| Introducción |
La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis crónica, multifactorial e inflamatoria que se presenta con prurito como hallazgo cardinal en conjunción con eritema, edema, xerosis, erosiones/ excoriaciones, supuración, costras y liquenificación.1
La fisiopatología multifactorial de la DA se debe a una constelación de mutaciones genéticas, desregulaciones inmunes, disfunciones de la barrera cutánea, desencadenantes ambientales y disbiosis de la piel y el intestino.
La prevalencia varía a nivel internacional, pero la DA está presente generalmente en 15% a 30% de los niños, con el 85% de los casos manifestándose antes de los 5 años de edad. La prevalencia de DA en adultos es del 2% al 10%.2
El tratamiento de la dermatitis atópica implica minimizar la interrupción de la barrera cutánea y el prurito al tiempo que se maximiza la reparación de la barrera y el ambiente antimicrobiano.
Los tratamientos principales para la DA incluyen corticosteroides tópicos (CT) además de terapias no farmacéuticas como humectantes, técnicas de baño y terapia de envoltura húmeda (TEH).
Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC), los antihistamínicos tópicos y antipruríticos y los antimicrobianos tópicos se agregan como terapias complementarias.
En casos severos y refractarios, se justifica el uso de inmunosupresores sistémicos y agentes inmunomoduladores dirigidos. Existen diversas guías de tratamiento de la DA a nivel internacional, y el objetivo de esta revisión fue discutir y comparar las recomendaciones de tratamiento para la DA través de las mismas.
| Métodos |
En mayo de 2018 se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de la literatura utilizando PubMed, EMBASE y MEDLINE para las guías publicadas en cada región geográfica. Los términos de búsqueda utilizados incluyeron "dermatitis atópica", “guía de práctica clínica” y “tratamiento”.
Se revisaron los resúmenes, y la literatura se incluyó si estaba disponible en inglés, incluía los lineamientos más recientemente publicados, estaba publicada entre 2007 y 2018, era establecida por una asociación que incluyera dermatólogos, discutiera el tratamiento de la DA en humanos, e incluyera recomendaciones de tratamiento integral.
Cuando se publicó más de una guía para un país determinado, se eligió la más completa. Se omitieron las publicaciones no disponibles en inglés, referidas al tratamiento de DA en animales, centradas en una sola modalidad de tratamiento, o establecidas por una sociedad no dermatológica o grupo sin dermatólogos.
| Resultados |
Se seleccionaron las guías ajustadas por criterios de inclusión y exclusión de 12 países independientes y 2 organizaciones (la Academia Europea de Dermatología y Venereología y la Asociación Dermatológica Japonesa).
Los artículos seleccionados para esta revisión sumaron 14 guías diferentes a través de 19 publicaciones (algunas guías se publicaron en varias partes).
Las publicaciones seleccionadas fueron creadas por asociaciones dermatológicas, grupos de trabajo designados y comités compuestos en su mayoría por dermatólogos expertos en DA. No se identificaron guías de Centroamérica, Sudamérica, y la mayoría de los países asiáticos y africanos.
1. Cremas hidratantes
El uso de cremas hidratantes, incluso en pieles no lesionadas, es recomendado por todas las guías. La mayoría de las guías recomiendan aplicar grandes cantidades de crema hidratante 2 a 3 veces al día, aunque existen diferencias en cuanto a la dosis recomendada para pacientes adultos y pediátricos.
Las guías polacas, singapurenses y europeas son las únicas tres que advierten contra ciertos compuestos en las cremas humectantes, como la urea, el cloruro de sodio y el propilenglicol.3-5 Además, las directrices polacas e italianas son las únicas que recomiendan ingredientes específicos tales como vaselina, ceramidas y glicerol.3,6
Las guías europeas discuten el beneficio de los emolientes “Plus”, que contienen ingredientes activos que no califican como fármacos tópicos. Estos incluyen saponinas, flavonoides y riboflavina provenientes de extractos de plántulas de avena libres de proteínas, y lisados - bacterianos de Aquaphilus dolomiae o Vitreoscilla Filiformis. Wallenberg y col. citan estudios que demuestran que los lisados - disminuyen la severidad de la lesión de DA pero no hacen ninguna recomendación oficial para su uso.5
2. Baño
El baño es crucial para la higiene de la piel, y aunque el agua es un medio inmediato para hidratar la piel, puede actuar como agente de secado si se deja evaporar. Por lo tanto, generalmente se recomienda el uso de crema humectante después del baño, para reducir esta tendencia a secar la piel.7
En todas las guías internacionales, la limpieza de la piel se considera vital para el mantenimiento de la función de barrera cutánea y para reducir las tasas de infección. Entre las guías que recomiendan la frecuencia/duración del baño, existe muy poca variación.
Se recomienda generalmente un baño diario de 5-10 minutos de duración; sin embargo, las guías europeas recomiendan solo una duración corta (5 minutos) con el uso de aceites de baño (disponibles comercialmente en Europa) en los últimos 2 minutos del mismo.5
Dado que los jabones convencionales eliminan el aceite natural de la piel y alcalinizan el pH del estrato córneo (EC), se recomienda generalmente el uso de limpiadores de pH neutro, hipoalergénicos, no jabonosos y no irritantes.
Las guías de Estados Unidos, Corea e Italia recomiendan específicamente el uso de detergentes sintéticos como alternativas no jabonosas.6-8 También existen diferencias en las recomendaciones sobre aditivos para el baño. Los baños de lejía (con hipoclorito de sodio) se revisan en la sección de antimicrobianos.
3. Terapia de envoltura húmeda
La terapia de envoltura húmeda se puede implementar en la DA recalcitrante y los brotes. Primero, se aplica a la piel un humectante o un medicamento antiinflamatorio (por ejemplo, un CT o un ITC), seguido de una gasa o vendaje tubular húmedo, y luego un vendaje tubular seco que envuelve el exterior.7 Se pueden usar pijamas de algodón ajustados en lugar del vendaje tubular para una aplicación más conveniente.9
Las guías de los Estados Unidos recomiendan el uso de la envoltura por varias horas (hasta 24) dependiendo de la tolerancia del paciente.7 Las guías italianas, europeas y polacas establecen que la TEH diaria con aplicación de CT debe limitarse a 14 días, mientras que las guías de Singapur recomiendan limitar la práctica a 7 días.3-6,10
Sólo las directrices sudafricanas están en contra de la TEH, citando tanto una falta de estudios que demuestren beneficios adicionales como la ausencia de estudios realizados en Sudáfrica.11
Cada guía de apoyo advierte sobre el posible incremento en la absorción del CT con la TEH. Las guías recomiendan generalmente limitar la cantidad de tiempo en que se aplican las envolturas y el monitoreo de efectos sistémicos o infección, pero no proporcionan orientación sobre cómo evitar efectos adversos más allá de eso.
4. Corticosteroides tópicos
Todas las guías discuten la importancia de considerar la edad del paciente, la gravedad y la localización de la enfermedad al prescribir CTs. Esto es especialmente crucial en niños, dada su mayor relación superficie corporal-peso y el subsecuente aumento del riesgo de absorción sistémica.7
Existe variación entre las guías al recomendar indicaciones para el uso de CTs de alta potencia. Por ejemplo, en las guías de EE.UU., Eichenfield y col. recomiendan que los brotes significativos, incluso en los niños, sean tratados con CTs de potencia media a alta durante períodos cortos.12 Sin embargo, las guías de Singapur recomiendan utilizar la potencia terapéutica más baja y evitar los CTs de alta potencia en niños menores de 12 meses de edad.4
Aunque el uso de CTs y el concepto de unidad de punta de dedo (UPD; aproximadamente 0,5 g de agente tópico) se recomiendan en todas las guías internacionales, hay una escasez de evidencia para apoyar una dosis óptima, existiendo una variedad de recomendaciones.7
Las guías italianas, europeas y de la región de Asia-Pacífico incluyen recomendaciones de dosis específicas para diferentes edades, mientras que otras guías no tienen recomendaciones de dosis.5,6,13 La mayoría de las guías también recomiendan la aplicación una vez o dos veces al día para controlar los brotes, y reconocen la evidencia clínica que apoya a la administración una vez al día como suficiente.14
Los corticosteroides tópicos se usan comúnmente como terapia de mantenimiento para reducir la incidencia de los brotes. Casi todas las guías recomiendan la “terapia de fin de semana en puntos calientes”, definida como la aplicación de CT dos veces por semana antes de la exacerbación a pesar de la ausencia de lesiones.
El riesgo de efectos secundarios potenciales ha contribuido a la "fobia a los esteroides", un fenómeno generalizado que puede resultar en un mal uso y en la disminución del cumplimiento del tratamiento.3 La mayoría de las guías discuten este concepto y alientan a la educación del paciente para asegurar la correcta administración y uso de los CTs.
5. Inhibidores tópicos de la calcineurina
Las guías recomiendan universalmente a los ITCs para la DA refractaria a CTs, la que requiere CTs en forma crónica, o que involucra una piel sensible.15 Un número de guías recomiendan tanto tacrolimus como pimecrolimus tópicos como terapia de segunda línea, mientras que las guías de Singapur, Alemania y Polonia recomiendan estos medicamentos como primera línea en áreas propensas a la atrofia de la piel por los CTs, denominadas "áreas problemáticas".3,4,16
En comparación con los esteroides tópicos, hay una falta de recomendaciones sobre la dosis y frecuencia de los ITCs. Las guías de EE.UU., Reino Unido, Sudáfrica, Taiwán, y Japón recomiendan la terapia combinada de ITC más CT.7,10,11,17,18
Las guías de los Estados Unidos establecen que CTs e ITCs se pueden combinar de múltiples maneras. A menudo, se utiliza el CT para controlar el brote seguido del ITC para reducir tanto la dependencia del CT como la frecuencia de los brotes.
Debido a la mayor potencia del tacrolimus (0,03%-0,1%) en comparación con el pimecrolimus, la mayoría de las guías recomiendan el tacrolimus para la enfermedad moderada a grave y reservan (1%) el pimecrolimus para la DA leve a moderada.3,10
Todas las guías coinciden en evitar los vendajes oclusivos debido al aumento de la tasa de absorción y el riesgo de nefrotoxicidad. La mayoría de las guías recomiendan restringir los ITCs solo a pacientes mayores de 2 años de edad.
En contraste con el uso de CTs, ninguna de las guías de ITC recomiendan el monitoreo sanguíneo. Todas las guías afirman que actualmente no hay evidencia directa para apoyar la afirmación de que el uso de ITCs aumenta el riesgo de malignidad.3-5,7,8,10,11,13,16-20
6. Antihistamínicos tópicos y antipruríticos
Todas las guías están en contra de o no mencionan a los antihistamínicos tópicos. Las guías americanas, italianas, europeas, taiwanesas y alemanas no recomiendan los antihistamínicos tópicos debido a sus efectos secundarios potenciales, como irritación en el lugar de aplicación y posibles reacciones alérgicas.5-7,16,17
Existe una amplia gama de terapias antipruríticas, incluyendo anestésicos tópicos, agonistas del receptor cannabinoide, capsaicina tópica, estabilizadores tópicos de mastocitos, N-acetilcisteína, aceites, productos de coaltar (alquitrán mineral), polidocanol, taninos, zinc y cromoglicato de sodio. La mayoría de las guías rechazan o no mencionan estas terapias.
Las guías alemanas, polacas y serbias recomiendan otros agentes antipruríticos como los aceites de esquisto, los taninos y el crisaborol, respectivamente.3,16,20 La guía europea recomienda el uso de ITCs, CTs y el polidocanol anestésico para reducir el prurito. Casi todas las guías recomiendan evitar irritantes ambientales como el sudor o la ropa rígida como la lana.
7. Antimicrobianos tópicos
La mayoría de las guías expresan preocupación con respecto a los antimicrobianos tópicos debido al potencial de resistencia a los antibióticos y a la dermatitis de contacto.7 Además, la mayoría de las guías no recomiendan o no mencionan a los antimicrobianos tópicos en casos sin infección manifiesta.
Existen también leves diferencias entre las recomendaciones con respecto a los limpiadores antisépticos. Cuando la infección bacteriana es clínicamente evidente, las guías de Singapur, Corea, Estados Unidos, Italia y Taiwán recomiendan baños de lejía en combinación con mupirocina intranasal.4,6-8,17
Alternativamente, las guías canadienses, taiwanesas e italianas recomiendan baños de lejía profilácticos en pacientes con infecciones bacterianas recurrentes.6,17,19 Faltan recomendaciones con respecto a la frecuencia de los baños y a la concentración de hipoclorito de sodio adicionada.
Estrategias antimicrobianas alternativas incluyen ropa antimicrobiana, textiles, y taninos, que son recomendadas por las directrices alemanas, europeas, y polacas, respectivamente.3,21,22
8. Antihistamínicos y antipruríticos sistémicos
La mayoría de las guías recomiendan antihistamínicos sedativos orales de primera generación (ASOs) cuando la DA causa trastornos del sueño. Sin embargo, las guías alemanas, europeas y japonesas no recomiendan el uso de ASOs (incluso en el contexto de prurito) debido a su perfil riesgo-beneficio desfavorable.5,16,18
La mayoría de las guías asiáticas y de los EE. UU. recomiendan antihistamínicos no sedativos orales (ANSOs) si los pacientes tienen urticaria concomitante.4,13,17,23,24 Además, varias guías no recomiendan el uso de ANSOs en ausencia de urticaria o rinitis alérgica.
La evidencia de que los ANSOs mejoran el prurito en la DA en ausencia de urticaria es escasa. Curiosamente, las guías serbias recomiendan tofacitinib como terapia antiprurítica.20 Las guías europeas también discuten el uso de antagonistas de receptores de opioides (ej., naltrexona y nalmefeno) y de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) para tratar el prurito, pero no recomiendan ninguno para el tratamiento de rutina.5
9. Antimicrobianos sistémicos
Todas excepto las guías serbias no recomiendan o no mencionan el uso continuo de antibióticos orales a largo plazo para la DA.20 Las guías serbias recomiendan el uso de antimicrobianos orales en el contexto de brotes.20
Las otras guías recomiendan antibióticos orales a corto plazo sólo en casos de infección manifiesta. Todas las guías no recomiendan o no mencionan el uso de antivirales orales a menos que haya signos clínicos de eccema herpético, infección por coxsackie o molusco contagioso.
Varias guías recomiendan el tratamiento antifúngico en casos de dermatitis de “cabeza y cuello” por hipersensibilidad, colonización e infección por Malassezia.3,6,16,20,22,24 Varias guías también recomiendan obtener un cultivo cuando la infección es recurrente o resistente al tratamiento.
10. Inmunomoduladores sistémicos
Los corticosteroides sistémicos y otros agentes inmunomoduladores son utilizados para la DA moderada a severa que es refractaria a la fototerapia y a todas las otras terapias tópicas, o cuando la calidad de vida disminuye a un nivel insatisfactorio.25 Como nota, la mayoría de las guías no proporcionan recomendaciones o instrucciones sobre cómo usar de forma segura más de un sistema a la vez.
> Corticosteroides orales
Las guías de los Estados Unidos y Singapur indican que puede considerarse el uso de corticosteroides orales (COs) a corto plazo para las exacerbaciones severas mientras se está iniciando otra modalidad (sistémica o fototerapia).4 De lo contrario, el uso de COs debe evitarse tanto en pacientes adultos como pediátricos.23 El resto de las pautas son unánimes en recomendar la evitación de los COs excepto en las exacerbaciones severas.
> Ciclosporina
Todas las guías recomiendan la ciclosporina cuando la DA es refractaria a las terapias de primera y segunda línea. Existen efectos secundarios potenciales graves, como las interacciones farmacológicas con medicamentos como las estatinas, ciertos antibióticos, antifúngicos, antiepilépticos e inhibidores de la proteasa del VIH.26
Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir ciclosporina a los pacientes, recomendándose la terapia a corto plazo.27 Las recomendaciones de dosis y de frecuencia son similares (3-5 mg/kg/d) entre las guías.
> Azatioprina
La azatioprina es recomendada como terapia de segunda línea por varias guías, pero solo para ser utilizada después de que la ciclosporina no logre alivio de los síntomas; esto se debe a la disminución de la eficacia, así como a efectos secundarios más graves.3,4,10,16,22,24
El consenso entre las guías admite una dosis de aproximadamente 2,5 mg/kg/d, aunque no existe una dosis o duración óptima de la terapia. Generalmente se recomienda determinar primero los niveles de tiopurina metiltransferasa (TPMT) antes de decidir la dosis.6
> Metotrexato
El metotrexato (MTX) se usa comúnmente fuera de etiqueta para la DA como tratamiento de segunda línea cuando la ciclosporina no proporciona efectos terapéuticos.25 La suplementación con folatos durante la administración de MTX es ampliamente recomendada.
Todas excepto las guías de Sudáfrica recomiendan MTX cuando los síntomas son refractarios a la ciclosporina.28 En general, se recomiendan dosis de 7,5-25 mg/semana para adultos, y dosis de 0,2-0,7 mg/kg/semana para pacientes pediátricos.3,4,13,17,22,24,29,30
> Micofenolato mofetilo
El micofenolato mofetilo (MMF), similar a la azatioprina y al metotrexato, se usa fuera de etiqueta para tratar la DA.25 Muchas guías recomiendan al MMF como terapia de segunda línea para la enfermedad refractaria.3,11,13,16,17,19,22-24 Las guías de Asia-Pacífico, Corea, Taiwán, Sudáfrica, Alemania y europeas recomiendan hasta 2 g/d en pacientes adultos.13,17,21,22,24,28
> Interferón-gamma
El interferón gamma (IFN-γ) se usa fuera de etiqueta para el tratamiento de la DA.25 Algunas guías recomiendan el IFN-γ exógeno en casos severos refractarios a otras terapias sistémicas o fototerapia.10,23,24 Las recomendaciones de dosificación son deficientes.
> Inhibidores orales de la calcineurina
En Estados Unidos, el tacrolimus está disponible en forma oral e intravenosa (IV), mientras que el pimecrolimus solo está disponible por vía tópica.
El tacrolimus oral e IV se usa en la profilaxis anti rechazo y no hay suficiente evidencia para apoyar su uso en el tratamiento de la DA.31 La guía de los Estados Unidos es la única que menciona a los inhibidores orales de la calcineurina y recomienda específicamente evitar su uso.
> Productos biológicos
Con excepción de las directrices europeas, todas las guías en esta revisión fueron publicadas antes de la aprobación del dupilumab por parte de la FDA en 2017. Por lo tanto, la guía europea (publicada en 2018) es la única que proporciona recomendaciones formales para uso biológico.
Todas las otras guías no recomiendan o no mencionan el uso de productos biológicos. Esto probablemente se deba a que las guías fueron publicadas antes de que el dupilumab esté disponible en 2017.
> Otros
La guía europea de 2018 también analiza el uso de rituximab, omalizumab, ustekinumab, estabilizadores de mastocitos, tofacitinib, antagonistas de leucotrienos, apremilast, e IgIV; todos estos no son recomendados.
Como alternativa, afirma que puede considerarse el mepolizumab, la alitretinoína (específicamente para el eccema de manos), el apremilast y la inmunoadsorción (para la DA grave con alta IgE sérica) cuando no responde a la terapia estándar.
| Discusión |
Curiosamente, Eichenfield y col. establecen que hay una disminución en la preocupación por la resistencia bacteriana con la lejía diluida en comparación con los antibióticos tópicos u orales ya que los cultivos de la mayoría de los pacientes no demostraron la eliminación completa de bacterias.
Una revisión reciente de 15 estudios halló que los baños de lejía no solo tienen un efecto antimicrobiano, sino también efectos antiinflamatorios y antipruríticos.33Los baños de lejía se analizan en todas las guías incluidas en esta revisión; sin embargo, el mecanismo terapéutico detrás del mismo sigue siendo en gran parte mal comprendido.7,32
Aunque se ha creído que los baños de hipoclorito de cloro son solo antimicrobianos, evidencia emergente ha sugerido lo contrario.32
Dada la amplia gama de fechas de publicación de las guías incluidas, existe una marcada variación en las recomendaciones para los productos biológicos y otras terapias inmunomoduladoras. El ungüento de crisaborol fue aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la DA en diciembre del 2016, y por lo tanto no se incorporó en las guías anteriores.
El dupilumab fue aprobado para la DA en adultos en 2017 y actualmente es la única medicación sistémica aprobada para adultos con DA moderada a severa. Actualmente, no existe un producto biológico aprobado para el tratamiento de la DA en niños, y no existen directrices para el traspaso de los pacientes de los agentes sistémicos tradicionales a los productos biológicos.
Las guías europeas se publicaron en 2018 y son las directrices más recientemente publicadas incluidas en esta revisión.
Esto explica el perfil de recomendación más inclusivo, que abarca una discusión de las terapias tópicas emergentes como los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa-4 (crisaborol) y los inhibidores de la janus quinasa (tofacitinib). Sin embargo, ni el crisaborol ni el tofacitinib tienen actualmente licencia en Europa y no existen recomendaciones para su uso.
Además, también debe considerarse el costo de las modalidades de tratamiento de la DA a medida que se desarrollan guías actualizadas. Esto es especialmente cierto en los países en desarrollo donde los medicamentos y productos no están disponibles o son demasiado caros.
La cobertura del seguro también juega un papel importante en la libertad de los médicos para prescribir y debe ser un punto de discusión.
Las recomendaciones sobre cómo investigar los potenciales obstáculos de costo, cobertura y disponibilidad específicos de cada región son útiles para los profesionales de la salud que tratan a pacientes con DA.
| Conclusión |
Esta revisión destaca las recomendaciones internacionales para el mantenimiento general, baño, y tratamiento tópico y sistémico de la DA.
Debido a las diferencias regionales y culturales, puede ser poco práctico disponer de un protocolo de manejo estandarizado.
Se necesitarán nuevas guías actualizadas para incorporar nuevas terapias dirigidas emergentes, como los productos biológicos y las pequeñas moléculas, a medida que estén disponibles.34
Por último, dado que estas pautas son recomendaciones generales, el tratamiento debe adaptarse a las necesidades y tolerabilidad únicas de cada paciente.
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Comentario
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Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol