Erradicación de Helicobacter pylori para la prevención primaria del sangrado por úlcera péptica en pacientes mayores a los que se les recetó aspirina en atención primaria (HEAT): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Antecedentes
Las úlceras pépticas en pacientes que reciben aspirina están asociadas con la infección por Helicobacter pylori. Nuestro objetivo fue investigar si la erradicación de H. pylori protegería contra el sangrado de úlcera asociado con aspirina.
Métodos
Llevamos a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Helicobacter Eradication Aspirin Trial [HEAT]) en 1208 centros de atención primaria en el Reino Unido, utilizando datos clínicos recopilados de forma rutinaria. Los pacientes elegibles tenían 60 años o más que estaban recibiendo aspirina en una dosis diaria de 325 mg o menos (con cuatro o más recetas de 28 días en el último año) y tenían una prueba de aliento con urea C13 positiva para H. pylori en la selección. Se excluyeron los pacientes que recibían medicación ulcerogénica o gastroprotectora.
Los participantes fueron asignados al azar (1:1) para recibir una combinación de 500 mg de claritromicina oral, 400 mg de metronidazol y 30 mg de lansoprazol (erradicación activa) o placebo oral (control), dos veces al día durante 1 semana.
Los participantes, sus médicos generales y proveedores de atención médica, y las enfermeras de investigación, el equipo del ensayo, el comité de adjudicación y el equipo de análisis estaban enmascarados para la asignación de grupos durante todo el ensayo. El seguimiento se realizó mediante el escrutinio de los datos electrónicos en la atención primaria y secundaria.
El resultado primario fue el tiempo hasta la hospitalización o la muerte debido a una hemorragia por úlcera péptica definitiva o probable, y se analizó mediante métodos de riesgos proporcionales de Cox en la población por intención de tratar.
Este ensayo está registrado en EudraCT, 2011-003425-96.
Resultados
Entre el 14 de septiembre de 2012 y el 22 de noviembre de 2017, 30.166 pacientes se sometieron a pruebas de aliento para H. pylori, 5367 tuvieron un resultado positivo y 5352 se asignaron al azar para recibir erradicación activa (n=2677) o placebo (n=2675) y fueron seguidos durante una mediana de 5,0 años (RIC 3,9-6,4).
El análisis del resultado primario mostró una desviación significativa de los supuestos de riesgos proporcionales (p=0·0068), lo que requirió un análisis en períodos de tiempo separados. Hubo una reducción significativa en la incidencia del resultado primario en el grupo de erradicación activa en los primeros 2,5 años de seguimiento en comparación con el grupo control (seis episodios adjudicados como hemorragias por úlcera péptica definitivas o probables, tasa 0,92 [95 % IC 0·41–2·04] por 1000 años-persona vs 17 episodios, tasa 2·61 [1·62–4·19] por 1000 años-persona, razón de riesgo [HR] 0,35 [IC 95% 0·14–0·89]; p=0·028).
Esta ventaja siguió siendo significativa después de ajustar por el riesgo competitivo de muerte (p=0,028), pero se perdió con un seguimiento más largo (HR 1,31 [IC 95 % 0,55–3,11] en el período posterior a la primera 2,5 años; p=0,54).
Se solicitaron activamente informes de eventos adversos; la alteración del gusto fue el evento más común (787 pacientes).
Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de hemorragia por úlcera péptica
Interpretación
La erradicación de H. pylori protege contra la hemorragia por úlcera péptica asociada con la aspirina, pero es posible que esto no se sostenga a largo plazo.
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Se realizaron búsquedas en MEDLINE, PubMed, la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas y la base de datos de resúmenes y revisión de efectos, sin restricciones de idioma o fecha, utilizando los términos "aspirina", "Helicobacter pylori" y "úlcera péptica" antes del estudio. comenzó y repitió la búsqueda el 20 de octubre de 2022. Los metanálisis han demostrado que las úlceras pépticas y el sangrado de úlceras en pacientes que reciben dosis bajas de aspirina (≤325 mg diarios) están fuertemente asociados con Helicobacter pylori. Esto es compatible con la hipótesis de que la aspirina en dosis bajas actúa potenciando el sangrado de las úlceras causadas por H. pylori a través de su actividad antihemostática.
La erradicación de H. pylori puede prevenir la lesión endoscópica aguda inducida por aspirina, pero los datos sobre la prevención secundaria de la hemorragia ulcerosa recurrente son contradictorios. Hasta donde sabemos, no se han realizado ensayos aleatorios sobre el efecto de la erradicación de H. pylori para la prevención primaria de la hemorragia por úlcera asociada con la aspirina ni se han realizado estudios en la atención primaria.
Valor añadido de este estudio
Este ensayo demostró que la erradicación de H. pylori se puede lograr de manera confiable en grandes poblaciones de pacientes mayores no seleccionados que reciben aspirina en una dosis de 325 mg o menos en la atención primaria. La erradicación de H. pylori se asoció con una reducción significativa en el riesgo de hospitalización por sangrado de úlcera, aunque este beneficio se perdió con el tiempo, un hallazgo que no se había observado antes.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
El establecimiento de la erradicación de H. pylori como alternativa o adición a la protección antisecretora se suma a las estrategias gastroprotectoras disponibles para la prescripción segura de aspirina. El fenómeno de la aparente pérdida de protección a lo largo del tiempo merece una mayor investigación. Nuestros hallazgos deberían provocar una reevaluación de las estrategias para la prescripción segura de aspirina y del balance de riesgos y beneficios de su uso en la prevención de enfermedades cardiovasculares y cáncer. El ensayo también establece una metodología que se puede aplicar a la evaluación en atención primaria de otros aspectos clínicos importantes.
Discusión
En este gran ensayo de pacientes que tomaron dosis bajas de aspirina durante varios meses el año anterior, logramos altas tasas de erradicación de H. pylori y mostramos evidencia de beneficio, con una reducción del 65 % en las hospitalizaciones debido a hemorragia por úlcera péptica durante los primeros 2· 5 años en pacientes del grupo de erradicación activa en comparación con el grupo control. Este hallazgo se atribuyó a las diferencias en el sangrado por úlcera gástrica y duodenal.
Sin embargo, esta ventaja pareció perderse posteriormente con un seguimiento más prolongado.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de úlceras no complicadas o eventos cardiovasculares trombóticos, y la incidencia de dispepsia fue baja. Como era de esperar, murió un número considerable de pacientes, pero el análisis de riesgos competitivos mostró que nuestros resultados para el tratamiento de erradicación siguieron siendo significativos cuando se ajustaron a las tasas de mortalidad en curso. Se esperaba la gran cantidad de eventos adversos informados, lo que refleja la recopilación activa de datos.
Este ensayo amplía la comprensión de los efectos de la erradicación de H. pylori más allá de los 12 meses para los que había datos directos previos y al ámbito de la profilaxis primaria. Sin embargo, relativamente pocos pacientes tuvieron úlceras sangrantes, y solo dos de los 657 pacientes que fallecieron tenían úlcera péptica citada como causa. No se esperaba una tendencia hacia una tasa de mortalidad más baja después del tratamiento de erradicación.
El ensayo HEAT fue un estudio del mundo real y se permitieron cambios en la prescripción, incluida la suspensión de la aspirina o el inicio de fármacos gastroprotectores o ulcerogénicos, según lo indicado clínicamente o lo recomendado por las pautas de consenso. Sin embargo, las diferencias entre los grupos de tratamiento siguieron siendo significativas en los análisis que se ajustaron para dicho consumo de drogas.
El número de pacientes en el grupo de control con una prueba de aliento repetida negativa al final del estudio fue más alto de lo esperado. Se ha demostrado que las pruebas de aliento en el hogar son confiables,pero pueden arrojar resultados negativos falsos, y también es posible que la exposición a la claritromicina y los inhibidores de la bomba de protones haya contribuido a este hallazgo, debido a la erradicación o supresión incidental de H. pylori.
La pérdida de la protección contra las úlceras con el tiempo parece ser un fenómeno real que no puede atribuirse al aumento del uso de fármacos gastroprotectores, que tendrían un efecto contrario. Las causas posibles podrían ser una mayor secreción de ácido o una liberación reducida de prostaglandinas protectoras después de la erradicación de H. pylori. Otra posibilidad es que la erradicación de H. pylori descubra una población de úlceras idiopáticas con una alta tasa de recaída.
Comentarios
Un nuevo estudio, dirigido por expertos de la Universidad de Nottingham, descubrió que el riesgo de sangrado estomacal causado por el uso de aspirina a largo plazo puede reducirse con un ciclo corto de antibióticos, lo que podría mejorar la seguridad de la aspirina cuando se usa para prevenir ataques cardíacos. derrames cerebrales y posiblemente algunos tipos de cáncer.
Los resultados del ensayo HEAT (Helicobacter pylori Eradication Aspirin), que fue dirigido por el profesor Chris Hawkey de la Facultad de Medicina y el Centro de Enfermedades Digestivas de Nottingham de la Universidad de Nottingham, y financiado por el programa de Evaluación de Tecnología de la Salud del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud y la Atención, se publican en The Lancet.
La aspirina en dosis bajas es un fármaco preventivo muy útil en personas con alto riesgo de ictus o infartos. Sin embargo, en raras ocasiones, puede provocar sangrado de úlceras internas. Al diluir la sangre, la aspirina hace que sangren las úlceras en el estómago. Estas úlceras pueden ser causadas por un tipo particular de bacteria, Helicobacter pylori.
El equipo STAR (Simple Trials for Academic Research) de la Universidad de Nottingham investigó si un curso corto de antibióticos para eliminar estas bacterias reduciría el riesgo de sangrado en los usuarios de aspirina.
El ensayo HEAT (Aspirina para la erradicación de Helicobacter pylori) fue un ensayo muy grande realizado en 1208 consultorios generales del Reino Unido. Fue un estudio de la vida real que utilizó datos clínicos almacenados de forma rutinaria en los registros del médico de cabecera y del hospital, en lugar de traer a los pacientes de vuelta para las visitas de seguimiento del ensayo.
El equipo escribió a 188.875 pacientes que tomaban aspirina y 30.166 se ofrecieron como voluntarios y participaron en el estudio. Aquellos que dieron positivo para H. pylori fueron aleatorizados para recibir antibióticos o placebos (pastillas ficticias) y fueron seguidos hasta por 7 años.
Durante los primeros dos años y medio, los que recibieron tratamiento con antibióticos tuvieron menos probabilidades de ser hospitalizados debido a la hemorragia de la úlcera que los que recibieron tabletas ficticias (6 versus 17). La protección ocurrió rápidamente: con los que recibieron placebos (tratamiento ficticio), la primera hospitalización por sangrado de úlcera ocurrió después de 6 días, en comparación con los 525 días posteriores al tratamiento con antibióticos.
Durante un período de tiempo más largo, la protección pareció decaer.
Sin embargo, la tasa general de hospitalización por hemorragia ulcerosa fue más baja de lo esperado y esto está en consonancia con otras pruebas de que la enfermedad ulcerosa está disminuyendo. Los riesgos para las personas que ya toman aspirina son bajos. Los riesgos son mayores cuando las personas comienzan a tomar aspirina por primera vez, cuando probablemente valga la pena buscar H. pylori y tratarla.
El profesor Chris Hawkey dijo: “La aspirina tiene muchos beneficios en términos de reducir el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en personas con mayor riesgo. También hay evidencia de que es capaz de ralentizar ciertos tipos de cáncer. El ensayo HEAT es el estudio más grande de su tipo en el Reino Unido y nos complace que los hallazgos hayan demostrado que el sangrado de la úlcera se puede reducir significativamente después de un ciclo de antibióticos de una semana. Las implicaciones a largo plazo de los resultados son alentadoras en términos de prescripción segura”.
Los resultados del ensayo se presentarán en la reunión científica UEG (United European Gastroenterology) en Viena, donde ganó un premio máximo de 10.000 euros para resúmenes. El equipo STAR tiene la intención de utilizar el premio para patrocinar una competencia para apoyar una colaboración con un equipo de investigación que quiera aprovechar la metodología STAR.