário para tratar”, ou seja, o número de pacientes em que o tratamento reduz a dor em pelo menos 50%.

Quanto menor o NNT, maior a eficácia do medicamento. Em pacientes com polineuropatia dolorosa, o NNT dos inibidores da recaptação da norepinefrina (nortriptilina, desipramina) é 2,5, enquanto o dos IRSNs é 5 e o dos inibidores seletivos da serotonina (ISRSs) é 6,8. Assim, a inibição da recaptação da norepinefrina desempenha um papel mais importante do que o 5-HT nos efeitos dos antidepressivos para o alívio da dor neuropática.

Estudos em animais mostraram que níveis aumentados de norepinefrina no corno dorsal da medula espinhal estão envolvidos na inibição da dor neuropática associada ao uso de antidepressivos. Em ratos, a administração intraperitoneal de duloxetina, um IRSN, inibe a hipersensibilidade por cerca de 4 horas, mas o efeito desaparece cerca de 24 horas.

A hipersensibilidade diminui gradualmente com a administração repetida de duloxetina e retorna aos valores normais após o tratamento por 3 dias consecutivos. O efeito inibitório da duloxetina é suprimido pela injeção intratecal de antagonistas RA2A. Da mesma forma, a administração intraperitoneal de amitriptilina, um TCA, por vários dias consecutivos, suprime lentamente a hipersensibilidade após lesão do nervo periférico, uma ação que é revertida pela injeção intratecal de antagonistas RA2A. As informações em conjunto indicam que o principal mecanismo de ação dos antidepressivos, no alívio da dor neuropática, é o aumento da norepinefrina na medula espinhal.

O LC é caracterizado por apresentar atividade neuronal tônica e fásica; o último é excitatório e aparece logo após a liberação de aminoácidos excitatórios, essencialmente glutamato, no LC. Em ratos, estímulos nocivos estimulam a atividade fásica do LC, induzindo assim a liberação bilateral de noradrenalina por projeções no corno dorsal da medula.

Em animais experimentais, os níveis de norepinefrina medular aumentam com a injeção de capsaicina, o que compromete a analgesia induzida por estímulo nocivo (AIEN). A dor associada à injeção de capsaicina induz ativação fásica das LC, com liberação de norepinefrina na medula espinhal, envolvida nos efeitos antinociceptivos por meio dos RA2As.

Em modelos animais de dor neuropática, 6 semanas após a lesão do nervo, AIEN não é mais observado e os níveis de norepinefrina não estão mais aumentados na medula espinhal. Quando a atividade tônica do LC aumenta como consequência do dano ao nervo periférico, a reatividade fásica ao estímulo nocivo desaparece. O comprometimento da AIEN em animais é recuperado com a administração de duloxetina e amitriptilina por vários dias.

A administração crônica de antidepressivos está associada ao aumento da expressão do RNA mensageiro do BDNF no hipocampo de ratos e na cultura de astrócitos; o efeito é eliminado pela aplicação de antagonistas do receptor do BDNF. Portanto, o comprometimento da função do LC, após lesão de nervo periférico, pode ser atenuado com o uso de antidepressivos pelo aumento dos níveis de BDNF.

A estratégia ideal para o alívio da dor neuropática não foi definida com precisão. Estudos em animais mostraram que os gabapentinóides estimulam LC e ativam o SIND. Os antidepressivos aumentam os níveis de norepinefrina na medula e intervêm na recuperação da reatividade do LC após lesão do nervo.

Nesse contexto, os gabapentinoides seriam mais úteis para o alívio precoce da dor neuropática; quando o tratamento não é eficaz, eles podem ser substituídos por antidepressivos ou um tratamento combinado pode ser indicado. Na dor neuropática tardia, entretanto, o ácido valpróico (um inibidor de HDAC) pode ser adicionado.

Gabapentinoides e antidepressivos usam SIND para a inibição da dor crônica, incluindo dor neuropática. Os gabapentinoides ativam o LC inibindo a liberação de GABA e induzindo a liberação de glutamato, aumentando assim os níveis de norepinefrina da medula espinhal. Os antidepressivos aumentam a concentração de norepinefrina na medula, suprimindo sua recaptação.

O acúmulo de norepinefrina inibe a dor crônica, agindo sobre os RA2As. No entanto, a função do SIND fica comprometida no estado de dor neuropática crônica; antidepressivos e inibidores de HDAC poderiam restaurar a atividade desse sistema. Os resultados em conjunto sugerem que a recuperação do SIND pode ser um mecanismo importante para o tratamento da dor crônica.

SIIC- Sociedade Iberoamericana de Informação Científica