La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid19) ha causado una enfermedad catastrófica en todo el mundo, aunque los niños han estado relativamente a salvo.^1,2 La afectación pulmonar grave con insuficiencia respiratoria aguda es la complicación más común de Covid-19 en adultos, pero muchos tienen complicaciones en múltiples órganos, incluido el corazón.^3-5

Los adultos con Covid19 grave generalmente se presentan durante la segunda semana de enfermedad, el momento que coincide con la disminución de la carga viral y con marcadores crecientes de inflamación.^3-5 Estas observaciones sugieren que el daño del tejido del huésped está mediado por respuestas inmunes innatas y adaptativas desreguladas.

Por el contrario, la mayoría de los niños y adolescentes con síndrome de enfermedad respiratoria aguda grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene Covid-19 leve que no deriva en intervención médica.^1,2

A finales de abril de 2020, los médicos del Reino Unido informaron un grupo de ocho niños previamente sanos que presentan shock cardiovascular, fiebre e hiperinflamación.⁷ El 14 de mayo de 2020, los Centros para el Control de Enfermedades y Prevención (CDC) emitieron un reporte para informar sobre casos que cumplan los criterios para el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C en inglés).⁸

Como la enfermedad de Kawasaki, el MIS-C es un síndrome con una variedad de presentaciones clínicas y ausencia de hallazgos patognomónicos o pruebas de diagnóstico. A diferencia de la enfermedad de Kawasaki, sin embargo, se ha sugerido en informes iniciales que el MIS-C afecta predominantemente a adolescentes y niños mayores de 5 años y está asociado con una afectación cardiovascular más frecuente.^7,11,12

Es clave caracterizar la epidemiología, el espectro de enfermedad, el curso clínico, los tratamientos y el pronóstico del MIS-C para reducir la morbilidad y mortalidad.

En abril de 2020, los CDC iniciaron la vigilancia de Covid-19 grave en niños y adolescentes (el estudio Overcoming COVID-19).¹⁹ En este informe, los autores resumieron la epidemiología y las características clínicas de 186 casos de MIS-C informados al estudio Overcoming COVID-19 y el CDC por médicos en 26 estados.

> Visión general

Los autores realizaron una vigilancia prospectiva y retrospectiva de los pacientes con MIS-C que ingresaron en los centros de salud participantes a partir del 15 de marzo de 2020 al 20 de mayo de 2020.

Los centros de salud participantes del estudio Overcoming COVID-19 fueron miembros del Subgrupo de Lesión Pulmonar Aguda Pediátrica e Investigadores de Sepsis por Influenza y Patógenos Emergentes en Cuidados Intensivos Pediátricos, que estaba compuesto por investigadores de 38 sitios financiados por los CDC para realizar la vigilancia de preparación para la vigilancia pandémica²⁰ y a los 15 sitios adicionales.²¹

El 5 de mayo, a los investigadores clínicos de los sitios de vigilancia de Overcoming COVID-19 se les pidió que informaran los casos de MIS-C que cumplían con la definición de caso. Los médicos de los sitios participantes que tenían conocimiento de pacientes con MIS-C extrajeron información médica de los registros en un formulario estandarizado y luego en una base de datos electrónica (Research Electronic Data Capture [REDCap], Universidad de Vanderbilt).

La Junta de Revisión institucional del Boston Children's Hospital y la Oficina de Protección de Investigación de Sujetos Humanos de los CDC renunció a la necesidad de consentimiento informado para este estudio debido a la declaración de una emergencia de salud pública. Los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos.

> Definiciones de estudio

La definición de caso de MIS-C incluyó seis criterios⁸:

1. Enfermedad grave que conduce a la hospitalización
2. Edad menor de 21 años.
3. Fiebre (temperatura corporal >38°C) o un informe de fiebre subjetiva que dura al menos 24 horas.
4. Evidencia de laboratorio de inflamación, compromiso multisistémico de órganos (es decir, que involucran al menos dos sistemas).
5. Infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio (SARSCoV-2 positivo en reacción en cadena de polimerasa transcriptasa inversa en tiempo real [RT-PCR] o
6. Prueba de anticuerpos durante hospitalización) o un vínculo epidemiológico con un persona con Covid-19.

Un vínculo epidemiológico se definió como la exposición a una persona con sospecha de Covid-19 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los síntomas de MIS-C, determinados en base al juicio clínico debido a las diferencias en la disponibilidad de pruebas, retrasos en la manifestación de MIS-C en relación con la exposición al virus, y diferencias geográficas en la actividad de Covid-19.

Para abordar informes duplicados, los autores excluyeron pacientes que habían sido incluidos en el informe de vigilancia del Departamento de Salud de Nueva York²² e incluyeron casos notificados en estudios previos en el Apéndice Complementario (página 5).

Las categorías de resultados de la prueba del SARS-CoV-2 incluyeron positividad por RT-PCR (con o sin una prueba de anticuerpos positiva), solo positividad de anticuerpos (con resultados de RT-PCR negativos o desconocidos), o un vínculo epidemiológico con resultados de RT-PCR negativos y resultados de pruebas de anticuerpos negativos o desconocidos.

También evaluaron los signos y síntomas similares a los de la enfermedad de Kawasaki entre los pacientes con síndrome inflamatorio multisistémico.¹⁰

Los autores describieron la participación del sistema de órganos en base a los síntomas, hallazgos clínicos y medidas de laboratorio. Se evaluó específicamente la severidad de la afectación cardiovascular.^7,11,12

La afectación cardiovascular se identificó en base a cualquiera de los siguientes factores: soporte vasopresor o vasoactivo, un ecocardiograma que muestre una fracción de eyección menor del 55% (basado en medición o evaluación cualitativa de la función ventricular izquierda disminuida) o una puntuación z máxima de la arteria coronaria derecha o descendente anterior izquierda de al menos 2,5 en cualquier ecocardiograma, ¹⁰ pericarditis o derrame pericárdico, niveles elevados de troponina o péptido natriurético de tipo B (BNP), arritmia cardíaca, edema pulmonar debido a insuficiencia cardíaca izquierda o recepción de reanimación cardiopulmonar.

> Análisis estadístico

Informaron la frecuencia de las características clínicas, los hallazgos de laboratorio relevantes y los tratamientos entre pacientes estratificados según los resultados de la prueba SARS-CoV-2, grupos de edad y síndromes clínicos.

Las variables continuas se expresaron como medianas y rangos o rangos intercuartílicos, y las variables categóricas se expresaron como recuentos y porcentajes. No imputaron datos faltantes. Analizaron todos los datos usando el software R, versión 3.6.1 (R Project para Computación Estadística).

> Definición de caso, características demográficas y clínicas

De 234 pacientes ingresadosa 53 participantes hospitales, excluyeron 21 cuya condición no cumplía con la definición de caso y 27 que fueron incluidos en el reporte del Departamento de Salud del Estado de Nueva York.²²

Entre los 186 pacientes con MIS-C incluidos en este informe, 22 (12%) fueron hospitalizados entre el 16 de marzo y el abril 15, y 164 (88%) fueron hospitalizados entre el 16 de abril y el 20 de mayo; la incidencia máxima de MIS-C ocurrió cuando la actividad de Covid-19 estaba disminuyendo.

La mayoría de los pacientes (131 [70%]) fueron testeados positivos para la infección por SARS-CoV-2 por RT-PCR, pruebas de anticuerpos, o ambas, y 55 (30%) tuvieron un vínculo epidemiológico con una persona con Covid-19.

Entre los 14 pacientes con síntomas de Covid-19 registrados antes del inicio de MIS-C, el intervalo medio desde el inicio de los síntomas de Covid-19 hasta el inicio de los síntomas de MIS-C fue de 25 días (rango, 6 a 51).

La mediana de edad de los pacientes fue de 8,3 años (rango intercuartílico, 3,3 a 12,5), 115 (62%) eran varones y 135 (73%) eran previamente sanos.

En general, 35 pacientes (19%) eran blancos no hispanos, 46 (25%) eran negros no hispanos, 9 (5%) eran de otra raza y no hispanos, 57 (31%) eran hispanos o latinos, y 41 (22%) eran de raza desconocida (las categorías de raza no eran exclusivas).

> Características clínicas y tratamiento

La mayoría de los pacientes (132 [71%]) tenían afectación de al menos cuatro sistemas de órganos.

Los sistemas de órganos comúnmente involucrados fueron el gastrointestinal (171 [92%]), cardiovascular (149 [80%]), hematológico (142 [76%]), mucocutáneo (137 [74%]) y respiratorio (131 [70%]).

La mayoría de los pacientes (148 [80%]) fueron atendidos en una unidad de cuidados intensivos, y 37 (20%) recibieron ventilación mecánica invasiva. Ocho pacientes (4%) recibieron soporte de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO en inglés).

El 20 de mayo de 2020, un total de 130 pacientes (70%) habían sido dados de alta con vida, 52 (28%) seguían hospitalizados, y 4 (2%) habían fallecido.

La mediana de la duración de la hospitalización fue de 7 días (rango intercuartílico, 4 a 10) entre los pacientes que fueron dados de alta vivos y 5 días (rango, 2 a 5) entre aquellos que murieron. Los 4 pacientes que fallecieron fueron de 10 a 16 años de edad; 2 de los pacientes tenían diagnósticos de condiciones subyacentes, y 3 recibieron soporte ECMO.

Entre los pacientes con MIS-C, 131 de 167 (78%) tuvieron fiebre durante 5 o más días, y al menos 151 de 167 (90%) tuvieron fiebre durante 4 o más días.

En general, 74 pacientes (40%) tuvieron fiebre durante al menos 5 días y cuatro o cinco características tipo enfermedad de Kawasaki, o dos o tres características de la enfermedad de Kawasaki, más hallazgos de laboratorio o ecocardiográficos adicionales. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa fue más común en estos dos grupos (100% y 97%, respectivamente, frente a 63% entre otros pacientes).

Casi la mitad de los pacientes (91 [49%]) recibieron glucocorticoides, 14 (8%) recibieron inhibidores de la interleucina-6 (tocilizumab o siltuximab) y 24 (13%) recibieron un inhibidor de interleucina-1Ra (anakinra).

> Afectación de órganos y marcadores de inflamación

La afectación cardiovascular fue común (en 149 pacientes [80%]), con 90 pacientes (48%) que recibieron soporte vasoactivo. La mayoría de los pacientes tenían niveles elevados de BNP (94 de 128 [73%]) y el 50% (77 de 153) tenían niveles elevados de troponina. La mayoría de los pacientes (170 [91%]) tenía al menos un ecocardiograma.

Los aneurismas de arteria coronaria identificados en base de una puntuación z de 2,5 o superior en la arteria descendente anterior izquierda o coronaria derecha en el 8% de los pacientes (15 de 186) y en 9% de aquellos con ecocardiogramas (15 de 170).

Se produjo insuficiencia o fallo respiratorio en 109 pacientes (59%); 85 (78%) de estos pacientes no tenían afecciones respiratorias subyacentes. En general, 37 pacientes (20%) recibieron ventilación mecánica invasiva y 32 (17%) recibieron ventilación mecánica no invasiva.

La mayoría de los pacientes (171 [92%]) tenían cuatro o más biomarcadores de laboratorio que indican inflamación. La mayoría tenía una velocidad de sedimentación globular elevada o un nivel de proteína C reactiva, linfocitopenia, neutrofilia, nivel elevado de ferritina, hipoalbuminemia, niveles elevados de alanina aminotransferasa, anemia, trombocitopenia y nivel elevado de dímero D, RIN elevado o nivel elevado de fibrinógeno.

Los autores describieron 186 pacientes menores de 21 años de edad que cumplían los criterios de MIS-C asociado con la infección por SARS-CoV-2 de todos Estados Unidos. La mayoría de los pacientes (70%) tenían antecedente de infección confirmada por laboratorio o infección concurrente por SARS-CoV-2, y la mayoría no tenía afecciones subyacentes documentadas.

La afectación cardiovascular fue común, y casi la mitad recibió apoyo vasopresor o vasoactivo y 1 en 12 tenían aneurismas de arterias coronarias. La mayoría de los pacientes fueron atendidos en una unidad de cuidados intensivos, y el 20% recibió apoyo ventilatorio mecánico invasivo. Aunque la mayoría de los pacientes dados de alta sobrevivieron, el 28% seguían hospitalizados hasta el 20 de mayo de 2020, y 4 pacientes (2%) fallecieron, 2 de los cuales habían anteriormente estado sanos.

La evidencia que apoya un vínculo causal con el SARSCoV-2 incluye una fuerte asociación temporal con la actividad de Covid-19, confirmación de infección por SARS-CoV-2 a través de pruebas de ácidos nucleicos o anticuerpos en la mayoría de los pacientes y manifestaciones hiperinflamatorias similares a las de los adultos con Covid-19.^24-26 Casi un tercio de los pacientes dieron negativo para el SARS-CoV-2 por RT-PCR pero tenían anticuerpos detectables.

En un pequeño subgrupo de pacientes de esta serie, se informó un intervalo medio de 25 días entre el inicio de los síntomas de Covid-19 y la hospitalización por MIS-C. Aunque no es suficiente para establecer la causalidad, estos hallazgos sugieren que una proporción de los pacientes en esta serie estuvieron infectados con SARS-CoV-2 al menos 1 a 2 semanas antes del inicio de MIS-C.²⁷

Estos pacientes cumplieron con una definición de caso desarrollada por los CDC que fue diseñada para ser sensible.⁸ Aunque más de un tercio de los pacientes tenían características clínicas similares a la enfermedad de Kawasaki, el 60% de los pacientes podría no haber cumplido con los criterios completos o incompletos para la enfermedad de Kawasaki.

Los pacientes con características similares a la enfermedad de Kawasaki tenían más probabilidades de ser menores de 5 años de edad, similar a lo que se ve entre los pacientes con Enfermedad de Kawasaki reportada en la literatura.^9,10

Algunas de las características similares a las de la enfermedad de Kawasaki, que incluyen fiebre, eritrodermia y descamación retardada, también se observan en el síndrome de choque tóxico, que puede tener manifestaciones de afectación multiorgánica y se ha asociado con otros virus.^14,28

Aunque tanto la enfermedad de Kawasaki como el MIS-C puede tener afectación cardiovascular, la naturaleza de esta participación parece diferir entre los dos síndromes. Observaron compromiso cardiovascular que conduce a apoyo con vasopresores o vasoactivos como un subfenotipo común y severo, con mayor frecuencia en niños mayores y adolescentes.

Aproximadamente el 5% de los niños con enfermedad de Kawasaki en los Estados Unidos presentan shock cardiovascular que conduce a soporte vasopresor o inotrópico, ¹⁰ en comparación con el 50% de los pacientes de esta serie.

La disfunción miocárdica es una manifestación extrapulmonar prominente de Covid-19 que se ha asociado con aumento de la mortalidad en adultos.^29,30 Los aneurismas de la arteria coronaria son una característica común de la enfermedad de Kawasaki, que afecta aproximadamente a una cuarta parte de los pacientes dentro de los 21 días posteriores al inicio de la enfermedad.³¹

En esta serie, una puntuación z máxima de 2,5 o superior en la coronaria descendente anterior izquierda o en la arteria coronaria derecha se informó en el 8% de los pacientes en general y en el 9% de los pacientes con ecocardiograma. Sin embargo, las imágenes pueden haber sido técnicamente limitadas en algunos estudios y no pudieron evaluar la evolución de las dimensiones coronarias después del alta.

Los casos de infarto de miocardio fatal y no fatal en adultos jóvenes por lo demás sanos se han atribuido a la enfermedad de Kawasaki no diagnosticada durante la infancia.³² Sin embargo, algunos pacientes no tenían hallazgos de la enfermedad de Kawasaki, lo que subraya la importancia de realizar una ecocardiografía en todos los pacientes que presentan MIS-C.

Hasta que se sepa más sobre las secuelas cardíacas a largo plazo de MIS-C, el personal de salud podría considerar seguir las guías de seguimiento de la enfermedad de Kawasaki, que recomiendan repetir las imágenes ecocardiográficas en 1 a 2 semanas y 4 a 6 semanas después del tratamiento para los pacientes cuyo curso de la enfermedad es sencillo y ecocardiograma más frecuente para pacientes con puntuaciones z de arterias coronarias de 2,5 o más. ¹⁰ También será fundamental el seguimiento de otras posibles secuelas de MIS-C.

Es necesario comprender la patogenia de MIS-C para informar el manejo clínico y los esfuerzos de prevención.

En esta serie de casos, la mayoría de los pacientes fueron tratados con inmunomoduladores, más comúnmente inmunoglobulina intravenosa (77%) y glucocorticoides sistémicos (49%). Este estudio no fue diseñado para evaluar o comparar la eficacia a largo plazo de cualquier terapia; sin embargo, la mayoría de los pacientes dados de alta sobrevivieron.

La selección de métodos candidatos para el tratamiento debe ser informada según si el daño al órgano estaba mediado por la replicación viral en curso en los tejidos afectados, por una respuesta inflamatoria exuberante del huésped, o por ambas.^6,33

Los agentes antivirales pueden ser beneficiosos en la primera situación, mientras que los agentes inmunomoduladores generalmente se prefieren para la desregulación inmune.³³

En pacientes adultos, el inicio de Covid-19 grave coincide con una disminución de la carga viral en las vías respiratorias y un aumento de los marcadores de hiperinflamación, ^3-5 aunque no se puede descartar la replicación del virus en tejidos no respiratorios.

La clinica y las características de laboratorio de la hiperinflamación, el momento de aparición en relación con la infección por SARSCoV-2 y las similitudes con el patrón de la enfermedad en adultos con Covid-19⁵  apoyan la hipótesis de que MIS-C es una consecuencia de lesión inmunomediada provocada por la infección SARS-CoV-2.

Aunque los datos disponibles sugieren que MIS-C es una complicación poco común de la infección por SARS-CoV-2 en niños y adolescentes, una pregunta esencial es por qué se desarrolla MIS-C en algunos pacientes en este grupo de edad y no en otros.

Las potenciales diferencias específicas de edad entre pacientes con MIS-C podría resultar de diferencias en la infección por SARSCoV-2 relacionadas con la probabilidad de exposición o de diferencias en la expresión nasal de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor utilizado por el SARS-CoV-2 para la entrada a la célula.³⁴

En la serie de casos centinela MIS-C en Londres, cinco de los ocho pacientes eran de ascendencia negra o afrocaribeña.⁷  El porcentaje de pacientes de esta serie que eran negros o hispanos también fue mayor que en la población estadounidense en general³⁵ y fue similar al porcentaje informado de niños que son negros o hispanos entre los que son de 0 a 17 años y tienen Covid-19 en la población estadounidense.³⁶

La susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki y su respuesta al tratamiento puede estar influenciada por el bioma intestinal, ³⁷ así como por las vías de señalización y las variantes genéticas.^10,38 También es necesaria la exploración de factores potenciales del huésped para identificar los posibles determinantes del desarrollo de MIS-C.¹⁰

Observaron más casos de MIS-C en sus lugares en abril que en marzo. La reciente aparición de casos notificados en varios países durante el descenso de la epidemia de Covid-19 en esos lugares^7,12,22,39 sugiere que la mayor detección de MIS-C en la última parte del período de vigilancia refleja un inicio tardío después de la infección en lugar de un aumento en la transmisión comunitaria.

Sorprendentemente, los informes publicados sobre enfermedades similares a los MIS-C que se producen en China son pocos, siendo la mayoría de los informes de niños hospitalizados con Covid-19 en China, lo que indica que su enfermedad no es grave.^1,40 Las razones de esta observación son poco claras y pueden implicar diferencias en las tasas de infección en niños, factores del huésped, tratamiento temprano con inmunomoduladores o informes incompletos.

Este estudio de serie de casos tiene ciertas limitaciones. La definición de caso de trabajo de MIS-C fue pensada para ser sensible y, como resultado, algunos casos pueden haber tenido una causa subyacente diferente. Los casos de MIS-C se identificaron solo a partir de los informes de hospitales en cada estado, y los resultados no son generalizables más allá de la población de vigilancia.

En ausencia de un grupo de comparación, se debe tener precaución en la interpretación de los datos de esta serie de casos para inferir factores de riesgo para MIS-C, particularmente con respecto a factores como la edad, el sexo y la raza o grupo étnico. Aunque usaron un formulario standard de informe de caso, el manejo clínico es diferente entre centros y, por lo tanto, es posible que no hayan captado ciertas variables completamente, incluyendo datos ecocardiográficos detallados sobre los resultados de la arteria coronaria y la calidad de las imágenes.

Debido a las limitaciones de una revisión retrospectiva de gráficos y pruebas clínicas, no pudieron evaluar cuidadosamente el momento de aparición de la infección SARS-CoV-2 o la influencia de los resultados falsos negativos en las pruebas respiratorias, ni pudieron analizar muestras no respiratorias, incluidas las heces.

Los resultados agrupados en todo el estado para la prueba SARS-CoV-2 positiva puede no reflejar con precisión la positividad de la prueba o la incidencia de Covid-19 en las poblaciones adyacentes a los hospitales participantes.

Finalmente, para evitar informes duplicados, excluyeron 27 pacientes que habían sido incluidos en el informe del Departamento de Salud de Nueva York²²; esto resultó en la exclusión de 2 pacientes adicionales previamente sanos que fallecieron, lo que puede haber influido en las estimaciones de los autores.

Tomado como un conjunto, la evidencia de las investigaciones de los autores, desde los primeros informes del estado de Nueva York y Europa, y de la literatura sobre pacientes adultos sugiere que los casos de MIS-C son parte de un espectro de la enfermedad relacionada con Covid-19 con patología inmunomediada grave.

Los autores informan la aparición de un síndrome hiperinflamatorio que amenaza la vida en los Estados Unidos que involucra daño a múltiples órganos en niños y adolescentes predominantemente sanos durante la pandemia de Covid-19.

Este reporte de serie de casos describe pacientes menores de 21 años con síndrome de inflamación multisistémica relacionada con Covid 19 en Estados Unidos.

El síndrome involucra el sistema gastrointestinal, cardiovascular, hematológico, mucocutáneo y respiratorio. También se  documentaron aneurismas coronarios, y enfermadad tipo Kawasaki en algunos pacientes.

La mayoría de los pacientes tuvieron por lo menos 4 biomarcadores de inflamación aumentados. Los tratamientos comúnmente utilizados fueron gamaglobulina endovenosa, glucocorticoides, e interleukina 6 o inhibidores 1RA.

Serán necesarios más  estudios para determinar los factores de riesgo para presentar este síndrome relacionado con la infección Covid 19, y determinar el seguimiento de estos pacientes en el largo plazo.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa