La acatisia es un efecto adverso frecuente del tratamiento con antipsicóticos, con una incidencia del 5 al 50% según la duración del tratamiento y el fármaco utilizado.

Aunque se observa más frecuentemente con antagonistas del receptor de dopamina D2, también puede complicar el tratamiento con otras drogas psiquiátricas, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (IRSN), mirtazapina e inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) que reducen la dopamina y otros neurotransmisores monoamínicos.

La acatisia es un efecto secundario de las drogas psiquiátricas, pero también puede ocurrir por abstinencia de opioides o estimulantes y raramente por lesión cerebral traumática o accidente cerebrovascular. Se describe como una intensa sensación de inquietud interior acompañada de una necesidad de permanecer constantemente en movimiento. Suele acompañarse de una disforia intensa que empeora cuando se permanece quieto voluntariamente.

El mecanismo subyacente es la inhibición de la neurotransmisión dopaminérgica en la vía nigrostriatal para los eventos agudos, mientras que la discinesia tardía ha sido atribuida a la regulación positiva del receptor D2 y posterior hipersensibilidad a la dopamina siguiendo a la exposición prolongada a antagonistas D2. Tiene un fuerte componente subjetivo y puede causar angustia significativa incluso en ausencia de síntomas motores típicos.

La pseudoacatisia se define como la presencia de comportamiento típico de acatisia en ausencia del componente subjetivo. La acatisia se considera aguda si su duración es ≤ 3 meses, crónica si dura ≥ 3 meses y tardía si se presenta después del tratamiento a largo plazo.

Se presenta después de ≥ 2 semanas del inicio del tratamiento neuroléptico o del aumento de dosis de drogas con vida media prolongada (aripirpazol, cariprazina). Las drogas que alcanzan concentraciones terapéuticas luego de una dosis única (haloperidol, risperidona) pueden inducir acatisia a las pocas horas del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis. El objetivo de este artículo es revisar la presentación, fisiopatología y manejo de la  acatisia.

La presentación de la acatisia es distinta a la del síndrome de piernas inquietas (SPI), aunque la fisiopatología es similar. El SPI se presenta como una sensación de malestar en las piernas y una insuperable urgencia de moverlas, que es peor de noche y perturba el sueño.

La acatisia afecta todo el cuerpo, se asocia con disforia intensa y síntomas que son constantes todo el día.

Puede disiparse completamente durante el sueño, aunque suele haber despertares frecuentes. Es frecuente con dosis elevadas de ciertos neurolépticos (aripiprazol, haloperidol, lurasidona).

La acatisia puede diagnosticarse erróneamente como agitación según la condición psiquiátrica subyacente para la que se prescribió inicialmente un fármaco. En pacientes expuestos crónicamente a neurolépticos puede estar enmascarada por un síndrome extrapiramidal (SEP) por lo que es importante indagar sobre el componente subjetivo.

Una presentación atípica puede verse en pacientes que experimentan inquietud intensa mientras son físicamente incapaces de moverse (por discapacidad preexistente o sujeción mecánica); es un estado de insondable tormento que se observa cuando un antipsicótico de alta potencia (haloperidol) se administra como monoterapia para el manejo de la agitación aguda.

Cualquier sustancia antagonista del receptor D2 puede causar acatisia, algunas con más probabilidades que otras.

El haloperidol causa acatisia junto con el espectro completo de SEP, propiedad que comparte con los antipsicóticos de mayor potencia (flufenazina, trifluoperazina, flupentixol, benperidol, pimozida), mientras que los antipsicóticos de baja potencia es más probable que causen acatisia que SEP cuando se usan en dosis bajas. Esto es particularmente importante para la levomepromazina, que se utiliza a dosis baja como sedativa, potenciadora de analgésicos opioides y para prevenir náuseas y vómitos inducidos por opioides.

A pesar de sus propiedades anticolinérgicas, antiadrenérgicas y antisertotonérgicas puede causar acatisia que puede ser mal diagnosticada como delirio. También la clozapina y la quetiapina pueden causarla, aunque el riesgo es menor. El antipsicótico con menos probabilidades de inducir acatisia es la iloperidona, con una afinidad extremadamente alta por receptores a1 adrenérgicos.

Los mecanismos subyacentes a la acatisia son más complejos que la simple inhibición de la señalización nigrostriatial mediada por D2 implicada en otras formas de SEP. Los cuerpos de las neuronas dopaminérgicas involucradas están ubicados en el área tegmental ventral, que se proyecta hacia el sistema límbico a través del núcleo accumbens.

Diversos modelos animales apoyan la hipótesis de que los antipsicóticos inducen un desequilibrio entre la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. La sobreactivación de neuronas noradrenérgicas lleva a una activación mediada por receptores b1 adrenérgicos de la amígdala y la corteza del núcleo accumbens, resultando en movimientos y disforia intensa.

En condiciones normales tanto la corteza como el centro del núcleo accumbens están inervados por neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral, que controlan el comportamiento  inhibiendo las neuronas gabaérgicas inhibitorias que proyectan al sistema límbico y la corteza, pero en presencia de antipsicóticos la corteza se vuelve hiperactiva debido a su inervación noradrenérgica.

Esta respuesta puede ser atenuada por antagonistas b1 o agonistas a2 como la clonidina, que reducen la liberación de noradrenalina activando autorreceptores inhibidores en las neuronas del locus coeruleus. Este mecanismo podría explicar la eficacia de los fármacos simpaticolíticos como beta bloqueantes y clonidina en el tratamiento de la acatisia.

Las neuronas del área tegmental ventral reciben vías inhibidoras serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal, lo que explica por qué los antagonistas de 5-HT2A y 5-HT2C inducen la liberación de dopamina en la vía mesocorticolímbica. Este puede ser el mecanismo subyacente para la acatisia inducida por drogas serotoninérgicas como los ISRS, que puede ser distinto de la acatisia inducida por antagonistas D.

Aunque la incidencia de acatisia aguda parece ser ubicua con ciertas drogas, la intensidad de los síntomas parece disminuir con el tiempo a medida que la condición se vuelve crónica. Esto explicaría la baja incidencia de acatisia en estudios cruzados, ya que los pacientes con exposición constante a antipsicóticos pueden tener acatisia crónica estable que no se afecta significativamente al cambiar a otro fármaco.

El primer paso en el tratamiento de la acatisia es identificar el agente causal y si es posible, suspender el tratamiento inmediatamente.

Hay que considerar que la acatisia, especialmente como efecto adverso del tratamiento antidepresivo, se asocia con suicidio y agresión. Cualquier antipsicótico prescripto fuera de etiqueta para aumentar el tratamiento antidepresivo debe suspenderse y se debe ofrecer tratamiento farmacológico a corto plazo para la acatisia.

En casos en los que el tratamiento con neurolépticos esté absolutamente indicado se recomienda prescribir antipsicóticos a la dosis más baja que controle bien los síntomas. Dosis altas de neurolépticos pueden causar o exacerbar la acatisia en cualquier persona, pero esto aumenta con el uso de agentes típicos de alta potencia, la titulación rápida de dosis, la menor edad y la falta de exposición previa a antipsicóticos. Es menos probable que clozapina, quetiapina e iloperidona causen acatisia, aunque puede ocurrir en algunos pacientes.

El tratamiento de primera línea es el propranolol, un β bloqueante no selectivo prototípico. Carece de actividad simpática intrínseca, y se prescribe a 40-120 mg/día. Su acción no parece ser dosis dependiente, y la respuesta es a menudo parcial, en cuyo caso puede necesitarse una mayor reducción de dosis del agente causante o adición de otro fármaco para la acatisia.

Los fármacos anticolinérgicos (biperideno, trihexifenidilo, benztropina, difenhidramina) se utilizan junto con los antipsicóticos para minimizar sus efectos adversos y mejorar la adherencia al tratamiento. Son el tratamiento de primera línea para el SEP y se recetan conjuntamente cuando se usan dosis altas de agentes con alta probabilidad de inducirlo (haloperidol, flufenazina). Son muy eficaces para la distonía aguda, pero menos para el parkinsonismo inducido por neurolépticos. Su beneficio en la acatisia no está del todo claro.

Los antagonistas serotoninérgicos, específicamente mirtazapina a bajas dosis (7,5-15 mg/día) y trazodona (50-100 mg/día), son eficaces para la acatisia inducida por antipsicóticos típicos con afinidad insignificante por receptores 5-HT2A y 5-HT2C.

El antagonismo de estos receptores puede atenuar la acatisia al promover la liberación de dopamina en la vía  mesocorticolímbica. La acatisia se observa comúnmente con antipsicóticos que saturan receptores 5-HT2 a lo largo de su rango clínico de dosificación, como risperidona, ziprasidona y olanzapina.

Las benzodiazepinas son el tratamiento final de primera línea para la acatisia, ya que proporcionan alivio sintomático importante por su acción sedante y ansiolítica. Pueden ser especialmente útiles para pacientes con síntomas graves que afectan negativamente el sueño.

Puede existir riesgo de desinhibición paradójica  en adultos jóvenes y ancianos, que disminuye con el uso de un antipsicótico. Debe usarse la dosis adecuada más baja y durante el menor tiempo posible debido a la posibilidad de dependencia física, deterioro cognitivo y delirio.

Informes recientes  sugieren que la gabapentina y su análogo gabapentina enacarbil pueden ser eficaces en la acatisia, además de ser tratamiento de primera línea para el SPI. La pregabalina también podría ser eficaz.

Si hubiera evidencia más sólida para respaldar su eficacia se recomendarían como tratamiento de primera línea ya que son más seguras que el propranolol y las benzodiacepinas, no tienen contraindicaciones orgánicas, la dependencia y  las reacciones de abstinencia son leves, no se asocian con desinhibición paradójica y su potencial de abuso es limitado. Como son seguras para el uso a largo plazo, son particularmente atractivas para el tratamiento de la acatisia tardía, aunque puede requerirse tratamiento prolongado a dosis altas.

La amantadina, un antagonista de NMDA indicado para las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, se debe considerar como posible tratamiento complementario, aunque su toxicidad física y efectos psicotomiméticos requieren precaución. Los agonistas dopaminérgicos generalmente no están indicados ya que pueden exacerbar la psicosis.

Los receptores D2 tienden a regularse positivamente después de la exposición prolongada a antipsicóticos y otros antagonistas D2 y este mecanismo compensatorio puede favorecer tanto la aparición de discinesia tardía como el aumento de la sensibilidad a los efectos psicotomiméticos de los agonistas dopaminérgicos. Se puede considerar esta opción si el neuroléptico problema ha sido discontinuado y persiste la acatisia a pesar del tratamiento con fármacos de primera línea, a pesar del riesgo sustancial de psicosis por hipersensibilidad.

Los agonistas del receptor opioide mu pueden considerarse como último recurso en el manejo farmacológico de la acatisia aguda y es una opción a considerar en pacientes hospitalizados o en centros de cuidado que no responden adecuadamente a otros tratamientos.

La acatisia es uno de los efectos adversos más comunes de los fármacos antipsicóticos y el que más probablemente esté implicado en la interrupción del tratamiento y en los resultados clínicos adversos.

Aunque puede manejarse con el uso de otras drogas, la mejor opción suele ser interrumpir el agente causante.

Su manejo es desafiante ya que puede persistir después de suspender los antipsicóticos, requiriendo tratamiento prolongado para lograr alivio sintomático. Además, a largo plazo, la interrupción abrupta o incluso gradual del antipsicótico tiene riesgos significativos debido a la regulación positiva del receptor D2 y al riesgo de psicosis de rebote.