Desde que se reportó un grupo de casos de neumonía de causas desconocidas por primera vez en Wuhan (Hubei, provincia de China) en diciembre de 2019, la pandemia causada por el COVID-19 (SARS-CoV-2) se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Al 5 de agosto de 2020, hay más de 18 millones casos confirmados de COVID-19 y más de 690 000 muertes.¹

Los niños y adolescentes constituyen una pequeña proporción de casos de COVID-19. Las estadísticas nacionales de países de Asia, Europa y América del Norte muestran que los casos pediátricos representan el 2,1–7,8% de los casos confirmados de COVID-19.^2–5

Sin embargo, debido a las infecciones asintomáticas, el sub diagnóstico de casos clínicamente silenciosos o leves (que típicamente ocurren en personas más jóvenes), y la disponibilidad, validez, y estrategias específicas de los métodos de prueba actuales (por ejemplo, pruebas virales en lugar de pruebas serológicas), todavía existe incertidumbre sobre la carga real de enfermedad entre los niños y adolescentes.

Aunque las manifestaciones de la enfermedad son generalmente más leves en niños que en adultos, una pequeña proporción de niños requiere hospitalización y cuidados intensivos.^6,7

En los últimos 3 meses, ha habido un aumento de informes de Europa, Norteamérica, Asia y Latinoamérica describiendo a niños y adolescentes con afecciones inflamatorias multisistémicas asociadas a COVID-19, que parecen desarrollarse después de la infección más que durante la etapa aguda de COVID-19.

Las características clínicas de estos casos pediátricos son similares y distintos de otros síndromes inflamatorios bien descritos en niños, incluida la enfermedad de Kawasaki, el shock de la enfermedad de Kawasaki, y el síndrome de shock tóxico. ^8-36

Este síndrome inflamatorio multisistémico asociado a COVID-19 en niños y adolescentes se denomina indistintamente síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (PIMS-TS) o síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) asociado con COVID-19, y en este documento se denomina MIS-C. MIS-C puede provocar shock y falla orgánica múltiple que requiere cuidados intensivos.

Los centros europeos y estadounidenses para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC), el Departamento de Salud del Gobierno Australiano y la OMS han publicado informes científicos o avisos de MIS-C en respuesta a este desafío emergente.^6,9,37,38

Se desconoce bastante con respecto a la epidemiología, patogenia, espectro clínico y resultados a largo plazo de MIS-C. En esta revisión, los autores evaluaron críticamente y resumieron la evidencia disponible para proporcionar información en la práctica clínica actual y las implicaciones para futuras direcciones de investigación.

Se utilizan diferentes terminologías y definiciones de casos para este fenotipo inflamatorio multisistémico asociado a COVID19 en los niños según el país y la región. Una definición de caso aceptada internacionalmente para MIS-C sigue evolucionando.

El Reino Unido ha utilizado PIMS-TS como su definición de caso preliminar para esta enfermedad, con criterios que incluyen manifestaciones clínicas (p. ej., inflamación persistente), disfunción orgánica, pruebas de PCR del SARS-CoV-2, que pueden ser positivas o negativas, y la exclusión de cualquier otra causa microbiana.^9,39

Los casos reportados en los últimos 3 meses, que cumplieron con los criterios de diagnóstico actuales, lo más probable es que representen una pequeña proporción de casos de MIS-C, y esos individuos fueron gravemente afectados por la enfermedad.

Una definición más amplia del Reino Unido de MIS-C describe esta enfermedad como un espectro que va desde fiebre e inflamación persistentes, hasta características de la enfermedad de Kawasaki en niños que están gravemente enfermos con shock y falla multiorgánica. ^39,40

En el estudio de Dufort y colaboradores, ²¹ un tercio de los casos notificados no cumplieron con la definición de caso de los CDC de EE.UU. de MIS-C pero se presentan con una clínica y características de laboratorio similares a las observadas en casos confirmados.

A pesar de la superposición en la presentación clínica, la inicialmente especulada relación entre MIS-C y síndrome de shock tóxico parece inverosímil porque la mayoría de los casos de MIS-C tenían hemocultivos negativos; por lo tanto, no hay evidencia de que las toxinas de los estafilococos o estreptococos están involucradas en la causa de MIS-C. Sin embargo, los estudios para excluir la infección por organismos productores de superantígenos son escasos.

También se ha observado superposición entre los criterios de diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki y el recién surgido MIS-C.

Según los criterios desarrollados por la Asociación Americana del Corazón, ⁴² el diagnóstico de enfermedad de Kawasaki completa incluye la presencia de fiebre alta durante 5 días o más y al menos cuatro de las cinco características clínicas principales, mientras que la enfermedad de Kawasaki incompleta se diagnostica cuando los niños presentan fiebre inexplicable durante 5 días o más y dos o tres de las principales características clínicas compatibles por hallazgos de laboratorio o lesiones cardíacas.

El síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki es una forma grave de la enfermedad de Kawasaki, ⁴¹ definida como enfermedad de Kawasaki completa o incompleta complicada por factores hemodinámicos de inestabilidad, lo que hace que el paciente requiera cuidados intensivos, sin evidencia de otra infección bacteriana como estreptococos del grupo A o estafilococos.

La causa y factores que contribuyen al desarrollo del síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki aún no están claros, pero se sugirió que un papel contribuyente es la inflamación subyacente, más la vasculitis intensa en base de los resultados de laboratorio, la progresión y el resultado de la enfermedad.^43-47

Los investigadores han sugerido varias explicaciones posibles para el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki incluyendo una respuesta mediada por superantígenos, ⁴⁸ sobreexpresión de citocinas proinflamatorias, ⁴⁹ y participación de bacterias intestinales.⁵⁰

Un gran número de casos de MIS-C se presenta con síntomas clínicos similares a los de Kawasaki, e insuficiencia cardíaca y shock similar al síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki. Los síntomas gastrointestinales, hiponatremia, hipoalbuminemia y la resistencia a las inmunoglobulinas endovenosas también son comunes en el síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki y MIS-C.

Aunque las características de MIS-C se superponen con las de la enfermedad de Kawasaki, un estudio de Whittaker y colegas¹⁸ encontró un espectro más amplio de síntomas de MIS-C. A pesar de diferencias en la gravedad, se han producido aneurismas coronarios en los tres grupos de pacientes, incluidos aquellos con shock, aquellos que cumplen con los criterios para la enfermedad de Kawasaki, y aquellos con fiebre e inflamación pero que no tienen shock o cumplen con los criterios para la enfermedad de Kawasaki.

Adicionalmente a un espectro clínico más amplio, hay varias otras características distintivas de MIS-C en comparación con la enfermedad de Kawasaki, incluyendo la edad y los grupos étnicos afectados.

Los pacientes con MIS-C suelen tener más de 7 años, son africanos o de origen hispano, y muestran mayor elevación de marcadores inflamatorios.^10,13,15,18

Más del 80% de los pacientes con MIS-C también se presentan con una lesión cardíaca inusual mostrada por altas concentraciones de troponina y péptido natriurético cerebral, mientras que otros desarrollan arritmia, disfunción del ventrículo izquierdo y dilatación coronaria o aneurismas inusuales.^{10,12,13,15-19}

Blondiaux y colaboradores²⁸ examinaron hallazgos de resonancia magnética cardíaca en cuatro pacientes que tenían MIS-C con compromiso cardiovascular, y encontraron un edema de miocardio difuso en la recuperación de la inversión de secuencias en T2 ponderadas y mapeo nativo de T1, sin evidencia de realce tardío de gadolinio lo que sugiere reemplazo de fibrosis o necrosis focal.

Estos hallazgos favorecen la hipótesis de una respuesta inmune a un antígeno en lugar de una complicación directa secundaria a la infección por SARS-CoV-2.

Los factores de riesgo para desarrollar enfermedad grave entre los niños infectados con SARS-CoV-2 incluyen la edad, la carga viral, y las comorbilidades crónicas.^51-53

Hay una curva con forma de U de gravedad en niños diagnosticados con COVID-19, y los bebés menores de 1 año tienen un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave,⁵⁴ aunque estas infecciones son poco frecuentes.

Después del primer año de vida, la mayoría de los pacientes jóvenes parecen ser asintomáticos o tener síntomas más leves de infección por SARS-CoV-2.^4,55,56 Los datos sugieren que un locus genético se asocia en parte con enfermedad más grave, ⁵⁷ y algunos grupos étnicos (por ejemplo, africanos) podrían tener una fuerte asociación con MIS-C.^13,31,33

La relación entre coronavirus y enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la enfermedad de Kawasaki, ha sido estudiada previamente. La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica en niños y una de las principales causas de cardiopatía adquirida en la niñez.⁵⁸

Aunque su causa exacta sigue siendo desconocida, la enfermedad de Kawasaki se cree que se desencadena por una respuesta a una infección en individuos genéticamente predispuestos, y la investigación se ha centrado en identificar los factores del huésped y desencadenantes específicos asociados con el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki.

Los coronavirus tienen un genoma grande, lo que podría explicar la variada patogenicidad y capacidad de afectar múltiples órganos. En 2005, Esper y colaboradores⁵⁹ informaron una posible asociación del coronavirus New Haven (previamente identificado como HCoV-NL63) con la enfermedad de Kawasaki. Sin embargo, cinco estudios posteriores^60–64 mostraron resultados negativos para esta asociación.

Los resultados de estudios más recientes no son concluyentes.^65-67 Un estudio de Corea del Sur ⁶⁵ de 2012, no encontró una asociación entre las cepas de coronavirus OC43, 229E y NL63 y enfermedad de Kawasaki.

Sin embargo, un estudio japonés⁶⁶ publicado en 2014 encontró una posible participación de la cepa 229E en la enfermedad de Kawasaki, pero no de la cepa NL63. Otro estudio de Corea del Sur⁶⁷ de 2014 mostró una correlación entre la aparición mensual de la enfermedad de Kawasaki y la infección mensual por coronavirus.

En la actual pandemia de COVID-19, hubo un aumento de las observaciones de una enfermedad inflamatoria que ocurre en niños; la mayoría de los informes fueron 4-6 semanas después del pico de infecciones por COVID-19 en los afectados. ^22,68

El 7 de abril de 2020, Jones y colegas⁸ informaron por primera vez un caso de un bebé de 6 meses en los EE. UU., presentando fiebre persistente y problemas respiratorios menores, que fue diagnosticado con la enfermedad de Kawasaki y tuvo un resultado de RT-PCR positivo para SARS-CoV-2.

El 24 de abril de 2020, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido emitió una alerta sobre un trastorno inflamatorio multisistémico pediátrico emergente. El 1 de mayo de 2020, el Colegio Real de Pediatría y Salud Infantil del Reino Unido publicó una guía³⁹ sobre el manejo clínico de niños con MIS-C y propuso una definición de caso. Desde entonces, varios otros países han informado la enfermedad inflamatoria multisistémica temporalmente asociada con la infección por SARS-CoV-2.

Los coronavirus son una gran familia de virus de ARN monocatenario de sentido positivo. Hay cuatro géneros descritos de coronavirus (α, β, δ y γ).⁶⁹ Se conocen seis especies de coronavirus, con una especie subdividida en dos cepas diferentes.

El género β coronavirus incluye SARS-CoV, SARS-CoV-2 y síndrome respiratorio de Oriente Medio. El SARS-CoV-2, al igual que otros coronavirus, se transmite entre humanos principalmente a través de contacto con el individuo infectado o a través de superficies contaminadas, por ejemplo, dispersando gotas al toser o estornudar.

El virus entra en una célula principalmente por unión a la enzima convertidora de angiotensina 2, que está altamente expresada en células pulmonares, células alveolares, miocitos cardíacos, endotelio vascular y en un pequeño subconjunto de células inmunes.^70-74 La patogenia de COVID-19 todavía está siendo estudiada.

La evidencia ha demostrado que una respuesta inmune innata de desregulación y una posterior tormenta de citocinas, ^70,74–80 y daño endotelial, ^81,82 podrían desempeñar un papel en la manifestación clínica de casos graves de COVID-19, que lleva a lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fallo multiorgánico.

Los neutrófilos juegan un papel importante en la respuesta inmune innata. Uno de sus mecanismos funcionales es la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).⁸³

Las NETs son una red similar a una red de ADN libre de células, histonas y contenido de gránulos de neutrófilos que incluyen proteínas microbicidas y enzimas. Las NETs han estado involucradas en la fisiopatología de una amplia gama de estados inflamatorios y protrombóticos como sepsis, trombosis e insuficiencia respiratoria.

La generación de NETs por neutrófilos, llamada NETosis, puede ser estimulada por muchos virus. Aunque su función principal es atrapar el virus, las NETs inducidas por virus pueden desencadenar reacciones inflamatorias e inmunológicas de manera descontrolada, lo que lleva a una respuesta inflamatoria sistémica exagerada, ⁸⁴ similar a la hiperinflamación vista en MIS-C. Zuo y sus colegas⁸⁵ han demostrado que las NETs aumentan en el plasma de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 y se observaron concentraciones más altas de NETs en aquellos con insuficiencia respiratoria.

Se notificaron complicaciones trombóticas en casos graves de COVID-19. La coagulopatía anormal (p. ej., elevación del dímero D o fibrinógeno) también se ha observado en muchos casos de MIS-C.

La NETosis juega una parte crucial en la promoción de la trombosis; ^86-88 por lo tanto, el papel de las NETs en MIS-C es muy plausible. A pesar de que la NETosis podría ser un mecanismo importante que vincula la activación de neutrófilos, liberación de citocinas y trombosis en COVID-19, aún no se ha informado que estén involucrados en MIS-C.

Los niños forman solo una pequeña porción de casos de COVID-19 confirmados. La mayoría de los niños han tenido síntomas menores o una infección asintomática por SARS-CoV-2.^4,55,56 A diferencia de los adultos, la enfermedad respiratoria grave como el síndrome de distress respiratorio agudo es poco común en los niños. El recién emergente MIS-C puede conducir a manifestaciones clínicas graves; sin embargo, sus características distintivas son diferentes de otras complicaciones graves observadas en casos pediátricos de COVID-19.

1. Primero, los casos de MIS-C comienzan a aparecer alrededor de 1 mes después de un pico de COVID-19 en la población. Según datos de Salud Pública de Inglaterra, el número de casos de MIS-C aumentó drásticamente alrededor del 16 de abril de 2020, aproximadamente 4 semanas después del aumento sustancial de casos de COVID-19 en Reino Unido.⁸⁹ Estudios epidemiológicos de EE. UU. ²² y Francia ⁶⁸ revelaron tendencias similares.

2. En segundo lugar, los niños a menudo muestran infección anterior en lugar de actual con SARS-CoV-2. Sólo un tercio de los casos de MIS-C notificados son positivos por RT-PCR para el SARS-CoV-2, mientras que la mayoría de los casos son positivos con una prueba de anticuerpos, lo que indica infección pasada. El retraso en la presentación de esta condición en relación con la curva pandémica, una baja proporción de casos que resultaron positivos para SARS-CoV-2 por RT-PCR, y una alta proporción de anticuerpos positivos sugiere que este síndrome inflamatorio no está mediado por una invasión viral directa, pero coincide con el desarrollo de respuestas inmunes adquiridas al SARS-CoV-2.

Selva y colaboradores⁹⁰ compararon los anticuerpos producidos por niños y adultos contra las proteínas del coronavirus y encontró marcadas diferencias entre las respuestas de anticuerpos en pacientes con COVID-19. Las diferentes respuestas fueron vinculadas a diferentes propiedades de unión al receptor Fcγ y concentraciones de subgrupos de anticuerpos. Aunque se necesitan estudios en pacientes con MIS-C, estos hallazgos de investigación sugieren que las diferencias en la respuesta de anticuerpos podrían contribuir a la respuesta hiperinflamatoria vista en adultos con COVID-19. Considerando las similitudes entre la respuesta hiperinflamatoria del adulto y MIS-C, los anticuerpos podrían desempeñar un papel en ambas afecciones.

En un estudio de preimpresión, Gruber y colegas⁹¹ han informado que los pacientes con MIS-C tenían anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2, que están asociados con la interleucina-18 (IL-18) e IL-16, quimiotaxis mieloide y activación de linfocitos, monocitos y células natural killer. La regulación al alza de la molécula de adhesión intercelular 1 y el receptor 1 de Fc-γ en neutrófilos y macrófagos sugiere una presentación de antígeno mejorada y respuesta mediada por Fc. Gruber y colaboradores⁹¹ también informaron la presencia de autoanticuerpos contra células endoteliales, gastrointestinales e inmunes en pacientes con MIS-C.

Los anticuerpos contra el SARS-CoV podrían acentuar la enfermedad a través de la mejora de la entrada viral dependiente de anticuerpos y amplificación de la replicación viral, como se observa en el dengue, ^92-94 o desencadenando una respuesta inflamatoria del huésped a través de la formación de complejos inmunes o activación directa de anticuerpos anti-tejido o activación celular, o ambos.

Mecanismos similares podrían estar involucrados en el trastorno inflamatorio asociado con el SARS-CoV-2. El SARS-CoV-2 no suele detectarse en pacientes con MIS-C; por lo tanto, la mejora de la inflamación dependiente de anticuerpos es más probable que se produzca a través de una respuesta inmune en lugar de una mayor replicación viral.

Los anticuerpos anti-picos contra el SARS-CoV se ha demostrado que acentúan la inflamación en primates y en macrófagos humanos; ⁹⁵ por lo tanto, los anticuerpos anti-picos contra el SARS-CoV-2 también podrían desencadenar inflamación a través de un mecanismo similar. Hoepel y colaboradores⁹⁶ han informado, en un estudio de preimpresión, que los complejos inmunes generados por los anticuerpos vinculados anti-pico del paciente con la proteína del pico causan la activación de los macrófagos, lo que apoya el mecanismo propuesto para el SARS-CoV-2.

Los trastornos inflamatorios provocados por el SARS-CoV-2 tienen características similares a la enfermedad de Kawasaki y también pueden dar lugar a aneurismas coronarios. Este hallazgo sugiere que el virus podría estar actuando como el disparador inmunológico y causar una lesión del corazón y las arterias coronarias mediada por el sistema inmunitario similar a la que se observa en la enfermedad de Kawasaki.

Los complejos inmunes han sido bien documentados en la enfermedad de Kawasaki, ^97-100 y podrían mediar en la lesión vascular por activación de respuestas inflamatorias a través de la activación del receptor Fc-γ o del complemento. Esta teoría es apoyada por el hecho de que las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Kawasaki incluyen FCGR2A, tirosina linfoide B quinasa, y el gen del ligando CD40, ^101-103 que son genes involucrados en la producción de anticuerpos o aclaramiento de complejos inmunes.

El desarrollo de respuestas de células T al SARS-CoV-2 también podría desempeñar un papel en el daño de órganos y procesos inflamatorios ya que se observó un aumento de las respuestas de las células T en la enfermedad de Kawasaki. Variantes genéticas en el gen del inositol 1,4,5-trifosfato 3-quinasa C (ITPKC), que regulan la activación de las células T, ¹⁰⁴ se asocian con un aumento de la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y al tratamiento con ciclosporina, que actúa reduciendo la actividad de las células T, lo que podría tener efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki.¹⁰⁵

Los posibles mecanismos de una respuesta inmune adquirida para acentuar el SARS-CoV-2 incluyen:

(1) Anticuerpo o reconocimiento de células T de autoantígenos (mimetismo viral del huésped) dando lugar a autoanticuerpos.

(2) Anticuerpo o reconocimiento de antígenos virales de células T expresados en células infectadas.

(3) Formación de complejos inmunes que activan la inflamación.

(4) Secuencias de superantígenos virales que activan las células inmunes del huésped.¹⁰⁶

Hasta la fecha, no existen directrices ampliamente aceptadas sobre el manejo de MIS-C, pero varias organizaciones publicaron sus propias guías. Médicos en varios centros han creado protocolos de tratamiento basados en síntomas específicos, tratamiento previo de similares condiciones como la enfermedad de Kawasaki o las pautas de tratamiento de COVID-19 para pacientes adultos.

Si se sospecha o se diagnostica MIS-C, se debe aplicar un enfoque de equipo multidisciplinario, incluida una unidad de enfermedades infecciosas pediátricas, y cardiología, inmunología, reumatología y equipos de cuidados intensivos para considerar la terapia antiviral (si PCR positivo para SARS-CoV-2) o inmunoterapia, o ambos.

Los cuidados de apoyo general son cruciales, especialmente la atención a los signos vitales, hidratación, electrolitos y estado metabólico. Pocos niños se presentan con compromiso respiratorio o hipoxia, pero deben ser monitoreados de cerca para detectar posible compromiso.

Debido a que muchos casos cumplieron los criterios diagnósticos de enfermedad de Kawasaki clásica o incompleta, la mayoría de los casos notificados de MIS-C fueron tratados utilizando el protocolo estándar para enfermedad de Kawasaki, que es inmunoglobulina intravenosa con o sin aspirina.^8-36,107,108

Una gran proporción de casos de MIS-C (67%) tienen una presentación similar a la del síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki, principalmente shock, por lo que también debe aplicarse tratamiento de apoyo e inotrópico o vasoactivo.

Los esteroides también se han utilizado para tratar MIS-C. Debido a que las características clínicas y el laboratorio de MIS-C se superponen con las de la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki y síndromes de activación de los macrófagos, los pacientes con MIS-C grave.

También recibieron agentes inmunomoduladores como infliximab (fármaco anti-factor de necrosis tumoral), ^18,25 tocilizumab (antagonista de IL-6), ^{16,17,22,24,25} y anakinra (antagonista del receptor de IL-1), ^{15,17,18,20,22,24-27} que han demostrado ser eficaces en enfermedades similares. No hay consenso sobre cuál de estos agentes es óptimo y la elección del fármaco depende de la preferencia del médico, los resultados del panel de citocinas y la disponibilidad.

Los ensayos clínicos aleatorizados son necesarios para establecer qué tratamiento es beneficioso y eficaz para prevenir o revertir el shock y la insuficiencia cardíaca o el desarrollo de aneurismas de las arterias coronarias. Sin embargo, debido a que los ensayos clínicos llevan mucho tiempo para completarse, se inició un estudio sobre el mejor tratamiento disponible a nivel internacional¹⁰⁹.

Este estudio invitará a los pediatras a colaborar globalmente y a proporcionar información sobre el tratamiento administrado a los niños con enfermedades inflamatorias asociadas temporalmente con COVID-19.

La coincidencia de puntuación de propensión se utilizará para comparar la tasa de resolución de la inflamación con otros resultados como la duración de la estadía hospitalaria, la supervivencia global, y la frecuencia y gravedad de los aneurismas de las arterias coronarias, que ayudará a informar el diseño de ensayos aleatorios.

El remdesivir es un análogo de nucleósido que inhibe la acción de la ARN polimerasa viral que resulta en la terminación de la transcripción de ARN, lo que disminuye la producción de ARN y se ha demostrado que acorta la duración de la enfermedad COVID-19 en adultos.¹¹⁰

Sin embargo, debido a que el remdesivir inhibe el virus que se replica activamente y la mayoría de los niños con MIS-C no están en la fase aguda de la enfermedad y el virus no es detectable por PCR, el papel del remdesivir en el tratamiento de MIS-C es limitado. En casos raros en los que la prueba de PCR es positiva y el niño está gravemente enfermo, podría considerarse el uso de remdesivir.

El reciente ensayo UK RECOVERY, ¹¹¹ ha demostrado que la dexametasona podría reducir la muerte en un tercio en pacientes que están en ventilación mecánica como resultado de graves complicaciones respiratorias de COVID-19.

En línea con estos nuevos hallazgos, la administración de dosis bajas de dexametasona a pacientes con MIS-C podría ser beneficiosa para suprimir la respuesta inmunitaria y los trastornos inflamatorios posteriores.

Otros esteroides como metilprednisolona o prednisolona se utilizaron mucho para MIS-C; por lo tanto, son necesarios ensayos clínicos prospectivos para identificar el papel de los esteroides, la dosis óptima, y el agente apropiado.

Muchos niños con MIS-C también presentan hipotensión. Si hay signos de shock, los pacientes deben ser resucitados con expansión de volumen usando cristaloides equilibrados¹¹² (es decir, Plasma-Lyte B o Ringers lactato) y los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia.

La hipotensión en niños con MIS-C suele ser resistente a líquidos y vasopresores si es necesario. Se recomienda epinefrina como tratamiento de primera línea para niños y se agrega norepinefrina si el shock persiste. También se ha sugerido el uso de dobutamina en pacientes con disfunción miocárdica grave, debido a su efecto inotrópico selectivo.^17,113

Debido a que algunos pacientes pueden tener una disfunción miocárdica grave, se debe tener precaución para evitar la sobrecarga de líquidos. También es apropiada la iniciación de antibióticos de amplio espectro porque la presentación clínica (p. ej., proteína C reactiva alta, aumento de neutrófilos) hace que sea difícil excluir la infección bacteriana; sin embargo, el tratamiento con antibióticos debe detenerse una vez que se haya excluido la infección y el paciente esté mejorando.

La mayoría de los niños con MIS-C no requieren asistencia respiratoria para la enfermedad pulmonar; sin embargo, algunos niños han requerido intubación y oxigenación de membrana extracorpórea como resultado del colapso cardiovascular.^10,15-17

El primer modelo animal que apoya la hipótesis de que los virus pertenecientes a la familia de los coronavirus pudieron inducir miocarditis aguda e insuficiencia cardíaca congestiva fue mostrado en un estudio en 1992.¹¹⁴

El corazón también parece ser un objetivo principal de lesiones en MIS-C. Muchos pacientes presentan troponina significativamente elevada (80,9%, IC 95% 70,2–88,4) o péptido natriurético cerebral (84,9%, 77,3-90,3), o ambos, lo que indica lesión de las células del miocardio, y algunos pacientes también desarrollan arritmia y disfunción del ventrículo izquierdo (63,3%, 52,9–72,6).^{10,12,13,15–19}

La dilatación de la arteria coronaria fue observada en 8,9% (IC 95% 6,2-12,6) de los pacientes, mientras que la formación de aneurismas se observó en el 15,5% (10,9-21,6) de los pacientes en el momento de la presentación, y una proporción menor ha mostrado persistencia de aneurismas coronarios arteriales al alta hospitalaria.^{8,10,12,13,15,17-19}

La incidencia de aneurismas de las arterias coronarias que podrían desarrollarse después del alta hospitalaria se desconoce. También se detectaron arritmia, lesión miocárdica o lesión de conducción por un electrocardiograma en algunos casos de MIS-C.^17,18

Los aneurismas de las arterias coronarias no solo se han informado en niños con MIS-C grave y en aquellos con la enfermedad de Kawasaki, sino también en niños que muestran solo fiebre e inflamación; ¹⁸ por lo tanto, la evaluación cardíaca y el seguimiento es fundamental en todos los casos.

Todos los pacientes necesitan evaluación ecocardiográfica en la presentación y monitorización diaria del electrocardiograma en casos graves. Para establecer si se ha producido una lesión de la arteria coronaria, se necesitan ecocardiogramas al alta del hospital. y después de 2 a 6 semanas.

Debe considerarse una evaluación de resonancia magnética cardíaca para investigar si el daño persistente de miocardio fue inducido por una infección viral o fue mediado por una tormenta de citoquinas.^115-118 Sin embargo, una resonancia magnética cardíaca es difícil y requiere mucho tiempo, especialmente cuando los pacientes jóvenes están intubados.

Dado que existen muchas incógnitas sobre la morbilidad cardiovascular a largo plazo en niños con MIS-C, se recomienda un seguimiento cardiológico para todos casos.

Un sello distintivo de COVID-19 en pacientes adultos y pediátricos ha sido la coagulopatía llamativa. Algunos pacientes desarrollaron trombosis de vasos mayores. Aunque los mecanismos subyacentes a la coagulopatía en COVID-19 todavía son desconocidos, actualmente se recomienda el tratamiento anticoagulante (principalmente heparina o heparina de bajo peso molecular) para pacientes con COVID-19 grave.^17-19,56

Muchos niños con MIS-C tienen dímeros D elevados que, en algunas instituciones, se utiliza como guía para administrar anticoagulantes, especialmente para aquellos con una alta concentración de dímeros D.

En general, existe una variabilidad sustancial y una falta de consenso sobre los anticoagulantes.

• Aspirina en dosis bajas, utilizada en la enfermedad de Kawasaki, también se ha utilizado para MIS-C.
   
• . En pacientes gravemente enfermos con COVID-19 asociado con síndrome inflamatorio y con inflamación marcada, dímeros D elevados y una alta concentración de fibrinógeno, se recomienda generalmente la terapia de anticoagulación y la terapia antiplaquetaria dependiendo del riesgo de trombosis en adultos.

La dosis, duración y elección de los anticoagulantes deben decidirse durante la consulta con hematólogos pediátricos y debe estar estrechamente monitoreado durante toda la enfermedad.

La aspirina en dosis baja es administrada hasta que los ecocardiogramas de seguimiento excluyan lesiones o aneurismas persistentes de las arterias coronarias. Se necesita más investigación sobre los mecanismos y el tratamiento de la coagulopatía en COVID-19.

Los pacientes pediátricos diagnosticados con MIS-C a menudo requieren cuidados especiales y tratamiento agresivo; sin embargo, la mayoría los pacientes han mostrado resultados favorables. Los niños pueden ser dados de alta del hospital una vez que sus marcadores inflamatorios de laboratorio se han normalizado; estén afebriles, normotensos y bien hidratados; y no requieran oxígeno suplementario.

El seguimiento cercano es muy importante porque la historia natural de MIS-C aún no está clara; en la mayoría de los centros el seguimiento se realiza con el proveedor de atención primaria del niño y los subespecialistas de enfermedades infecciosas, reumatología, cardiología y hematología.

Los resultados a mediano y a largo plazo, como las secuelas de la formación de aneurisma de la arteria coronaria después de MIS-C, permanecen desconocidas y representan un área importante de investigación futura.

También se han informado casos de MIS-C en personas de países de bajos y medianos ingresos (PMBIs).^11,14 Debido a que muchos agentes terapéuticos utilizados para tratar MIS-C no están disponibles o son inaccesibles en la mayoría de los PIMBs, las opciones de inmunomodulación son limitadas.

Los esteroides son una opción más barata y más accesible en PMBIs, pero su potencial para inducir una amplia inmunosupresión puede ser peligrosa en países en los que la tuberculosis y la infección por VIH son altamente prevalentes y donde las instalaciones de diagnóstico (para excluir otros tipos de infección) son escasas. Por lo tanto, el uso de esteroides debe restringirse a cursos de corta duración en niños que han sido hospitalizados con MIS-C y que están gravemente enfermos.

Se necesitan ensayos para establecer el tratamiento óptimo en países de altos ingresos, y que incluyan agentes que estén disponibles y sean asequibles en los PMBIs. El estudio internacional en curso que compara los mejores tratamientos disponibles según la preferencia del médico y la disponibilidad de medicamentos, ¹⁰⁹ puede proporcionar información sobre las opciones de tratamiento disponibles en los PMBIs.

El SARS-CoV-2 es un virus nuevo y actualmente solo hay escasa evidencia científica disponible para comprender su asociación con el síndrome inflamatorio multisistémico en pacientes pediátricos.

Aunque ha habido un número creciente de informes de casos y series de casos, la incidencia global y específica de la población de MIS-C sigue siendo desconocida, y la relación causal y patogenia de la enfermedad de Kawasaki y MIS-C siguen sin estar claros.

Aunque hay alguna evidencia de que el desarrollo de MIS-C es una reacción inmunológica post-viral al COVID-19, la comprensión de la respuesta inmune inducida por SARS-CoV-2 permanece pobre.

Actualmente surgen muchas preguntas que necesitan ser respondidas, por ejemplo, cómo la fisiopatología de MIS-C difiere de la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de shock tóxico y los síndromes de activación de macrófagos. Los factores genéticos son contribuyentes bien reconocidos a la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki, pero se desconoce si los mismos factores genéticos o diferentes influyen en MIS-C.

Otra pregunta es si los pacientes con fiebre e inflamación después de la infección por SARS-CoV-2 progresan a enfermedad de Kawasaki, shock o fallo de órgano si no se tratan. Se necesitan ensayos clínicos para establecer qué tratamiento es óptimo y posiblemente podría revertir procesos inflamatorios y prevenir los aneurismas de la arteria coronaria.

Otras preguntas emergentes incluyen: si Ia infección en una etapa diferente de la infancia y la adolescencia influye en la gravedad de la progresión y el pronóstico de la enfermedad; si existen diferencias en las características clínicas o inmunológicas subyacentes de MIS-C cuando se estratifica por edad (neonatos, niños y adolescentes); y si MIS-C se asocia con un mayor riesgo de resultados pediátricos adversos a mediano plazo o largo plazo.

Es importante que los ensayos futuros investiguen si la fisiopatología y los mecanismos para la respuesta inmune de MIS-C ayudan a informar el desarrollo de vacunas seguras y eficaces contra el SARS-CoV-2 para uso en niños.

A medida que evoluciona el brote de COVID-19, la comunidad científica necesita generar buena evidencia para el diagnóstico y tratamiento de MIS-C. Un informe reciente¹¹⁹ del CDC de EE. UU. describe en detalle las características clínicas y las modalidades de tratamiento disponibles para pacientes con MIS-C en una gran serie de casos de la población estadounidense. Sin embargo, se necesitan con urgencia datos epidemiológicos utilizando diseños de cohortes o de casos y controles para establecer la causa y la causalidad entre COVID-19 y MIS-C.

El manejo clínico y los protocolos de tratamiento potenciales deben probarse en ensayos controlados aleatorios o diseños de cohortes para comparar resultados clínicos y cambios en los marcadores inflamatorios.

También es importante comprender si las morbilidades de enfermedad tipo Kawasaki, incluida la dilatación de arteria coronaria, ocurre en pacientes con MIS-C y con qué frecuencia ocurren, y si el uso de aspirina u otras intervenciones pueden reducir este riesgo y las morbilidades a largo plazo.

Las investigaciones de laboratorio sobre la fisiopatología y los mecanismos inmunológicos de la enfermedad son urgentemente necesarias para proporcionar información sobre los posibles objetivos de tratamiento y para informar estrategias para el desarrollo de vacunas.

Finalmente, con el pequeño número de casos a nivel mundial, es vital establecer una colaboración internacional en investigación para realizar estos estudios de manera coordinada y eficaz.

El presente estudio describe el incremento de un síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2, con características clínicas y de laboratorio similares a las de la enfermedad de Kawasaki.

Por otro lado, presenta características diferenciales como la edad de inicio mayor a los 7 años, que afecta más a niños de origen africano o hispano y que presenta un compromiso cardiovascular difuso que sugiere una enfermedad generalizada mediada inmunológicamente.

La mayoría de los casos se manejan siguiendo los protocolos de la enfermedad de Kawasaki, con agentes inotrópicos o vasoactivos si existe disfunción cardíaca e hipotensión, y también con anticoagulantes.

Son necesarios más estudios para determinar la efectividad y seguridad de estos tratamientos y para determinar los resultados y secuelas a largo plazo. Además, es imprescindible incorporar este diagnóstico diferencial en pacientes pediátricos afectados con SARS-CoV-2 para no retrasar el diagnóstico e instaurar el tratamiento oportuno precozmente.