Resumen

El estrés psicosocial tiene un profundo impacto en el bienestar y la salud. La respuesta al estrés está asociada principalmente con la amígdala, una estructura crucial del sistema de defensa del miedo, esencial para la cognición social y la regulación de las emociones. Recientes estudios de neuroimagen demostraron cómo un aumento de la actividad metabólica de la amígdala aumenta la inflamación y conduce a la enfermedad cardiometabólica.

El desarrollo de estrategias terapéuticas depende de nuestra comprensión de los factores que activan el sistema de defensa del miedo y los mecanismos moleculares posteriores que traducen el estrés emocional en daño celular. El miedo a las emociones como consecuencia del trauma del apego es el desencadenante más importante de la activación desadaptativa del sistema de defensa del miedo. Las vías moleculares centrales son mielopoyesis mejorada y expresión génica proinflamatoria regulada por aumento, resistencia a glucocorticoides e insulina, y estrés oxidativo.

Las estrategias terapéuticas pueden beneficiarse de los enfoques holísticos. La psicoterapia puede reducir la activación desadaptativamente aumentada del sistema de defensa del miedo. Las intervenciones biológicas pueden amortiguar los efectos perjudiciales del estrés oxidativo en el organismo.

Introducción

Se ha convertido en un lugar común que el estrés mental es perjudicial para la salud y se sabe que las personas con trastornos mentales tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas y una esperanza de vida significativamente reducida. Esta revisión mostrará que el estrés mental es causado por la activación desadaptativa del sistema de defensa del miedo y resaltará el papel de las emociones, que son el principal sistema innato de motivación y regulación en los humanos, en este proceso.

1. Primero, damos una visión general del sistema de defensa del miedo y el papel central de la amígdala.
    
2. En segundo lugar, describimos cómo la activación del sistema de defensa del miedo conduce a la inflamación.
    
3. Tercero, demostramos los desencadenantes más importantes del sistema de defensa del miedo.
    
4. Cuarto, describimos las vías desde la activación de la amígdala hasta el estrés oxidativo.
    
5. Quinto, mapeamos las implicaciones clínicas y sociales.

La amígdala y el sistema de defensa del miedo

El sistema de defensa del miedo es un sistema innato que organiza respuestas defensivas típicas de especies cableadas para responder a las amenazas que promueven la supervivencia. La activación del comportamiento defensivo comienza con una reacción de excitación procesada por la amígdala que ocurre sin conciencia consciente. La percepción consciente de esta reacción es la sensación de ansiedad (por ejemplo, tensión muscular en el cuello, sudoración, aumento de la frecuencia cardíaca, hiperventilación, vasoespasmo con manos frías).

Los patrones de las respuestas defensivas se pueden clasificar de la siguiente manera:

Luchar o huir representan respuestas activas (en humanos, por ejemplo, enojarse y hablar o volverse sumiso).

La congelación es un estado de inmovilidad atenta, que permite al mamífero escanear el entorno y preparar reacciones de lucha o huida (por ejemplo, estado de vigilancia mejorada con el cuerpo tenso activado). En situaciones de amenaza ineludible, los mamíferos reaccionan con inmovilidad tónica. Esta defensa terminal tiene la función de desactivar el reflejo asesino del depredador cuando el mamífero ha sido atrapado.

En los humanos, esta defensa se caracteriza por experiencias de entumecimiento, miedo, distorsiones perceptivas como la desrealización y la despersonalización, y la desesperanza. Una respuesta de defensa similar es la inmovilidad colapsada (en humanos, por ejemplo, desmayos inducidos por el miedo debido a la hipoxia cerebral).

La última respuesta es la inmovilidad inactiva, que ocurre después de períodos de estrés agudo cuando el mamífero ha regresado a un ambiente seguro y sirve para recuperarse. Esta respuesta defensiva es el mecanismo cerebral subyacente de afecciones clínicas como los síndromes de dolor crónico o el agotamiento prolongado.

Estas reacciones de defensa tienen vías neurohumorales específicas que comprenden la amígdala, el hipotálamo, el gris periacueductal y los núcleos simpático y vagal.

La mala adaptación del sistema de defensa del miedo y la ansiedad desregulada constituyen las bases psicofisiológicas de los trastornos mentales comunes.

Desencadenantes del sistema de defensa del miedo y el papel de las emociones

Los estímulos innatos o las amenazas externas pueden desencadenar el sistema de defensa del miedo. En los humanos, por ejemplo, la exposición al ruido o estímulos auditivos aversivos representa un estímulo natural que activa la amígdala.

La exposición a factores estresantes psicosociales, como las zonas residenciales pobres y de bajos ingresos, son amenazas externas generalizadas que activan el sistema de defensa del miedo con efectos nocivos sobre la salud y la supervivencia.

Sin embargo, en los humanos, los desencadenantes dependientes de la experiencia son de particular importancia para la activación del sistema de defensa del miedo. El mecanismo subyacente se llama defensa pavloviana o condicionamiento del miedo: los estímulos insignificantes se convierten en señales de amenaza cuando ocurren junto con amenazas biológicamente significativas.

En los humanos, más que en otras especies, el desarrollo del cerebro se prolonga para permitir una adaptación óptima mediante la adquisición de comportamientos complejos. Las experiencias de apego con los padres juegan un papel crítico en la adquisición de comportamientos cognitivos y afectivos complejos y juegan un papel único en el condicionamiento del miedo.

Por lo tanto, las adversidades del cuidador temprano como el abuso (físico, emocional, sexual) o el descuido de las necesidades emocionales del bebé (por ejemplo, debido a trastornos mentales de los padres o pérdidas tempranas de las personas que lo cuidan o adversidades sociales) son estresores muy potentes para el desarrollo neurológico.

Estos efectos son particularmente procesados por la amígdala y la corteza prefrontal medial (mPFC). La mPFC es una estructura cerebral importante para la cognición social y la regulación de las emociones y el comportamiento.

Durante el desarrollo humano, la amígdala y la mPFC están formando ricas interconexiones. De hecho, las experiencias de apego seguro durante la infancia están asociadas con una maduración más adaptativa de la conectividad amígdala-mPFC y con volúmenes de amígdala más pequeños en comparación con las experiencias de apego inseguras.

El trauma del apego predice un mayor volumen de amígdala en la edad adulta y da como resultado una mayor respuesta de la amígdala a los estímulos salientes. En este contexto, es esencial reconocer que la relación de apego entre los bebés y los padres está regulada por emociones básicas, como la felicidad, la tristeza, la ira, el asco, la sorpresa y el miedo.

Las emociones son el principal sistema de motivación de los humanos.

Los bebés, incapaces de hablar, se comunican con sus padres a través de la expresión de sus sentimientos. Las emociones son reguladores intra e interpersonales. La ira, por ejemplo, inicia tipos de comportamiento autoafirmativo del bebé hacia el padre. Las respuestas adaptativas de los padres hacia el bebé enojado aumentarán la autoeficacia y la confianza del bebé en la figura del apego.

Sin embargo, la reacción del padre también puede resultar en el condicionamiento del miedo de la emoción "ira". Imagine que el padre reacciona con ansiedad o asusta al infante al volverse agresivo o alejarse, luego la emoción de la ira se convierte en una señal de amenaza para el infante.

Debido a la inmensa dependencia de la figura del apego, el motivo más crucial del bebé es mantener el vínculo con el padre y evitar cualquier comportamiento que pueda poner en peligro el vínculo con el padre. Los trastornos mentales son el resultado de tales fobias afectivas aprendidas y la evitación o defensa de tales emociones en la edad adulta.

Como las emociones son el sistema motivacional básico de los humanos, el miedo condicionado a las emociones y la defensa contra los sentimientos tiene un profundo impacto en el desarrollo de la identidad, la autorregulación y las capacidades interpersonales.

Un marcador crucial de la salud mental, por lo tanto, es la capacidad de experimentar y expresar la gama completa de emociones de forma adaptativa.

Es importante tener en cuenta que una gran cantidad de comportamiento poco saludable, por ejemplo, fumar, es una forma de hacer frente a una mala adaptación a la activación del sistema de defensa del miedo.

Activación e inflamación de la amígdala

Estudios de imagen recientes demostraron, por primera vez, cómo la activación del sistema de defensa del miedo basado en la amígdala conduce a enfermedades somáticas.

En el primer estudio, Tawakol et al. (2017) demostraron mediante tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa que el aumento de la actividad metabólica de la amígdala predijo el desarrollo independiente y robusto de la aterosclerosis y los eventos de enfermedades cardiovasculares.

La actividad metabólica amigdalar se correlacionó aún más con el nivel de estrés autoinformado, y el estrés percibido se asoció con medidas de inflamación. El aumento de la actividad metabólica amigdalina inducida a través de las vías del sistema nervioso simpático, la activación de la médula ósea y, por lo tanto, aumentó la liberación de células inflamatorias como consecuencia del aumento de la inflamación vascular.

Las mismas vías se dilucidaron en una muestra de pacientes con psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel: el aumento de la actividad metabólica de la amígdala condujo a la activación del sistema hematopoyético con una mayor liberación de monocitos activados que estimulan la inflamación y la aterosclerosis.

Otros estudios de neuroimagen mostraron que la actividad de la amígdala se asoció con la adiposidad visceral basal, así como con un aumento en la adiposidad visceral y el desarrollo de diabetes mellitus independiente de la adiposidad. Nuevamente, estos efectos perjudiciales para la salud fueron mediados principalmente por un aumento de la leucopoyesis proinflamatoria inducida por la activación del sistema de defensa del miedo.

Activación de amígdala y estrés oxidativo

La cascada neuroquímica inducida por la activación desadaptativa del sistema de defensa del miedo relacionado con la amígdala puede tener consecuencias duraderas como inflamación, aterosclerosis, cambios en la sensibilidad a la insulina y enfermedades cardiovasculares. La activación crónica de la amígdala conduce a la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) (Fig. 1).

Figura 1. La activación crónica de la amígdala conduce a la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), así como a la activación del sistema nervioso simpático (SNS). La activación de SNS conduce a la secreción de renina y la liberación de angiotensina II (ATII). ATII activa NOX2 (NADPH oxidasa 2) en las células endoteliales, lo que produce estrés oxidativo. Esto puede provocar el desacoplamiento de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). El estrés oxidativo en las células endoteliales activa NF-kB (factor nuclear k-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas), lo que conduce a la inducción de moléculas de adhesión que conducen a la inflamación vascular. El eje HPA está mediado por CRF (factor liberador de corticotropina), ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y corticosteroides. Cuando se estimula, el eje HPA libera rápidamente glucocorticoides (GC). GC mejora la expresión de NOX1 (NADPH oxidasa 1) en las células musculares vasculares. GC y NA (Noradrenalina) pueden conducir a una disminución de la sensibilidad a la insulina. El esquema se adoptó en parte de Li et al. Br J Pharmacol. 2019 (Li, Kigallen y Münzel, 2019).

El sistema nervioso simpático, el estrés oxidativo y los monocitos proinflamatorios

La activación del SNS en la liberación rápida de adrenalina y noradrenalina, principalmente por la médula suprarrenal. El SNS estimula la secreción de renina y la producción de angiotensina II (ATII). La NADPH oxidasa (NOX2) en las células endoteliales se activa por ATII, lo que produce estrés oxidativo.

El término estrés oxidativo se define comúnmente como un exceso de factores prooxidativos, especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) sobre los antioxidantes. Las altas concentraciones de ROS y RNS, y la baja capacidad antioxidante, pueden dañar varios componentes celulares. La consecuencia es la angustia celular severa con deterioro de la función celular y muerte celular.

El NOX2 activado puede inducir el desacoplamiento de la oxidasa nítrica endotelial (eNOS). El desacoplamiento de eNOS conduce a una producción reducida de NO. Además, la noradrenalina mejora la expresión de NOX y promueve la adhesión de las células inmunes a la pared vascular. La infiltración de las células inmunes provoca estrés oxidativo vascular a través de la actividad de NOX2.

Además, la señalización ROS activa los factores de transcripción, lo que lleva a la expresión de varios genes implicados en la acción tumoral supresora y antioxidante. Por ejemplo, la señalización ROS puede mejorar la expresión del factor nuclear-kappa B (NF-κB) [33]. NF-κB regula la expresión de casi 500 genes diferentes, incluidas las enzimas, por ejemplo, la NO sintasa inducible (iNOS), las citocinas y el factor de necrosis tumoral (TNF) [59].

El NF-κB puede activarse de manera transitoria por diversos estímulos, como la exposición aguda al alcohol, el humo del cigarrillo, el estrés fisiológico, pero también por el estrés mental que produce respuestas neuroinflamatorias en ratones [1,69], lo que representa un "sensor de estrés".

La activación de SNS mejora la monocitopoyesis en la médula ósea, lo que resulta en la expansión de los monocitos proinflamatorios. Además, la inflamación crónica conduce a un cambio en la topografía hematopoyética desde la médula ósea hacia el bazo. La migración de células progenitoras hematopoyéticas desde la médula ósea hacia la periferia contribuye a aumentar la producción de leucocitos.

La acumulación de datos sugiere que el estrés psicosocial y un estilo de vida poco saludable inician el desplazamiento de las células madre hematopoyéticas y la liberación de progenitores desde la médula ósea hacia la periferia.

Además, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático disminuyó la expresión del C-X-C con quimiocina 12 (CXCL12) en el nicho de células madre hematopoyéticas y mejoró la producción de neutrófilos y monocitos en ratones expuestos al estrés. Esto condujo a una liberación extensa de leucocitos inflamatorios a la circulación y promovió la inflamación de la placa ateroesclerótica.

El eje HPA y los glucocorticoides

La cascada del eje HPA es altamente efectiva para mantener la alostasis y la adaptación a estímulos estresantes.

En la depresión, la actividad del eje HPA se asocia con hipercortisolemia y retroalimentación inhibitoria reducida. En individuos solitarios, la activación del eje HPA es un hallazgo constante. El eje HPA está mediado por el factor de liberación de corticotropina (CRF), la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Cuando se estimula, el eje HPA libera rápidamente altas concentraciones de hormonas de estrés glucocorticoides, lo que resulta en un aumento del metabolismo celular y la formación espontánea de radicales de oxígeno y nitrógeno.

La liberación de glucocorticoides sigue el ritmo circadiano, con los niveles más altos en la mañana y los niveles más bajos en la noche. Los glucocorticoides gobiernan la función fisiológica, incluida la inmunidad, la sensibilidad a la insulina, la actividad cardiovascular, los procesos reproductivos, la neurodegeneración y la apoptosis.

El mantenimiento a largo plazo de un estado defensivo desadaptativo puede conducir a la hipersecreción de glucocorticoides y a la desregulación de la función del receptor de glucocorticoides (GR),  incluida la degradación de GR, la interrupción de la translocación de GR, la unión de GR-ADN y los cambios en el estado de fosforilación de GR. Hallazgos anteriores sugieren que los receptores de glucocorticoides pueden translocarse en mitocondrias y modular la expresión génica mitocondrial.

La resistencia a los glucocorticoides puede ser potenciada por las citocinas inflamatorias. La regulación de la función mitocondrial por la corticosterona se asocia con neuroprotección. El tratamiento con dosis bajas de corticosterona tuvo un efecto neuroprotector. El tratamiento con altas dosis de corticosterona fue tóxico para las neuronas corticales. La regulación de la función mitocondrial neuronal por los esteroides también está relacionada con la neuroprotección y la plasticidad sináptica.

La liberación de CRF endógeno se puede medir en la amígdala durante el estrés. Se observan acciones ansiolíticas potentes cuando los antagonistas de los receptores de CRF se administran en la amígdala. Las neuronas de la amígdala que contienen CRF pueden modularse directamente mediante alteraciones en los glucocorticoides circulantes a través de los receptores de glucocorticoides, que se expresan en neuronas que contienen CRF amigdaloide.

Los trastornos mentales están asociados con el estrés oxidativo

Los trastornos mentales están asociados con inflamación aumentada.

Esta relación se ha demostrado para los trastornos de ansiedad (trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastornos fóbicos), trastornos de síntomas somáticos, y particularmente para la depresión mayor. En pacientes depresivos, la inflamación se asocia con cambios neuroquímicos, neuroendocrinos y conductuales.

Los procesos inflamatorios aumentan la producción de ROS y RNS y el estrés oxidativo tanto en la periferia como en el sistema nervioso central. Los trastornos depresivos están asociados con biomarcadores de aumento del estrés oxidativo. El estrés oxidativo causa envejecimiento prematuro, como se refleja en el acortamiento de los telómeros en pacientes con depresión mayory juega un papel en el inicio y el curso de la depresión.

Se ha observado que el NOX2, como fuente esencial de estrés oxidativo, está asociado con un estrés vital severo. Además, existe una correlación negativa entre la depresión y el estado antioxidante. Se pueden inducir efectos similares a los antidepresivos al reducir los niveles de NO o al bloquear la síntesis de NO en el cerebro.

En pacientes con trastorno depresivo mayor, el tratamiento a largo plazo con fármacos antidepresivos tuvo efectos positivos sobre el daño oxidativo y el perfil inflamatorio, así como sobre las actividades de las enzimas antioxidantes.

La psicoterapia también puede modular el estrés oxidativo en pacientes con depresión mayor. El tratamiento redujo los niveles basales de NO sérico aumentado a valores cercanos al grupo control sano. Además, la psicoterapia, a través del etiquetado afectivo (expresar los sentimientos en palabras), puede disminuir la ansiedad.

En conjunto, la activación crónica del sistema de defensa del miedo conduce a la activación de SNS y el eje HPA. Esto conduce al desacoplamiento de eNOS, cambios en la sensibilidad de GC y aumento de la monocitopoyesis en la médula ósea, inflamación crónica y enfermedades relacionadas (aterosclerosis, obesidad, diabetes).

Implicaciones clínicas y sociales

A nivel poblacional, las acciones para superar las disparidades sociales y aumentar los ambientes saludables y seguros representarían medidas para reducir la ansiedad, la inflamación y el estrés oxidativo. Otros enfoques basados ??en la población son medidas legislativas para promover la nutrición antioxidante y un estilo de vida físicamente activo según lo recomendado por las directrices recientes.