Resumen

Antecedentes

Los tratamientos sistémicos actuales para niños menores de 6 años con dermatitis atópica de moderada a grave que no se controlan con terapias tópicas pueden tener una eficacia y seguridad subóptimas. Dupilumab está aprobado para niños mayores y adultos con dermatitis atópica y para otras afecciones inflamatorias de tipo 2. El objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de dupilumab con corticosteroides tópicos de baja potencia concomitantes en niños de 6 meses a menores de 6 años con dermatitis atópica de moderada a grave.

Métodos

Este ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, se llevó a cabo en 31 hospitales, clínicas e instituciones académicas de Europa y América del Norte. Los pacientes elegibles tenían entre 6 meses y menos de 6 años de edad, con dermatitis atópica de moderada a grave (puntuación de 3 a 4 en la Evaluación global del investigador [IGA]) diagnosticada de acuerdo con los criterios de consenso de la Academia Estadounidense de Dermatología, y una respuesta inadecuada a los tratamientos tópicos con corticosteroides.

 Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a placebo subcutáneo o dupilumab (peso corporal ≥5 kg a <15 kg: 200 mg; peso corporal ≥15 kg a <30 kg: 300 mg) cada 4 semanas más corticosteroides tópicos de baja potencia (hidrocortisona crema al 1% de acetato) durante 16 semanas. La aleatorización se estratificó por edad, peso corporal inicial y región. La asignación de pacientes se realizó a través de un sistema de respuesta web interactivo central y la asignación de tratamientos se enmascaró.

El criterio principal de valoración en la semana 16 fue la proporción de pacientes con una puntuación IGA de 0 a 1 (piel limpia o casi limpia). El criterio de valoración secundario clave (criterio de valoración coprimario para la UE y el mercado de referencia de la UE) en la semana 16 fue la proporción de pacientes con una mejora de al menos un 75 % desde el inicio en el índice de gravedad y área del eccema (EASI-75).

 Los análisis primarios se realizaron en el conjunto de análisis completo (es decir, todos los pacientes asignados aleatoriamente) y los análisis de seguridad se realizaron en todos los pacientes que recibieron cualquier fármaco del estudio. Este estudio se registró en ClinicalTrials.gov, NCT03346434.

Resultados

Entre el 30 de junio de 2020 y el 12 de febrero de 2021, se evaluó la elegibilidad de 197 pacientes, 162 de los cuales fueron asignados al azar para recibir dupilumab (n=83) o placebo (n=79) más corticosteroides tópicos.

En la semana 16, significativamente más pacientes en el grupo de dupilumab que en el grupo de placebo tenían IGA 0–1 (23 [28 %] frente a tres [4 %], diferencia 24 % [IC 95 % 13–34]; p<0· 0001) y EASI-75 (44 [53%] vs ocho [11%], diferencia 42% [IC 95% 29-55]; p<0·0001).

La prevalencia general de eventos adversos fue similar en el grupo de dupilumab (53 [64 %] de 83 pacientes) y en el grupo de placebo (58 [74 %] de 78 pacientes).

La incidencia de conjuntivitis fue mayor en el grupo de dupilumab (cuatro [5 %]) que en el grupo de placebo (ninguno). Ningún evento adverso relacionado con dupilumab fue grave o provocó la interrupción del tratamiento.

Interpretación

Dupilumab mejoró significativamente los signos y síntomas de la dermatitis atópica en comparación con el placebo en niños menores de 6 años. Dupilumab fue bien tolerado y mostró un perfil de seguridad aceptable, similar a los resultados en niños mayores y adultos.

Comentarios

El primer estudio para tratar el eccema de moderado a grave en bebés y niños de 6 meses a 5 años con un fármaco biológico (anticuerpo monoclonal) en lugar de medicamentos inmunosupresores muestra que el fármaco fue muy eficaz para reducir los signos y síntomas de eccema de moderado a grave, informan los investigadores que participan en un nuevo estudio internacional de fase III en varios sitios dirigido por Northwestern Medicine.

Un curso de 16 semanas de dupilumab, un medicamento que se dirige a una vía inmunitaria clave en las alergias, dio como resultado que más de la mitad de los niños tuvieran al menos una reducción del 75 % en los signos de eczema y reducciones muy significativas en la picazón con una mejoría del sueño.

Este es el primer ensayo a gran escala, aleatorizado y controlado con placebo de un anticuerpo monoclonal en cualquier enfermedad de la piel, incluido el eczema, en niños de hasta 6 meses. El estudio, que incluyó 31 sitios en Europa y América del Norte, se publicó en The Lancet.

“Los niños en edad preescolar que se rascan constantemente, se despiertan varias veces por la noche con sus padres, están irritables y tienen una capacidad marcadamente limitada para hacer lo que otros niños de su edad pueden hacer y mejoran en la medida en que duermen toda la noche, cambian de personalidad y tienen un comportamiento normal. vida, como deberían hacerlo los bebés y los niños”, dijo la autora principal del estudio, la Dra. Amy Paller, presidenta de dermatología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y médica asistente en el Hospital Pediátrico Ann & Robert H. Lurie de Chicago.

El eccema, también conocido como dermatitis atópica, es un trastorno inflamatorio crónico de la piel que se caracteriza por piel enrojecida, seca, a menudo supurante y picazón que puede afectar profundamente la vida de los pacientes afectados y sus familias.

Se estima que el 19 % o más de todos los niños menores de 6 años tienen eczema y entre el 85 y el 90 % de las personas afectadas en general con eczema tienen la aparición de la enfermedad durante los primeros cinco años de vida.

La picazón debilitante de los niños provoca trastornos del sueño, un desarrollo neurocognitivo deficiente y, en promedio, una noche completa de sueño perdido por semana.

“La capacidad de tomar este medicamento mejorará significativamente la calidad de vida de los bebés y niños pequeños que sufren tremendamente con esta enfermedad”, dijo Paller. “La dermatitis atópica o eczema es mucho más que una picazón en la piel. Es una enfermedad devastadora. La calidad de vida del eczema severo, no solo para el niño sino también para los padres, es equivalente a muchas enfermedades que amenazan la vida”.

Como resultado de este estudio, este medicamento ahora está disponible para bebés y niños en edad preescolar a partir de los 6 meses de edad. Tiene “un perfil de seguridad sobresaliente” y ni siquiera requiere pruebas de laboratorio antes de comenzar a tomar el medicamento, dijo Paller.

Aunque entre la mitad y dos tercios de los niños pequeños con eccema tienen síntomas leves, que pueden tratarse con ungüentos con esteroides y humectantes, el otro tercio o más tienen una enfermedad de moderada a grave y requieren un tratamiento más agresivo.

“Hasta ahora, todo lo que hemos tenido para tratar el eczema más severo son medicamentos inmunosupresores, como los esteroides orales, que tratamos de evitar en los niños, porque están asociados con muchos efectos secundarios y, por lo tanto, no son un tratamiento preferido para una enfermedad crónica de la piel”, dijo Paller. “El impacto potencial a largo plazo en el desarrollo del sistema inmunológico en niños pequeños también es motivo de preocupación con estos inmunosupresores”.

Durante los últimos años, ha estado disponible un nuevo medicamento llamado dupilumab, que es el primer fármaco "biológico" para tratar el eczema de manera específica, lo que significa un ataque limitado a lo que los científicos han descubierto que está causando las manifestaciones de la enfermedad en la piel. . Se encontró que este medicamento es efectivo y seguro en estudios con adultos, luego con adolescentes y luego con otros niños en edad escolar.

“Pero el grupo en el que más nos preocupamos por la seguridad, los menores de 5 años, no se había hecho la prueba y no pudo obtener este medicamento”, dijo Paller.

El padre o un proveedor de atención médica le da al niño una inyección mensual para administrar el medicamento. “El efecto para la mayoría de estos niños más pequeños es espectacular y al menos tan bueno como el que hemos visto con los riesgosos medicamentos inmunosupresores”, dijo Paller.

Beneficio adicional potencial al tratar las alergias asociadas

Este medicamento también ha demostrado ser efectivo para tratar el asma, las manifestaciones gastrointestinales de la alergia y otros problemas causados ​​por alergias, pero aún no está aprobado para estas indicaciones en bebés y niños pequeños.

De hecho, el 66 % de los niños de este ensayo habían desarrollado su eccema durante los primeros seis meses de vida y, en el momento de iniciar el dupilumab, más del 80 % ya habían desarrollado al menos un trastorno alérgico, como asma o alergia alimentaria. .

"Al tratar de manera más agresiva para calmar la activación del sistema inmunitario en estos niños pequeños con eczema temprano y severo, también podemos reducir el riesgo de que desarrollen una variedad de problemas alérgicos, cambiando su vida más allá de mejorar el eczema", dijo Paller. “Estos problemas alérgicos asociados suelen comenzar después de que comienza el eccema”.

Los niños fueron aleatorizados para recibir una inyección de placebo o dupilumab (dosificación basada en el peso) cada cuatro semanas durante 16 semanas. Solo los niños que no respondían adecuadamente a los medicamentos tópicos podían inscribirse y tenían que ser de alta gravedad, incluso con los medicamentos tópicos.

Como resultado del estudio, dijo Paller, los científicos y los médicos pueden comenzar a comprender mejor las relaciones entre el eczema y una variedad de trastornos alérgicos y pueden considerar la posibilidad de usar este medicamento para otros trastornos que afectan a estos niños muy pequeños.

El ensayo fue patrocinado por Regeneron Pharmaceuticals, Inc. y Sanofi, quienes desarrollaron conjuntamente dupilumab.