| Introducción |
La sepsis causa el 11% de las muertes maternas en todo el mundo;1 en 2016 ~19.500 mujeres murieron a causa de eso.2
Esto no se limita a los países de bajos y medianos ingresos; 5% de las muertes maternas en entornos de altos ingresos se deben a infección.3 Por cada mujer que muere por una infección en el embarazo, 70 tienen infección grave y sobreviven, a menudo con consecuencias a largo plazo.4 La infección materna sigue siendo poco reconocida y sub-tratada, y por eso es foco de estudio por la OMS.5
Los factores de riesgo para sepsis materna incluyen la cesárea y el parto vaginal instrumentado (fórceps o extracción al vacío).4,6 Sin profilaxis, se estima que entre el 20 y el 25% de las mujeres tiene una infección después de la cesárea,7 y hasta el 16% tiene infección después del parto vaginal instrumentado.8
Existe evidencia sólida7 que el uso de antibióticos profilácticos en la cesárea reduce la incidencia de infección de la herida, endometritis, e infección materna grave en un 60-70%, siendo ampliamente recomendado.9 Las pautas actuales establecen explícitamente que no se recomienda la profilaxis antibiótica de rutina para mujeres sometidas a parto vaginal instrumental.9,10–14
Aunque el número de cesáreas está creciendo en todo el mundo,15 el parto vaginal instrumentado es capaz de lograrse de manera segura y más rápida que el parto por cesárea y evita las complicaciones asociadas.16 La necesidad de reducir las cesáreas innecesarias17 impulsa a reducir efectivamente la morbilidad posterior a otros modos de parto operativo mayor.
Dada la poca evidencia del beneficio de los antibióticos después del parto vaginal instrumentado, se realizó un ensayo controlado aleatorio (ECA) para investigar si una dosis profiláctica única de amoxicilina-ácido clavulánico era clínica y económicamente efectiva para prevenir la infección materna confirmada o sospechada y otros resultados maternos.
| Métodos |
> Diseño del estudio, participantes y procedimientos
El ensayo ANODE fue un ECA multicéntrico, ciego, realizado en 27 unidades obstétricas del Reino Unido.18 Las mujeres sometidas a fórceps o extracción al vacío a las ≥ 36 semanas de gestación, sin indicación de prescripción continua de antibióticos en el posparto y sin contraindicaciones para profilaxis, fueron asignadas aleatoriamente (1: 1) para recibir una sola dosis profiláctica intravenosa de amoxicilina-ácido clavulánico o placebo.
Las mujeres elegibles tenían ≥ 16 años de edad, y un parto vaginal instrumentado a las ≥ 36 semanas de gestación, independientemente del instrumento utilizado, de la realización de rotación, o de posicionamiento de la cabeza fetal al momento de la aplicación del instrumento. Se excluyeron si tenían alguna indicación de antibióticos post parto, incluyendo infección prenatal o intraparto confirmada, o desgarros perineales de 3° grado o 4° grado.
La recepción de antibióticos prenatal o intraparto (ej. ruptura prolongada de membranas) no fue motivo de exclusión si no había indicación de continuarlo después del parto. Las mujeres con alergia conocida a β-lactámicos también fueron excluidas.
Las mujeres en el grupo de intervención recibieron una sola dosis IV de amoxicilina-ácido clavulánico (1 g de amoxicilina y 200 mg de ácido clavulánico) tan pronto como fuera posible y no más de 6 hs después del parto. Las mujeres en el grupo placebo recibieron 20 ml de solución salina al 0,9% estéril IV dentro del mismo periodo de tiempo.19
La información de los resultados sobre prescripción antibiótica por presunta infección se recogió de las historias clínicas al alta y mediante entrevista telefónica a las 6 semanas post parto, luego de enviar a las mujeres un cuestionario para recolectar datos sobre resultados secundarios. Si se respondió el cuestionario, pero no la entrevista telefónica, dos investigadores revisaron las respuestas para buscar evidencia del resultado primario.
Se recogieron datos clínicos o de laboratorio al alta y a las 6 semanas post parto cuando las mujeres indicaron que habían tenido una posible infección o prescripción de antibiótico por presunta infección, si habían sido atendidas en el hospital, o si no respondieron al cuestionario o a la entrevista telefónica.
> Medidas de resultado y análisis
El resultado primario fue la infección materna confirmada o sospechada dentro de las 6 semanas posteriores al parto, definida por una nueva prescripción de antibióticos para presunta infección de herida perineal, endometritis o infección uterina, infección del tracto urinario con características sistémicas (pielonefritis o sepsis) u otra infección sistémica (sepsis clínica); infección sistémica confirmada por cultivo; o endometritis, según lo definido por los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU.20
El episodio de endometritis requirió que se cumpliera al menos uno de los siguientes criterios: organismos cultivados a partir de líquido (incluido líquido amniótico) o tejido del endometrio obtenido durante un procedimiento invasivo o biopsia, o al menos dos registros de fiebre (> 38°C), dolor abdominal, sensibilidad uterina o drenaje purulento uterino (sin otra causa reconocida de los últimos tres síntomas).
Los resultados secundarios examinados fueron sepsis sistémica,4 infección de herida perineal,21 dolor perineal, uso de analgesia, permanencia en cama hasta el alta, necesidad de cuidados perineales adicionales, dispareunia, capacidad de sentarse cómodamente para alimentar al bebé, calidad de vida relacionada con la salud materna, lactancia materna, dehiscencia de la herida, efectos secundarios de la intervención, costos y uso de recursos de atención médica. Los eventos adversos que fueron parte de los resultados del estudio se registraron en los formularios de recolección de datos.
Se sugirió una estimación conservadora de infección post parto del 4% para el parto vaginal instrumental y una reducción del riesgo relativo del 50% en este porcentaje con antibióticos en base a la reducción vista en ensayos de profilaxis en cesáreas.7
Se realizaron cuatro análisis de sensibilidad para el resultado primario: restringido a mujeres sin antibióticos en los 7 días previos al parto, para examinar posibles enmascaramientos del efecto profiláctico por la inclusión de mujeres pre-tratadas; excluyendo a las mujeres con indicación de otros antibióticos en las primeras 24 hs post parto por posible infección durante la intervención; restringido para mujeres cuyo resultado primario se obtuvo entre las 6 y 10 semanas post parto para excluir cualquier sesgo por exceso o sub-registro de informes de resultado; e incluyendo el centro como efecto aleatorio.
Además se realizó un análisis de subgrupos post-hoc según el modo de nacimiento (fórceps o extracción al vacío), y una comparación del uso de recursos médicos y costos asociados entre las mujeres que completaron el cuestionario 6 semanas después del parto.
| Resultados |
Entre el 13 de marzo de 2016 y el 13 de junio de 2018, 3427 mujeres fueron asignadas al azar al tratamiento: 1719 a amoxicilina-ácido clavulánico y 1708 a placebo. Siete mujeres se retiraron después de la asignación; así, 3420 fueron incluidas en el análisis primario de intención de tratar (ITT), 1715 en el grupo de amoxicilina-ácido clavulánico y 1705 en el grupo placebo.
Las características basales de los dos grupos fueron similares. 2641 (77%) mujeres eran primíparas y 1671 (49%) tuvieron inducción del parto. 437 (13%) mujeres habían roto bolsa más de 24 hs antes de dar a luz. 2234 (65%) nacimientos fueron por fórceps y 1196 (35%) fueron por extracción al vacío. La mayoría de las mujeres (3044, 89%) tuvieron una episiotomía.
Faltaron datos del resultado primario para 195 (6%) mujeres. 74 (2%) mujeres (37 en cada grupo) no recibieron su intervención asignada.
Las mujeres asignadas al grupo de intervención recibieron amoxicilina-ácido clavulánico a una mediana de 3,2 hs (RIC 2,2–4,5) después del parto; 19 (1%) recibieron el antibiótico ≥ 6 hs después de dar a luz. Las mujeres del grupo placebo recibieron solución salina a una mediana de 3,1 hs (RIC 2,1–4,4) después del parto; 14 (1%) recibieron el placebo más de 6 hs después.
La proporción de mujeres que tuvieron eventos de resultado primario fue mayor de lo previsto (486 [15%] de 3225). Un número significativamente menor de mujeres del grupo intervención tuvo una infección confirmada o sospechada (180 [11%] de 1619) que las mujeres asignadas a placebo (306 [19%] de 1606).
El resultado primario fue dominado por una nueva prescripción de antibióticos para presunta infección de herida perineal, endometritis o infección uterina, infección del tracto urinario con características sistémicas u otra infección sistémica; sin embargo, la proporción con infección sistémica confirmada en cultivo también se redujo significativamente en el grupo de amoxicilina-ácido clavulánico en comparación con placebo (0,6% vs. 1,5%, respectivamente).
A las 6 semanas post parto, las proporciones de mujeres con infección perineal, dolor perineal, uso de analgesia, necesidad de cuidados perineales adicionales y dehiscencia de la herida, fueron significativamente menores entre las asignadas a amoxicilina-ácido clavulánico.
Estas también fueron significativamente menos propensas a informar molestias perineales para alimentar a su bebé, o necesidad de control médico o visita domiciliaria en relación con preocupaciones sobre su perineo.
La incidencia de sepsis sistémica, lactancia materna, o dispareunia, la duración de la hospitalización o el número de reingresos, y la calidad de vida general materna no fueron diferentes entre los dos grupos.
Tres mujeres informaron efectos secundarios por la intervención del ensayo: una en el grupo placebo reportó exantema y dos en el grupo intervención informaron otras reacciones alérgicas (una como evento grave).
La estimación del efecto en el análisis post-hoc del resultado primario según el modo operativo de parto no fue significativamente diferente entre los subgrupos (p = 0,727). A las 6 semanas post parto, las mujeres asignadas a amoxicilina-ácido clavulánico usaron menos recursos de atención médica en comparación con las mujeres con placebo.
La diferencia media en todas las categorías de uso de recursos favoreció al grupo de intervención, con diferencias medias significativas en las visitas al médico general (diferencia media -0,11 visitas, IC 99% -0,17 a -0,04), visitas domiciliarias de enfermeras o matronas (-0,18 visitas, -0,30 a -0,06) y consultas ambulatorias hospitalarias (-0,14 visitas, -0,24 a -0,04).
No se detectaron diferencias medias significativas en la duración de la internación para todas las causas de reingresos hospitalarios. Los costos medios totales a las 6 semanas post parto se estimaron en £ 102,50 (DE £ 652,40) en el grupo intervención y en £ 155,10 (£ 497,40) en el grupo placebo, con una diferencia media de - £ 52,60 (IC 99% - £ 115,10 a £ 9,90).
| Discusión |
Este ensayo mostró que las mujeres con una dosis profiláctica única IV de amoxicilina-ácido clavulánico ~ 3 hs después de un parto vaginal instrumentado fueron significativamente menos propensas a tener una infección confirmada o sospechada que las mujeres con placebo.
Las mujeres con profilaxis tuvieron una reducción del 56% en el riesgo de infección sistémica confirmada por cultivo, y también fueron significativamente menos propensas a experimentar otros resultados secundarios (infección, dolor y dehiscencia perineal), o a realizar consultas por cuestiones relacionadas en comparación con el grupo placebo.
Por lo tanto, este ensayo proporciona evidencia del beneficio de la administración antibiótica profiláctica después de un parto instrumentado con pocos eventos adversos relacionados, indicando una necesidad urgente de cambiar la práctica clínica actual para prevenir la morbilidad materna.
El análisis de subgrupos mostró que la proporción de mujeres con sospecha o confirmación de infección fue menor entre las mujeres con parto con extracción al vacío. El análisis del uso adicional de recursos estimó que por cada 100 dosis adicionales de antibiótico profiláctico utilizadas, se ahorrarían 168 dosis de tratamiento, dando una reducción general del 17% en el uso de antibióticos con una política de profilaxis universal.
Las guías de la OMS para la prevención de la infección materna,9 y las guías nacionales de organización profesional sobre parto vaginal instrumentado del Reino Unido, Norteamérica, y Australasia actualmente no recomiendan la profilaxis antibiótica después de un parto vaginal instrumental.12–14,16 En este ensayo, una alta proporción de mujeres -casi una de cada cinco- experimentó una complicación infecciosa y con la profilaxis esto se podría reducir a la mitad.
En este ensayo, la infección materna se definió utilizando un resultado compuesto, en el que la nueva prescripción antibiótica para infección confirmada o sospechada puede interpretarse como equivalente al diagnóstico clínico de infección. Esto dio lugar a un porcentaje de eventos mayor al anticipado, aunque con un tamaño de efecto coincidente con lo supuesto, reflejando la alta tasa de infección de la herida perineal.
El uso de esta definición clínica, en lugar de la de infección confirmada microbiológicamente, podría considerarse una limitación; sin embargo, se observó una disminución significativa del porcentaje de infección sistémica confirmada por microbiología después del cultivo de un sitio estéril, lo que apoya la suposición de que los hallazgos representan una verdadera disminución de la infección, a pesar de la definición pragmática del resultado primario.
Esta definición mejora la generalización de los hallazgos en entornos de bajos y medianos ingresos en los que la confirmación microbiológica de infección es difícil o imposible, siendo el diagnóstico clínico de infección el mejor proxy posible.
Se logró un seguimiento del 76% para la mayoría de los resultados secundarios, siendo la principal limitación de este ensayo. La mayor proporción de mujeres que devolvieron el cuestionario de 6 semanas eran primíparas por lo que su comportamiento de consulta podría haber diferido del de las multíparas; por lo tanto los porcentajes de algunos resultados secundarios informados podrían ser más altos que los vistos en la población general.
Se pidió a los sitios que administraran la intervención tan pronto como fuera posible, y no más de 6 hs después del parto; en la práctica, se administró en una mediana de 3 hs después del mismo.
Es posible que la administración en este período de tiempo después del parto hiciera que la amoxicilina-ácido clavulánico sea menos efectiva, dado que los ensayos en cesáreas sugieren que la administración previa al parto es más efectiva en la prevención de la infección de heridas y endometritis. Sin embargo, la herida perineal, que es muy probable que se contamine, es diferente de la herida de la cesárea, y la administración posterior podría permitir una mayor duración y eficacia del efecto protector.
Este estudio muestra una alta proporción de complicaciones después del parto vaginal instrumental, que no se ilustra tan claramente en otros estudios.
La mayoría de las complicaciones observadas ocurrieron después del alta, y el seguimiento de hasta 6 semanas podría considerarse una fortaleza del ensayo. Incluso en el grupo de antibióticos, más de una de cada diez mujeres tuvieron una complicación infecciosa postnatal, lo que enfatiza la importancia de la conciencia continua sobre el potencial de infección y de nueva investigación para identificar otras formas para reducir aún más esta proporción.
Casi la mitad de las mujeres informaron dolor perineal continuo 6 semanas después del parto y el 11% tuvo dehiscencia de su herida perineal. No está claro si estos efectos continuarán a largo plazo, aunque otros estudios han reportado problemas continuos en mujeres hasta 6 a 9 meses después de la dehiscencia de la herida.26
Este ensayo se limitó a mujeres que no eran alérgicas a penicilina, y se usó un solo antibiótico. Sin embargo, es probable que los resultados sean comparables si se usan antibióticos con un espectro de actividad similar y, por lo tanto, sean generalizables a mujeres alérgicas a la penicilina.
Este ensayo se realizó en un entorno de altos ingresos, pero dada su naturaleza pragmática y la intervención simple, es probable que los hallazgos sean generalizables a entornos de bajos y medianos ingresos en los que los antibióticos intravenosos están disponibles. No está claro si la profilaxis antibiótica administrada por vía oral tendría la misma eficacia preventiva y esto necesitaría más investigación.
El antibiótico fue efectivo cuando se administró en una mediana de 3 hs después del parto; sin embargo, el 11% de las mujeres que lo recibieron tuvo una confirmación o sospecha de infección.
Se requiere un análisis adicional del mecanismo de acción de esta dosis única de antibiótico para investigar si la administración más precoz, la administración prenatal, o la administración repetida es más efectiva que la dosis intravenosa única administrada 3 hs post parto.
Hasta que se completen estos análisis, no hay indicación para la administración de más de una dosis única de antibiótico profiláctico, o para la administración antes del parto.
En conclusión, este ensayo muestra un claro beneficio de una dosis única de antibiótico profiláctico después de un parto vaginal instrumentado, y las guías deberían cambiarse para reflejar este descubrimiento.