Las últimas 3 décadas han visto un dramático aumento en Norteamérica en la tasa del adenocarcinoma esofágico (ACE) [1-3].

El esófago de Barrett es una condición esofágica premaligna bien conocida, que tiene el potencial de progresar a un adenocarcinoma invasor [4,5]. Aunque controversial, la definición aceptada en Norteamérica para el esófago de Barrett sigue la posición apoyada por el American College of Gastroenterology: cualquier longitud en el epitelio esofágico distal que puede ser reconocida a través de la endoscopía como mucosa de tipo columnar y se confirme mediante biopsia que tenga metaplasia intestinal [6].

La clave para el manejo curativo del adenocarcinoma invasivo en pacientes con esófago de Barrett conocido, es la detección y erradicación del cáncer mientras está aún en un estadio temprano. De hecho, la inscripción en un programa de vigilancia con biopsia endoscópica es la recomendación actual para los pacientes con esófago de Barrett [6].

No obstante, no todos los pacientes con esófago de Barrett están siendo identificados, dado que sus síntomas son controlados con medicamentos y el desorden eventualmente progresa a un ACE sin ser sometido a vigilancia. En la actualidad, las recomendaciones para el período de vigilancia en pacientes con esófago de Barrett no displásico oscilan entre los 2 y 3 años [6-8].

Dado que la tasa de progresión desde no displasia a cáncer ha sido estimada como del 0,1%-0,5% por año [9,10], la mayoría de los pacientes puede no beneficiarse con un programa rutinario de vigilancia con biopsia endoscópica, lo que hace cuestionable la efectividad clínica y el costo-beneficio de ese programa [11,12]. Por otro lado, en algunos pacientes, hay una progresión muy rápida a enfermedad maligna dentro del período de 2 a 3 años recomendado para la vigilancia.

Dadas esas circunstancias, una estratificación del riesgo para la progresión neoplásica entre los pacientes con esófago de Barrett podría ser más ideal y podría hacer al programa de vigilancia más costo-efectivo a largo plazo, ya que permitiría la individualización de la vigilancia intensiva para aquellos con alto riesgo.

En la práctica actual, el manejo de los pacientes con esófago de Barrett está basado en los hallazgos patológicos de la muestra obtenida por biopsia endoscópica. Sin embargo, para poder estratificar el riesgo de progresión displásica o neoplásica, se requieren predictores adicionales para identificar a los pacientes con riesgo alto para la progresión.

Cuando esos predictores son usados en conjunto con la biopsia endoscópica, pueden mejorar la eficiencia y costo-efectividad de los programas de vigilancia.

El objetivo de este estudio fue identificar factores demográficos y endoscópicos fácilmente disponibles, que puedan predecir la progresión a cualquier grado displásico o neoplásico desde una línea de base de esófago de Barret no displásico.

El objetivo primario fue identificar los predictores de la progresión desde esófago de Barrett con epitelio no displásico hasta displasia de alto grado o cáncer. El objetivo secundario fue calcular la incidencia anual de cada tipo de progresión.

Todos los pacientes con diagnóstico de esófago de Barrett que fueron evaluados en el McGill University Health Centre, en Montreal, entre enero de 2000 y diciembre de 2010, fueron valorados para su inclusión. Los autores revisaron los datos demográficos y endoscópicos de cada paciente con diagnóstico de esófago de Barrett confirmado por endoscopía y anatomía patológica.

Mantuvieron criterios estrictos para el esófago de Barrett: se requirieron criterios endoscópicos (mucosa columnar) y anatomopatológicos (metaplasia intestinal).

Para la identificación de los predictores de progresión, los pacientes fueron incluidos sólo si: 1) tenían diagnóstico de esófago de Barrett confirmado con base en los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos; 2) si se habían realizado 2 o más visitas de vigilancia endoscópica para evaluar la progresión del estado; y 3) si no tenían antecedentes previos de cáncer esofágico o resección esófago/gástrica.

Los pacientes fueron identificados a través de una completa base de datos anatomopatológicos del McGill University Health Centre. Todos los pacientes con metaplasia intestinal del esófago fueron capturados a través de esa base de datos. Luego se obtuvieron los hallazgos demográficos y endoscópicos de una base de datos endoscópicos y de las historias clínicas.

Las variables demográficas incluyeron edad y sexo; las variables endoscópicas incluyeron: fecha de la endoscopía, información sobre la presencia de hernia hiatal, presencia de esofagitis, presencia de úlcera, longitud del segmento de Barrett, presencia de irregularidades en la mucosa (nódulos, mucosa irregular o  pólipos), y presencia de estenosis.

El tabaquismo, uso de alcohol y obesidad, no fueron incluidos como variables potenciales, debido a la falta de una adecuada documentación de esas variables en los registros más antiguos.

Se clasificó a los pacientes en 3 grupos basado en su estado anatomopatológico de acuerdo con la primera endoscopía: 1) esófago de Barrett no displásico, 2) displasia indefinida o de bajo grado, y 3) displasia de alto grado o ACE.

Para identificar los predictores de progresión displásica y neoplásica, se analizaron 2 estadios diferentes de progresión: desde esófago de Barrett no displásico a cualquier grado displásico o neoplásico, y desde esófago de Barrett no displásico a displasia de alto grado o ACE.

> Análisis estadístico

Se utilizó el programa estadístico Stata 12 (Stata Corp.) para todos los análisis. Se calculó la tasa de incidencia (casos por 1000 personas-años) para cada tipo de resultado de progresión investigado, entre los pacientes incluidos en el análisis final.

La duración del tiempo de progresión desde esófago de Barrett no displásico a lesiones premalignas/malignas fue examinado inicialmente mediante análisis de tiempo hasta el evento. Se usaron las curvas de Kaplan-Meier y las pruebas de log-rank para ver la diferencia en la sobrevida entre las categorías seleccionadas.

Se utilizaron modelos de regresión de Cox ajustados por edad para estimar los factores de riesgo para la progresión. Para el modelado multivariado se aplicó una estimación empírica en la cual todas las variables independientes fueron examinadas por sus efectos covariables.

Se analizaron las características demográficas y endoscópicas usando la categoría de bajo riesgo como grupo de referencia. Los valores de p de 2-lados < 0,05 fueron considerados como estadísticamente significativos.

Debido a la naturaleza de los datos y la disponibilidad de múltiples observaciones por paciente, se usaron modelos de ecuación de estimación generalizada para calcular como la progresión en una visita primaria fue predictiva a partir de las variables de la visita previa.

Se examinaron todas las variables independientes para estimar su influencia covariable, para identificar los factores que fueron más predictivos de progresión.

Desde enero de 2000 hasta diciembre de 2010, 1054 pacientes con metaplasia intestinal del esófago fueron identificados en la base de datos anatomopatológicos.

Un total de 303 pacientes fue excluido porque no había documentación de mucosa columnar en la endoscopía, o no fue posible localizar el reporte endoscópico, dejando 751 pacientes que fueron confirmados como teniendo diagnóstico de esófago de Barrett por evaluación endoscópica y anatomopatológica.

De esos 751, 518 tuvieron 2 o más visitas de vigilancia y, por lo tanto, fueron elegibles para el análisis de progresión.

Entre los 518 pacientes, 458 tenían esófago de Barrett sin ningún grado de displasia, y en 60, el desorden había progresado a cualquier grado displásico o cáncer. La incidencia de la progresión a cualquier grado displásico o cáncer fue de 19,8 casos por 1000 personas-años (95% intervalo de confianza [IC]: 14,2–27.6). La displasia de alto grado o el ACE se desarrollaron en 10 pacientes, con una tasa global de progresión de 5,5 casos por 1000 personas-años (95% IC: 2,9–10,3).

Los análisis univariados de los efectos de los factores potenciales sobre la progresión desde esófago de Barrett no displásico a cualquier grado displásico o neoplásico, mostraron que la longitud del segmento de esófago de Barrett de 3 cm o mayor fue un predictor significativo de progresión (p = 0,03).

La presencia de úlcera (p = 0,01) y de irregularidades de la mucosa (p = 0,001) fueron predictores significativos de progresión desde esófago de Barret no displásico a displasia de alto grado/ACE.

Los análisis de regresión multivariada de Cox mostraron que sólo la longitud del segmento de esófago de Barret de 3 cm o mayor fue un predictor independiente de progresión desde esófago de Barret no displásico a cualquier grado displásico o neoplásico (tasa de riesgo [TR] 2,2; IC: 1,1–4,7).

La presencia de irregularidades en la mucosa fue un predictor independiente de progresión desde no displasia a displasia de alto grado/ACE (TR 4,6; IC: 1,1–18,3). Otros factores no tuvieron valor predictivo para la progresión displásica o neoplásica.

Los análisis de ecuación de estimación generalizada brindaron resultados casi idénticos a los de regresión de Cox. La longitud del segmento de esófago de Barret de 3 cm o mayor (odds ratio [OR] 1,2; 95% IC: 1,1–1,3), y la edad aumentada (≥ 60 años) (OR 3,5; 95% IC: 1,7–7,4) fueron los únicos predictores independientes de progresión a cualquier grado displásico o neoplásico. La presencia de irregularidades mucosas (OR 8,6; 95% IC: 2,4–30,4) y la edad aumentada (OR 5,1; 95% IC: 1,6–16,6) fueron los únicos predictores independientes significativos de progresión a displasia de alto grado/ACE.

En este estudio, se examinaros 2 tipos diferentes de progresión displásica y neoplásica en pacientes con esófago de Barrett.

Concordante con estudios previos [13,14], se encontró que la mayoría de los pacientes permaneció en una condición no displásica durante un seguimiento con una mediana de casi 5 años.

No obstante, para aquellos que progresaron desde esófago de Barrett no displásico a cualquier grado de displasia o neoplasia, sólo una mayor longitud del segmento de esófago de Barrett y una edad de 60 o más años fueron predictores independientes.

La presencia de irregularidades mucosas y la edad de 60 o más años fueron predictores independientes de progresión desde esófago de Barrett no displásico a displasia de alto grado/ACE. Esto sugiere que los pacientes con esos factores de riesgo deberían tal vez ser priorizados para intervalos más cortos de vigilancia, y aquellos considerados con bajo riesgo, con base en estos hallazgos, podrían quizás ser sometidos a vigilancia con intervalos más prolongados.

La edad, como un factor de riesgo para la progresión displásica y neoplásica del esófago de Barrett, es considerada controversial, ya que ha sido reportad en algunos estudios [15,16], pero no en otros [17-19]. En el presente estudio, la edad fue un predictor independiente en el modelo de ecuación de estimación generalizada, pero no en el análisis de regresión multivariada de Cox.

No obstante, en la regresión de Cox, la TR fue mayor que 1, lo que sugiere que la edad tenga probablemente algún impacto, aunque no estadísticamente significativo. Esto es probablemente un error de tipo II que pudo haberse vuelto significativo si se hubiera tenido una muestra más grande.

El sexo no jugó un rol significativo en la progresión displásica o neoplásica en el presente estudio. Existe desacuerdo en la bibliografía sobre el rol del sexo en la progresión del esófago de Barrett [16,19,20]. Sin embargo, una proporción mayor de hombres que de mujeres entre los pacientes con ACE [21], puede ser explicada posiblemente por el hallazgo de que el esófago de Barrett se desarrolla en los hombres a una edad más joven que en las mujeres [21,22].

La longitud del segmento de esófago de Barrett es descrita frecuentemente como un factor de riesgo para la progresión maligna; cuanto más largo es el segmento, mayor es el riesgo de progresión [23,24]. En el presente estudio, los pacientes con un segmento epitelial de Barrett de 3 cm o mayor, tuvieron una mayor probabilidad de progresar a grados displásicos o neoplásicos, que aquellos con una longitud menor a 3 cm.

No obstante, este factor no fue un predictor significativo de progresión a displasia de alto grado/ACE. Eso puede deberse al pequeño número de pacientes que progresaron por ese sendero. Esto sugiere que los pacientes con un segmento de esófago de Barrett más largo deben ser sometidos a una vigilancia intensa. Sin embargo, la vigilancia de los pacientes con un segmento de esófago de Barrett más corto no debería estar limitada.

En estudios previos, la presencia de hernia hiatal fue más común entre los pacientes que progresaron a grados displásicos o neoplásicos que entre aquellos que no progresaron, debido a la disrupción d la barrera antirreflujo fisiológica, lo que crear una mayor probabilidad de progresión displásica o neoplásica [17,25].

La presencia de hernia hiatal no fue lo suficientemente significativa para servir como un predictor independiente en este estudio y en el de Sikkema y col. [26]. Una posible razón para esta discrepancia es la falta de documentación sobre hernia hiatal en los reportes endoscópicos.

La esofagitis puede jugar un rol importante en la progresión displásica y neoplásica, dado que la inflamación subyacente puede incrementar la posibilidad de proliferación anormal y mutación neoplásica [27]. En el presente estudio, no fue un predictor fuerte de la progresión. Una posible razón para ello es el tratamiento agresivo de la esofagitis con inhibidores de la bomba de protones, que reduce el proceso inflamatorio mientras que, al mismo tiempo, reduce la progresión.

Similarmente, las complicaciones de la esofagitis, tales como las úlceras esofágicas y las estenosis, no fueron predictores significativos de progresión. Su rol en la progresión displásica o neoplásica en pacientes con esófago de Barrett es controversial.

Algunos estudios [28,29], mostraron que los pacientes con úlceras o estenosis esofágicas tenían más probabilidad de progresar a displasia de alto grado y cáncer que aquellos sin ellas, mientras que el estudio de Sikkema y col. [26], no mostró vinculación. En el presente estudio, ningún factor fue un predictor independiente de progresión displásica o neoplásica.

Varios estudios han confirmado la presencia de irregularidades en la mucosa, incluyendo nódulos, mucosa nodular y lesiones polipoides, asociadas con un riesgo más alto de progresión a displasia de alto grado/ACE [30-32].

En el presente estudio, la presencia de irregularidades mucosas fue un predictor independiente de progresión sólo desde esófago de Barrett no displásico a displasia de alto grado/ACE, y no de progresión a cualquier grado displásico o neoplásico.

Eso pudo haberse debido a la presencia de nódulos, lo que puede incrementar el riesgo de displasia de alto grado o de ACE específicamente. Otra posible razón puede ser el uso frecuente de resección mucosa endoscópica en lugar de biopsia convencional de un área sospechosa grande, que puede incluir un foco de cáncer o de displasia de alto grado.

> Limitaciones

La naturaleza retrospectiva de este estudio y la falta de un control estricto sobre las diferentes variables son desventajas en comparación con un estudio prospectivo. Además, los reportes endoscópicos se perdieron en algunos pacientes, así como algunas visitas de control.

La naturaleza retrospectiva del estudio también hace desafiante y en ocasiones imposible la identificación del estilo de vida y de las variables clínicas Los autores no pudieron investigar el rol del tabaco, alcohol u obesidad, por la pobre documentación de esas variables en los registros más antiguos; además, el patrón de esas variables puede estar modificado al momento de diagnosticarse el esófago de Barrett.

Existe también la posibilidad de un desvío de recuerdo, dado que la mayoría de los pacientes recibieron el diagnóstico varios años antes. Asimismo, los autores no pudieron evaluar el rol de los marcadores moleculares en la progresión del esófago de Barrett, debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y al hecho de que esos marcadores moleculares no fueron rutinariamente testeados en la institución en donde se desempeñan.

Algunos pacientes no tienen síntomas y pueden progresar a un estadio de displasia o incluso de neoplasia sin ser diagnosticados hasta llegar a un estadio neoplásico tardío.

Esos pacientes pueden ser difíciles de identificar o estratificar por riesgo, porque están asintomáticos y no serán sometidos a ningún tipo de investigación. Ellos no se beneficiarán con la estratificación del riesgo. Otra limitación es la falta de un protocolo estandarizado para la biopsia en la institución de los autores; algunos endoscopistas realizan biopsias de vigilancia sin seguir las guías apropiadas.

En general, esa falta de atención al protocolo reduce la chance de detectar displasia o cáncer en pacientes con esófago de Barrett, y pudo haber reducido el número global de pacientes con progresión en la cohorte.

Existe también la posibilidad de que algunos pacientes que tuvieron visitas de seguimiento en el centro asistencial en donde se desempeñan los autores, pudieran haberse trasladado a otra ciudad, haber progresado, haber buscado consejo médico en otros centros asistenciales o en una ciudad diferente, o haber fallecido, y algunos pueden simplemente haberse retirado del programa de vigilancia que les fue ofrecido. Estos factores pudieron haber afectado los resultados.

Este estudio ha mostrado que una longitud mayor del segmento de esófago de Barrett, la edad aumentada del paciente, y la presencia de irregularidades mucosas, son todos predictivos de progresión neoplásica del esófago de Barrett.

Esos factores pueden ser usados, en conjunto con el grado anatomopatológico, para individualizar la frecuencia de la vigilancia, basado en el riesgo estimado. No obstante, se requieren más estudios prospectivos con muestras más grandes para validar estos resultados.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi