| Introducción |
El nódulo tiroideo es una afección poco frecuente en los niños, con una prevalencia del 0,2% al 5%.1, 2 Sin embargo, algunos estudios recientes han informado que la incidencia de nódulo tiroideo y cáncer de tiroides está aumentando en los niños. 3, 4
Aunque la mayoría de los nódulos tiroideos son benignos, los nódulos tiroideos pediátricos tienen una tasa de malignidad del 22% al 26%, que es relativamente mayor en comparación con la de los adultos, que van del 7% al 15%. 5–7
Además, los nódulos tiroideos en niños tienen un mayor riesgo de ganglios linfáticos y metástasis a distancia, así como una mayor tasa de recurrencia. 8-10 Por lo tanto, el diagnóstico temprano y el manejo son muy importantes en el tratamiento de los nódulos tiroideos pediátricos.
Investigar los factores de riesgo del cáncer de tiroides es crucial para tomar una decisión sobre cuándo realizar una biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF). En 2015 y 2016, la American Thyroid Association publicó directrices actualizadas sobre el rendimiento de la BAAF para los nódulos tiroideos.11, 12 Los nódulos se clasifican en cinco grupos según el patrón ecográfico, y se considera el tamaño del nódulo al proceder a la biopsia. LA BAAF se recomienda con base en la ecografía (US) con una sospecha de malignidad.
Estudios previos han informado sobre las diferencias clínicas y ecográficas entre los nódulos tiroideos benignos y los cánceres de tiroides en niños, y estos estudios han tratado de establecer factores predictivos de malignidad.
Papinetal y colaboradores informaron que los márgenes irregulares, las manchas vasculares intranodulares y las microcalcificaciones eran factores de riesgo independientes de malignidad en adolescentes y adultos, 13 mientras que Mussa y colaboradores sugirieron que las microcalcificaciones, el patrón hipoecoico, la vascularización intranodular, las alteraciones de los ganglios linfáticos y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) elevada podrían predecir el cáncer de tiroides en la población pediátrica. 14
Goldfarb y colaboradores demostraron que las microcalcificaciones, los ganglios linfáticos anormales y las dimensiones que son más altas que anchas son predictivas de malignidad.15 Un análisis reciente de un meta estudio que resume las calcificaciones uterinas y los ganglios linfáticos cervicales agrandados son factores predictivos de cáncer de tiroides, mientras que los nódulos quísticos son característicos de la etiología benigna. 16
Según estudios previos, se sugirieron varios métodos de estratificación por ecografía. Como el método de estratificación de riesgo de la Asociación Americana de Tiroides (ATA), 12 para diagnosticar distintivamente el cáncer de tiroides a partir de nódulos tiroideos benignos.
Sin embargo, todavía hay controversias con respecto a algunos factores de riesgo, como el tamaño de los nódulos 17-19 y la función tiroidea. 19, 20 Además, la investigación sobre métodos para detener el cáncer de tiroides se ha realizado principalmente en pacientes adultos, 13, 18, 21 mientras se investiga la población pediátrica a este respecto sigue siendo relativamente insuficiente, especialmente en niños coreanos.
Además, la aplicación del sistema de estratificación de riesgos, como el método de estratificación de riesgo de ATA y el sistema de información y presentación de imágenes de tiroides (TI-RADS), 22, 23 en la población pediátrica no ha sido completamente satisfactoria. 24, 25
Se requieren más estudios sobre la evaluación y el manejo adecuado de los nódulos tiroideos pediátricos. En el presente estudio, se analizaron las características clínicas y los hallazgos de laboratorio y de las ecografías de niños con nódulos tiroideos para establecer los factores predictivos del cáncer de tiroides en la población pediátrica coreana.
| Materiales y métodos |
> Pacientes
Un total de 275 pacientes menores de 18 años con nódulos tiroideos, que visitaron el Hospital de Niños de Severance entre enero de 2005 y mayo de 2017, fueron revisados retrospectivamente. Todos los 270 pacientes fueron diagnosticados con nódulo tiroideo, en base a la ecografía tiroidea. Se excluyeron los pacientes que solo tenían quistes coloides.
Doscientos ocho pacientes fueron diagnosticados recientemente con nódulo tiroideo en el Severance Children's Hospital, mientras que 67 pacientes fueron remitidos de otros hospitales después de la. Los 67 pacientes remitidos trajeron sus muestras de tejido BAAF, que fueron revisadas por patólogos en el Hospital Severance.
Entre el total de 275 pacientes, 146 se sometieron a BAAF y se clasificaron en seis subgrupos basados en el sistema Bethesda.26 Mientras que 15 pacientes se sometieron a BAAF antes de que se introdujera formalmente el sistema Beet, sus informes de patología se revisaron retrospectivamente y se categorizaron de acuerdo con el sistema Beet.
Los otros 129 pacientes fueron seguidos sin BAAF, mientras que cuatro pacientes fueron sometidos a tiroidectomía sin BAAF por razones como antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple (MEN) (n = 3) y enfermedad de Graves no controlada (n = 1). Entre los 125 pacientes sin BAAF, 84 pacientes fueron seguidos regularmente a través de la observación cercana y con ecografía regular, mientras que 41 pacientes se perdieron durante el seguimiento en menos de 1 año de seguimiento.
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Hospital Severance, Universidad Universitaria de Yonsei de Medicina en Seúl, Corea. No se exigió el requisito de obtener el consentimiento informado.
| Diseño del estudio |
Se revisaron los datos del paciente, incluidos el sexo, la edad en el momento del diagnóstico, el índice de masa corporal (IMC) y los síntomas en la primera visita. El puntaje de desviación estándar de IMC (SDS) se calculó utilizando el crecimiento estándar de niños y adolescentes coreanos.27
El bocio y la masa tiroidea palpable fueron examinados por un endocrinólogo pediátrico certificado por la junta en el momento de la primera visita del paciente antes de someterse a la ecografía. El bocio se confirmó cuando el paciente tenía una masa de grado 2 o superior, según el sistema de clasificación de bocio de la OMS.28
Los resultados de las pruebas de función tiroidea, incluidos los niveles de T4 y TSH libres de suero, se evaluaron en el momento del diagnóstico del nódulo tiroideo. Los niveles de T4 y TSH libres de suero se midieron mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia usando el Sistema de inmunoensayo ADVIA Centaur XP. Los anticuerpos séricos anti-tiroglobulina (Tg) anticuerpos antiperoxidasa (TPO) se determinaron utilizando el kit de radioinmunoensayo Brahms.
La ecografía tiroidea se realizó en el Hospital de Niños de Severance, Departamento de Radiología, durante la primera visita. Todas las ecografías tiroideas fueron realizadas por radiólogos certificados. El informe de ecografía tiroidea incluye información sobre el nódulo tiroideo (tamaño, ecogenicidad y características de la ecografía) y los ganglios linfáticos cervicales. El tamaño del nódulo fue determinado por la mayor dimensión. Las imágenes de ecografía se obtuvieron mediante el uso de un transductor de matriz lineal de 5 a 12 MHz.
Los informes BAAF se clasificaron según el sistema Bethesda, 26 y los informes de las BAAF tomados antes de 2009 se clasificaron después de la revisión de las imágenes de las ecografías.
Un total de 115 pacientes fueron sometidos a tiroidectomía, y se realizaron tomografías computarizadas (TC) de cuello y tórax en todos ellos como parte de la evaluación preoperatoria.
El análisis mutacional de BRAFV600E se realizó con ADN extraído de células cancerígenas después de la tiroidectomía. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real se llevó a cabo utilizando el sistema de PCR en tiempo real Applied Biosystems 7500. Se usó el kit de detección Real-Q BRAFV600E para realizar reacciones de PCR.
| Análisis estadístico |
Los análisis estadísticos se realizaron con IBM SPSS ver. 23.0. La prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher se utilizaron para comparar el sexo, los síntomas en la primera visita y las características de la ecografía.
Entre el grupo de nódulos benignos y el grupo de cáncer de tiroides. Se aplicó una prueba t independiente de dos muestras para comparar el diagnóstico de la edad del paciente, el tamaño del nódulo y la prueba de función tiroidea entre los dos grupos.
El análisis de regresión logística se utilizó para evaluar los factores predictivos del cáncer de tiroides. El valor <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
| Resultados |
> Comparación de las características clínicas en pacientes con nódulos benignos o malignidad
De los 275 pacientes, 145 pacientes fueron clasificados en dos grupos. Ciento un pacientes fueron diagnosticados con cáncer de tiroides según el informe histopatológico después de la cirugía (grupo de cáncer de tiroides), y 44 pacientes fueron incluidos en el grupo de nódulos benignos. Se analizaron las características clínicas, los resultados de laboratorio y los datos de la ecografía de tiroides.
Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en términos de sexo, IMC y edad al diagnóstico. Los portadores de grado 2 o más fueron mucho más frecuentes en el grupo de grupos benignos (35.9% vs. 16.7%, p = 0.034), pero no hubo diferencias notables en pacientes con masa palpable o bocio y masa palpable.
Diecinueve pacientes no tuvieron síntomas detectables en la primera visita, y no presentaron ninguna preferencia por ninguno de los grupos. No hubo diferencias notables con respecto a los niveles de T4 y TSH en suero. Además, los anticuerpos anti-Tg y los anticuerpos anti-TPO no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos.
> Características ecográficas en pacientes con nódulos benignos o malignos
Las características de las ecografías tiroideas se compararon entre los dos grupos. No se observaron diferencias significativas en el tamaño de los nódulos tiroideos entre los dos grupos (24.0 ± 13.9 mm vs. 23.5 ± 12.3 mm, p = 0.832). Sin embargo, los nódulos tiroideos hipoecoicos se observaron con mayor frecuencia en el grupo de cáncer de tiroides (23.5% vs. 45.3%, p = 0.048).
La ecogenicidad mixta (55.9% vs. 10.9%, p <0.001) y el nódulo quístico (17.6% vs. 3.1%, p = 0.020) se asociaron significativamente con los nódulos benignos, mientras que los cinco nódulos sólidos eran malignos (0% vs. 7.8%, p = 0,160).
Microcalcificaciones de nódulos (2.6% vs. 50.0%, p <0.001), ganglios linfáticos anormales (2.5% vs. 62.1%, p <0.001) y márgenes irregulares (0% vs. 26.2%, p <0.001) en ecografía se asociaron significativamente con malignidad.
> Resultados de BAAF según el sistema Bethesda y resultados histopatológicos
Un total de 146 pacientes fueron sometidos a BAAF. Entre ellos, cinco pacientes fueron excluidos debido a la pérdida de seguimiento, y los 141 pacientes restantes se clasificaron en seis subgrupos. Nueve pacientes fueron designados como categoría I Bethesda, que indica resultados no diagnósticos, y dos de estos nueve pacientes fueron sometidos a tiroidectomía.
Un paciente fue sospechoso de malignidad en los resultados de seguimiento de BAAF, mientras que un paciente tenía un ganglio linfático metastásico sospechoso, y ambos pacientes fueron diagnosticados con cáncer papilar.
Treinta y un pacientes tuvieron resultados benignos en la BAAF, mientras que ocho pacientes se sometieron a cirugía según la decisión del cirujano (n = 4), el propósito cosmético (n = 2), la preferencia familiar (n = 1) y los antecedentes familiares de NEM (n = 1).
Los 101 pacientes con categorías de Bet III a VI fueron operados. Los pacientes con Bethesda categoría III (75.0%), así como uno de los dos pacientes con Bethesda categoría IV (50.0%) mostraron resultados de histopatología maligna. Todos los pacientes con categorías de Bethesda V y VI fueron diagnosticados con cáncer de tiroides.
> Factores predictivos para la detección del cáncer de tiroides.
Se utilizaron variables con significación estadística y clínica para analizar los factores predictivos del cáncer de tiroides.
Los hallazgos ecográficos como los nódulos hipoecoicos (odds ratio 4.61, p = 0.045), nódulos con microcalcificaciones (odds ratio 17.82, p = 0.013), y nódulos anormales (odds 33.42, p = 0.015) mostraron significación estadística en la predicción del cáncer de tiroides.
> Intervenciones quirúrgicas en pacientes con cáncer de tiroides.
La tiroidectomía se realizó en 115 pacientes, lo que resultó en 101 cánceres de tiroides y 14 resultados histopatológicos benignos.
Los 101 pacientes con cáncer de tiroides fueron seguidos después de la cirugía. Ochenta y tres pacientes (82,2%) se sometieron a tiroidectomía total, mientras que los 18 pacientes restantes tuvieron tiroidectomía parcial.
Según los informes histopatológicos de la tiroidectomía, la mayoría de los casos de cáncer de tiroides fue cáncer papilar (93 pacientes, 92.0%), seguido de cáncer folicular (cuatro pacientes, 4.0%) y cáncer medular (cuatro pacientes, 4.0%). El análisis de mutación BRAFV600E se realizó en 26 pacientes, y 16 de ellos (61,5%) mostraron resultados de mutación positivos.
Setenta y cinco pacientes (74.3%) tuvieron metástasis en los ganglios linfáticos regionales confirmada por un informe de patología después de la cirugía, y 63 de ellos (84.0%) se sometieron a terapia de ablación con yodo radioactivo (I-131).
Cinco pacientes (5.0%) experimentaron recurrencia del cáncer confirmada por FNAB dentro de un período de seguimiento de 5 años, y 60 pacientes fueron seguidos por un mínimo de 5 años de sobrevida postquirúrgica.
| Discusión |
Se revisaron 145 pacientes con nódulo tiroideo que fueron sometidos a BAAF o cirugía, y se dividieron a estos pacientes en un grupo de cáncer de tiroides o un grupo de nódulos benignos según sus resultados de BAAF y los informes histopatológicos después de la cirugía.
Luego se compararon las características clínicas de los pacientes como los hallazgos de laboratorio y ecografía tiroidea entre estos dos grupos, para determinar los factores predictivos del cáncer de tiroides en los niños.
Entre los participantes del estudio, el 86,1% de los pacientes con cáncer de tiroides eran mujeres, lo que fue similar a los estudios anteriores que informaron que el cáncer de tiroides es más frecuente en la población femenina. 3, 29, 30
Esta preponderancia femenina probablemente se explica por la sensibilidad al estrógeno de la glándula tiroides.31-33 Algunos estudios previos han sugerido que los adolescentes tienen una mayor incidencia de cáncer de tiroides que los niños más pequeños. 3, 11,30
Los datos del paciente del presente estudio muestra una tendencia similar, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos. En adultos, se cree que el alto nivel de IMC es un factor de riesgo de cáncer de tiroides y características clínicamente agresivas, 34,35 pero esta correlación no está claramente comprobada en niños y adolescentes.36, 37
Los resultados del presente estudio no mostraron diferencias estadísticamente significativas en el IMC y el IMC de la SDS, lo que estaba en línea con los resultados de estudios previos que involucraron a la población pediátrica.
En este estudio, los bocios de grado 2 o superior se encontraron significativamente más a menudo en el grupo de nódulos benignos, mientras que la masa palpable tiroidea mostró una tendencia a la presentación en el grupo de cáncer de tiroides, aunque sin significación estadística.
En base a estos resultados, se pudo verificar la importancia de una cuidadosa exploración física en la primera visita, aunque los hallazgos de la exploración física pueden presentar diversidad entre las experiencias clínicas de los médicos.
Además, la prueba de la función tiroidea es uno de los métodos de evaluación básicos para las enfermedades de la tiroides. Varios estudios previos han intentado predecir el cáncer de tiroides utilizando hallazgos de laboratorio, incluidos los resultados de la prueba de la función tiroidea, y algunos investigadores han sugerido que el nivel es elevado en el cáncer de tiroides. 14, 20, 37, 38 Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en el nivel de TSH en suero entre los dos grupos.
Una de las posibles razones de esta discordancia es que algunos pacientes fueron diagnosticados incidentalmente con nódulo tiroideo en el proceso de evaluación de problemas de función tiroidea. Estos pacientes habían sido diagnosticados previamente con hipertiroidismo o hipotiroidismo, y algunos de ellos estaban usando medicamentos para la tiroides.
La relación entre el cáncer de tiroides y los anticuerpos antitiroideos, como el anticuerpo anti-Tg, anticuerpo anti TPO, sigue siendo controvertida. Algunos estudios previos han informado que los anticuerpos tiroideos están asociados con el cáncer de tiroides,39, 40 pero sus resultados no fueron consistentes con otra literatura. 20,36,38,41
No fue posible encontrar ninguna conexión relevante entre los anticuerpos tiroideos y el cáncer de tiroides, que podría haber sido influido por el sesgo de selección en que varios pacientes fueron diagnosticados incidentalmente con nódulo tiroideo durante el proceso de evaluación de tiroiditis autoinmune.
La correlación entre el tamaño del nódulo tiroideo y el riesgo de malignidad aún no está clara. La mayoría de las investigaciones previas basadas en datos de adultos han sugerido que un tamaño de nódulo tiroideo más grande es un factor de riesgo de malignidad y está estrechamente relacionado con el cáncer de tiroides. 18, 21, 42-44
Además, las pautas para BAAF en adultos de la American Thyroid Association sugieren considerar el tamaño del nódulo más grande al tomar la decisión de realizar una biopsia, 12 mientras que las características de la ecografía y el contexto clínico deben usarse en lugar del tamaño solo para identificar los nódulos en los niños. 11,45
Algunos estudios han reportado que un tamaño de nódulo tiroideo más pequeño está asociado con cáncer de tiroides,19 con un meta análisis reciente que presenta que el tamaño del nódulo tiroideo está relacionado de manera inversa con el riesgo de malignidad, ya que los nódulos más grandes tienen tasas de malignidad más bajas.17 Mientras tanto, otros investigadores han insistido en que no existe una relación notable entre el tamaño de los nódulos y la neoplasia maligna.46 -48
En este estudio, el tamaño medio del nódulo del grupo de cáncer de tiroides fue de 23,5 mm, mientras que el del grupo de nódulo benigno fue de 24,0 mm, lo que no mostró diferencias considerables.
Además, cuando los 84 pacientes que fueron seguidos sin BAAF se incluyeron en el grupo benigno, el tamaño promedio de los nódulos en el grupo de cáncer de tiroides fue significativamente mayor que el del grupo benigno (14.1 ± 13.2 mm frente a 23.5 ± 12.3 mm, p <0.001), lo que apoya los hallazgos de la mayoría de los estudios anteriores. Se requieren más investigaciones con tamaños de muestra más grandes para dilucidar mejor la naturaleza de esta controversia con respecto al tamaño de los nódulos.
La ecografía tiroidea se ha utilizado ampliamente para evaluar los nódulos tiroideos y diagnosticar diferencialmente el cáncer de tiroides. La ecogenicidad de los nódulos tiroideos es una de las características notables, especialmente para los nódulos hipoecoicos, que se ha informado que tienen una naturaleza maligna. 14, 16, 21, 49
El presente estudio mostró que los nódulos hipoecoicos aumentaron la proporción del grupo de cáncer de tiroides en comparación con el grupo de nódulos benignos, que estaba en línea con los resultados de investigaciones anteriores.
La mayoría de los nódulos mixtos y los nódulos quísticos fueron benignos, mientras que todos los nódulos sólidos demostraron ser malignos, lo que también es similar a los resultados de informes anteriores. 16, 21, 43, 50, 51
Además, se analizaron algunos de los factores de riesgo de cáncer de tiroides previamente conocidos, incluidas las microcalcificaciones de los nódulos, ganglios linfáticos anormales, márgenes irregulares y flujos sanguíneos intranodulares.
En este estudio, los pacientes con cáncer de tiroides tenían más microcalcificaciones en sus nódulos, más frecuentes en los nódulos anormales y márgenes irregulares del nódulo, que fueron estadísticamente significativos.
Según el análisis de regresión logística del presente estudio, los nódulos hipoecoicos, las microcalcificaciones y los ganglios linfáticos anormales resultaron ser factores de riesgo independientes de malignidad. Aunque los márgenes irregulares en la ecografía se asociaron con cáncer de tiroides, no hubo significación estadística para identificar a un predictor de malignidad.
Desde 2009, los resultados de BAAF se clasificaron en seis grupos con el sistema Bethesda, y las directrices recientes también se basan en este sistema de estadificación. A diferencia de los adultos, se recomienda la cirugía definitiva para los nódulos tiroideos en niños con resultados intermedios o sospechosos de BAAF.11
En los presentes resultados, uno de los 31 pacientes de la categoría II (3.2%) tenía cáncer, mientras que nueve de los 12 pacientes de la categoría III (75.0%) y uno de los dos pacientes de la categoría IV (50.0%) mostraron malignidad. Los 87 pacientes clasificados como categorías V o VI fueron diagnosticados con cáncer de tiroides. En base a estos resultados, se pudo verificar la aplicabilidad de las guías recientes sobre el manejo del nódulo tiroideo en la población pediátrica coreana.
Se realizó seguimiento a los 101 pacientes con cáncer de tiroides después de la tiroidectomía. Entre los 101 pacientes, 83 se sometieron a tiroidectomía total, mientras que los 18 pacientes restantes se sometieron a tiroidectomía parcial.
Un total de 93 pacientes fueron diagnosticados con cáncer papilar, seguido de cuatro casos de cáncer folicular y medular, que fue similar a la distribución actualmente conocida de cáncer de tiroides. 3, 52, 53 La mutación BRAFV600E es uno de los factores moleculares más comúnmente utilizados y estrechamente relacionados en el cáncer papilar de tiroides.54, 55
Los resultados mostraron una tasa positiva de 61.5% en el análisis de mutaciones BRAFV600E que fue consistente con algunos informes anteriores que sugieren que los pacientes pediátricos tienen tasas de mutación positivas similares en comparación con los adultos.56
Los pacientes pediátricos con cáncer de tiroides tienden a mostrar un estado de enfermedad más avanzado en la presentación en comparación con los adultos, con signos como extensión extracapsular, invasión regional de ganglios linfáticos, metástasis a distancia y recurrencia.10,57–59
Se constató que el 74,3% de los pacientes con cáncer de tiroides tenían compromiso de los ganglios linfáticos, que respalda las afirmaciones de estudios previos. La mayoría de los pacientes con compromiso de los ganglios linfáticos fueron tratados con terapia de ablación con yodo radiactivo, que se ha incorporado ampliamente en los protocolos de tratamiento estándar. 11, 57, 60
Un total de cinco pacientes experimentaron recurrencia tumoral confirmada por BAAF y recibieron un tratamiento adicional que incluyó la extirpación de la glándula tiroides remanente, la disección radical del cuello y la terapia de ablación con I-131.
Sesenta pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 5 años después del diagnóstico de cáncer de tiroides, y los 60 sobrevivieron durante este período de tiempo, lo que sugiere un pronóstico favorable del cáncer de tiroides pediátrico.
Una de las limitaciones del estudio fue su naturaleza retrospectiva. Como resultado, hubo una falta de información sobre los detalles del examen físico y los síntomas en la primera visita para varios pacientes. Además, había descripciones algo insuficientes de los hallazgos de la ecografía que anteriormente se sugerían como predictores de cáncer de tiroides, como la ubicación subcapsular del nódulo y una forma más alta que ancha. 16, 21, 49 Además, como este estudio se realizó en un solo hospital terciario, el efecto del sesgo de derivación y selección fue inevitable.
Los 67 pacientes que tuvieron resultados positivos en la BAAF fueron derivados de otros hospitales, lo que influyó en la alta proporción de pacientes con categorías III a VI en la BAAF y malignidad en este estudio. Después de excluir a los 67 pacientes que fueron derivados de otros hospitales, la tasa de malignidad del 69,7% (101 de 145 pacientes) disminuyó al 43,6% (34 de 78 pacientes).
Finalmente, dado que este estudio se basó en registros médicos recopilados durante los últimos 12 años, la variabilidad entre evaluadores podría existir entre diferentes radiólogos y patólogos.
En conclusión, se necesita una evaluación exhaustiva de los parámetros, como los detalles del examen físico, las características clínicas, las pruebas de laboratorio y los hallazgos de las ecografías para evaluar los nódulos tiroideos pediátricos. Los pacientes con nódulos hipoecoicos, nódulos con microcalcificaciones y ganglios linfáticos anormales están altamente asociados con el cáncer de tiroides, incluyendo la BAAF que debe considerarse en estos individuos.
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Comentario objetivo
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Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo