La amiloidosis sistémica (AS) es un trastorno del plegamiento incorrecto de las proteínas causada por el depósito extracelular de amiloide, que conduce a la disfunción orgánica.

El amiloide está compuesto de fibrillas proteicas altamente organizadas, insolubles y resistentes a la degradación. La resistencia al catabolismo resulta en la acumulación tisular progresiva de amiloide.

Hasta la fecha, se han identificado 36 proteínas diferentes, identificadas como amiloidogénicas; al menos 17 de ellas pueden causar enfermedad sistémica, en la que la proteína amiloidogénica se produce en un sitio (por ej., hueso médula, hígado) y se deposita en sitios distantes (por ej., corazón, riñones). Por el contrario, la amiloidosis localizada se forma cuando la producción y depósito de amiloide ocurren en el mismo sitio.

El o los mecanismos patógenos que causan amiloidosis, ya sea sistémica o localizada, pueden ser bien categorizados como: 1) exceso de producción de proteína que favorece la formación de amiloide; 2) proteína mutada con una mayor tendencia por mal plegamiento que la proteína nativa y, 3) tendencia intrínseca de la proteína normal (de tipo salvaje) para formar amiloide.

Las manifestaciones clínicas de la AS están determinadas principalmente por la proteína precursora y los órganos involucrados. No obstante, hay una superposición clínica considerable entre todos los tipos de amiloidosis. Los órganos comúnmente involucrados son: corazón, riñones, sistema nervioso, hígado y tracto gastrointestinal. Los pulmones, los músculos y los tejidos blandos también pueden estar afectados.

Algunos tipos suelen causar síntomas en un órgano predominante (amiloidosis transtiretina tipo salvaje [ATTRpor sus siglas en inglés] y el corazón] mientras que otros tipos tienden a presentarse con afectación de múltiples órganos (por ej., amiloidosis de cadena ligera (AL). El compromiso cardíaco suele presentarse con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, causando disnea de esfuerzo, retención de líquidos e hipotensión. También se han observado arritmias, angina y caquexia cardíacas.

El compromiso renal se presenta con proteinuria no selectiva y/o insuficiencia renal.

Pueden estar afectados tanto los nervios periféricos como los autónomos. La neuropatía por amiloide se caracteriza por síntomas tempranos y prominentes. A menudo, los pacientes se presentan con una neuropatía simétrica dependiente de la longitud, que inicialmente causa pérdida de la sensibilidad a la temperatura y el dolor, pero progresa hasta causar entumecimiento, debilidad y desequilibrio. Los pacientes suelen tener ardor y dolor neuropático lancinante. La electromiografía demuestra una neuropatía periférica axonal sensitivo-motora dependiente de la longitud. Sin embargo, al comienzo de la enfermedad, la electromiografía puede ser normal si la enfermedad afecta solo a las fibras amielínicas pequeñas.

El compromiso autonómico se presenta con hipotensión ortostática, alteración en el movimiento intestinal, saciedad temprana, disfunción eréctil y retención urinaria

A veces, es difícil distinguir la neuropatía autonómica por compromiso cardíaco o del tracto gastrointestinal, que puede resultar en hipotensión ortostática y dismotilidad intestinal, respectivamente. Las pruebas para el sistema nervioso autónomo pueden ayudar a determinar e compromiso autonómico.

Otras manifestaciones de órganos incluyen el tracto gastrointestinal (dismotilidad intestinal, pérdida de peso, sangrado, ulceración/perforación y malabsorción); hígado (hepatomegalia, marcada pérdida de peso, enzimas hepáticas elevadas e insuficiencia hepática); bazo (hipoesplenismo); músculos (debilidad muscular, mialgia, seudohipertrofia, atrofia, disfagia); pulmones (disnea, tos, infiltrados intersticiales difusos en las imágenes); tendón/ligamento (síndrome del túnel carpiano),canal estrecho lumbar) y piel (alopecia).

El diagnóstico de AS requiere una presentación clínica sugestiva de síndrome de amiloidosis, confirmado mediante la reacción positiva a la tinción tisular con rojo Congo, que indica la presencia de depósitos extracelulares que muestran una birrefringencia color verde manzana bajo la microscopía de luz polarizada.

La aspiración de grasa ha sido el método más fácilmente accesible para obtener tejido para el diagnóstico, pero su rendimiento depende del tipo de amiloide, que va del 15% al 80%. La sensibilidad de la aspiración de grasa también depende de las habilidades del patólogo examinador, así como de la cantidad de grasa obtenida.

En una pequeña serie de pacientes con amiloidosis ATTR, la biopsia de grasa, a diferencia de la aspiración, aumentó el rendimiento de positividad probable ya que la grasa fue positiva, principalmente, en las capas subcutáneas profundas y estaba distribuida en parches.

Otras fuentes tisulares típicas para la biopsia son la médula ósea (realizada cuando se detecta la proteína monoclonal), las glándulas salivales menores, el recto y/o el órgano afectado. Según expresan los autores, en su experiencia, las muestras de tejido previamente obtenidas por razones no relacionadas, deben ser recuperadas y evaluadas para detectar depósitos rojo Congo positivos, lo que puede evitar la necesidad de una biopsia invasiva del órgano.

La amiloidosis ATTR cardíaca puede ser diagnosticada bajo ciertas condiciones, sin ser necesaria la confirmación histológica mediante la gammagrafía cardíaca marcada con tecnecio.

En todas las formas de amiloidosis, los depósitos de amiloide son histológicamente similares. Por lo tanto, la tipificación amiloide (es decir, la identificación de la proteína precursora), que se realiza en la muestra de tejido con contenido de amiloide, es un componente crucial en la evaluación diagnóstica y tiene implicancias diagnósticas, terapéuticas y pronósticas.

Los métodos de tipificación difieren en su sensibilidad y especificidad. El método más confiable es la espectrometría de masa (EM), basada en el análisis proteómico, que identifica directamente la subunidad proteica presente en el depósito y la proteína amiloide universal que lo acompaña (apolipoproteína E, amiloide sérico P y apolipoproteína A-IV). La ED puede detectar enfermedades poco comunes o nuevos tipos, y su sensibilidad y especificidad son cercanas al 100%, lo que la convierte en el estándar de oro para la tipificación. Sin embargo, la EM es un método de tipificación costoso, requiere un equipo de laboratorio especializado y no está ampliamente disponible.

El uso de métodos de tipificación basados en antígenos y anticuerpos, como la inmunohistoquímica, la inmunofluorescencia y la microscopía inmunoelectrónica, aunque menos sensibles y específicas que la EM, son métodos de tipificación alternativos aceptables, especialmente si se realizan en laboratorios con experiencia, mientras que la EM se puede reservar para la tipificación cuando los otros métodos han fallado o no son concluyentes.

Para describir los síndromes de amiloidosis de manera uniforme, se ha elaborado una nomenclatura en la que el prefijo es A (Amiloidosis) seguido de un sufijo de abreviatura de la proteína precursora. Por ejemplo amiloidosis AL significa amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina, mientras que ALECT2 se refiere a la amiloidosis derivada del factor quimiotáctico de leucocitos 2.

La AS puede ser adquirida o hereditaria. Sin embargo, la falta de antecedentes familiares no excluye  la amiloidosis hereditaria. De hecho, hasta el 50% de los pacientes con amiloidosis hereditaria no tienen antecedentes familiares conocidos. Por otro lado, la presencia de una gammapatía monoclonal en un paciente con AS no prueba que sea del tipo cadenas ligeras, ya que la gammapatía monoclonal de grado indeterminado no es infrecuente que coexista con la AS no AL. La tipificación precisa evitará tales errores.

El ecocardiograma de esfuerzo es una piedra angular para establecer la participación cardíaca.

La ecocardiografía demuestra el engrosamiento característico de las paredes del corazón con un patrón de llenado diastólico de tipo restrictivo y un patrón de imagen de esfuerzo característico. La resonancia magnética cardíaca ayuda a establecer la participación del corazón en casos en los que los resultados del ecocardiograma son equívocos.

La característica distintiva de la resonancia magnética cardíaca en la amiloidosis cardíaca es el realce tardío del gadolinio. Las imágenes contrastadas con gadolinio indican la expansión del volumen extracelular causada por los depósitos de amiloide. El realce del gadolinio, si está presente, puede ser subendocárdico o transmural, según la extensión de la carga de amiloide. Se demostró que el realce con gadolinio tiene un impacto pronóstico independiente en las amiloidosis cardiacas AL y ATTR.

Las imágenes cardíacas han transformado el campo diagnóstico de la amiloidosis ATTR. La gammagrafía ósea usando bisfosfonato marcado con tecnecio (Tc^99m-DPD, Tc^99m-HMDP o Tc^99m-PYP) puede mostrar una disminución de la captación miocárdica en los pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR. En ausencia de una proteína monoclonal, la gammagrafía ósea positiva es muy sensible (99%) y específica (86%) para la amiloidosis cardíaca ATTR. Por lo tanto, puede reemplazar al diagnóstico histológico.

Sin embargo, la gammagrafía ósea carece de especificidad para la amiloidosis ATTR en los pacientes con ATTR que tienen una proteína monoclonal concomitante  (detectada hasta en el 19–39% de los pacientes con amiloidosis ATTR de tipo salvaje [ATTRwt, por sus siglas en inglés]). Por lo tanto, se debe hacer la evaluación completa de la proteína monoclonal incluyendo la electroforesis sérica y urinaria/inmunofijación y ensayo de cadenas ligeras libres.

La gammagrafía ósea puede dar un resultado positivo falso debido al aumento del conjunto de radionúclidos frente a la disfunción o dilatación del ventrículo izquierdo, si solo se realizaran imágenes planares. La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT-TC) mejora la precisión diagnóstica comparada con la gammagrafía ósea plana, localizando la captación del trazador en el miocardio.

Hay formas raras de amiloidosis cardiaca, incluyendo la apolipoproteína AI, que también pueden mostrar una disminución de la captación miocárdica en la gammagrafía ósea marcada con tecnecio.

La PET-TC con un trazador dirigido al amiloide es una herramienta novedosa que evalúa la extensión de la enfermedad amiloide. El F¹⁸-florbetapir, un radiotrazador dirigido a ß-amiloide,  aprobado por la FDA para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, es uno de los marcadores prometedores. La PET-TC con F¹⁸-florbetapir fue capaz de detectar depósitos de amiloide clínicamente reconocida y no reconocida en varios órganos, aunque el impacto en la práctica no está claro. también fueron estudiados agentes similares, como el F¹⁸-florbetaben, el compuesto B de Pittsburgh C y el péptido p5 + 14.

El uso de otras modalidades de imagen en la amiloidosis debe basarse en la sospecha clínica y pueden incluir la TC de tórax y abdomen, para evaluar la afectación de los pulmones y el hígado/bazo, las linfadenopatías asociadas en casos sospechosos de amiloidosis asociada al linfoma y, la resonancia magnética del cerebro en la amiloidosis ATTR, cuando sospecha la afectación leptomeníngea.

La amiloidosis AL es una forma de AS potencialmente mortal.

Se caracteriza por una propensión a la afectación de múltiples órganos y una pérdida más rápida de la función de los órganos en comparación con otros tipos de AS.

El rápido deterioro de los órganos en comparación a otras formas de AS probablemente proviene del aumento de la toxicidad de las cadenas ligeras amiloidogénicas en concentraciones más bajas que otros tipos de fibrillas de amiloide. Esta toxicidad ha sido bien demostrada en los miocitos cardíacos y dentro de las células plasmáticas clonales responsables de la secreción de cadenas ligeras. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue 63 años, y cerca del 90% de los pacientes tenían ≥50 años.

Los órganos involucrados con más frecuencia son el corazón (70-80% de los pacientes) y los riñones (50-60% de los pacientes). La presentación de los síntomas suelen ser insidiosos e incluyen síntomas constitucionales como fatiga, anorexia y pérdida de peso, así como síntomas relacionados con los órganos involucrados, como insuficiencia cardíaca, hipotensión ortostática, neuropatía periférica, disfagia, macroglosia y hematomas fáciles. Debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas no es raro que los pacientes sean evaluados por varios médicos de diferentes disciplinas, resultando en un retraso diagnóstico >1 año. Lamentablemente, dicen los autores, cualquier retraso en el diagnóstico tiene un profundo impacto en la capacidad de los pacientes para  tolerar la terapia y la probabilidad de revertir la progresión de la enfermedad.

La amiloidosis AL está causada por un trastorno de las células plasmáticas clonales.

El clon, residente en la médula ósea, secreta fragmentos de inmunoglobulina en exceso, generalmente inmunoglobulina de cadenas ligeras, que conduce al depósito de amiloide. Rara vez, la subunidad proteica está compuesta por inmunoglobulina de cadenas pesadas o ambas, cadenas pesadas y livianas. Otros trastornos secretores de proteínas monoclonales, como el linfoma linfoplasmocitario, el linfoma MALT y la leucemia linfocítica crónica, también pueden causar amiloidosis AL.

El porcentaje medio de células plasmáticas clonales es del 10%, justo en el umbral porcentual para el diagnóstico de consenso del mieloma múltiple. Sin embargo, el mieloma activo, definido por las características CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones líticas óseas), está presente solo en alrededor del 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Cuanto mayor sea el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea, mayor será la probabilidad de un fenotipo de mieloma concomitante, que puede influir en las decisiones terapéuticas. Por lo tanto, la superposición entre el mieloma y la amiloidosis debe ser un factor en el manejo de las decisiones.

El manejo debe basarse principalmente en la afectación de órganos diana, como los pacientes con amiloidosis AL quienes tienen escasa tolerancia al tratamiento en comparación con sus contrapartes de mieloma. También pueden detectarse incidentalmente depósitos de amiloide en pacientes con mieloma en la médula o el tejido graso sin evidencia de afectación de órganos vitales. En tales pacientes, el tratamiento del mieloma no debe verse afectado por estos depósitos. Sin embargo, existe un pequeño riesgo (<5%) de progresión posterior al compromiso visceral con amiloide, y debe dar lugar al monitoreo periódico de la función del órgano.

La evaluación diagnóstica para los casos sospechosos o confirmados de amiloidosis AL deben incluir la evaluación de la afectación de órganos y del clon de células plasmáticas. Esta última incluye la electroforesis/inmunofijación de proteínas en el suero y la orina, el análisis de cadena ligera libres en el suero y la biopsia de la médula ósea, para evaluar la presencia de células plasmáticas clonales (o, rara vez, clones de células linfoplasmáticas o linfocitos B).

La evaluación de las anomalías citogenéticas de las células neoplásicas por hibridación fluorescente in situ es importante ya que puede tener implicaciones terapéuticas. La biopsia de los órganos afectados no suele ser necesaria para la confirmación diagnóstica, ya que los depósitos de amiloide pueden ser detectados en la biopsia de médula ósea y/o la biopsia por aspiración de grasa abdominal, en casi el 90% de los pacientes. La omisión de la biopsia por aspiración de grasa, que es un procedimiento simple y mínimamente invasivo, aumentará la necesidad de hacer una biopsia del órgano afectado en aproximadamente el 15% de los casos.

Los biomarcadores cardíacos séricos forman la base de varios modelos pronósticos para la amiloidosis AL, debido a la importancia de la afectación cardíaca en esta enfermedad y su papel crucial en los resultados de supervivencia. Estos marcadores, especialmente el NT-proBNP/BNP, son más sensibles para detectar el compromiso cardíaco temprano que las imágenes cardíacas estándar. El modelo Mayo 2004 utiliza troponina T y NT-proBNP para formar un modelo de predicción de supervivencia de 3 etapas.

El modelo europeo 2015 subclasifica aún más el estadio III que el modelo Mayo 2004, en subgrupos de riesgo alto y bajo, incorporando un segundo Umbral de NT-proBNP de 8.500 ng l^-1. El modelo Mayo 2012 utiliza diferentes umbrales para NT-proBNP y troponina T y, como factor de riesgo adicional, incorpora la presencia de cadenas ligeras libres para formar un modelo pronóstico de 4 etapas. Actualmente hay disponible una herramienta de conversión para usar los modelos anteriores con ensayos alternativos de biomarcadores cardíacos (BNP, troponina I y troponina T de alta sensibilidad).

En la amiloidosis AL, el objetivo terapéutico es la eliminación de la producción de las cadenas ligeras amiloidogénicas por el clon de células plasmáticas y lograr el menor nivel sérico de cadenas ligeras involucradas, ya que esto detendrá la deposición de amiloide y permitirá mejores posibilidades de recuperación de los órganos.

Originalmente, se desarrollaron terapias similares para el manejo del mieloma múltiple, pero también son eficaces en la amiloidosis AL. La selección y conocimiento del tratamiento de las toxicidades halladas en la población AL frágil son fundamentales para la seguridad y el éxito terapéutico. El objetivo es conseguir una buena respuesta parcial (diferencia entre las cadenas ligeras involucradas y no involucradas <40 mg l^-1) o la respuesta completa (inmunofijación sérica y urinaria negativa y proporción de cadenas ligeras libres normales).

Se observa una ventaja de supervivencia para los pacientes que logran una u otra de esas respuestas hematológicas (la primera tiene mayor supervivencia) La ausencia de células plasmáticas clonales por citometría de flujo de una muestra de médula al final de la terapia, aunque no sea parte de la evaluación estándar de la respuesta hematológica, se asocia con un mejor resultado en comparación con la detección persistente de células plasmáticas clonales.

El tratamiento inicial de elección para la mayoría de los pacientes son los regímenes basados en bortezomib, que proporcionan una respuesta rápida y profunda.

Es probable que la utilidad del bortezomib en la amiloidosis AL se deba a una mayor sensibilidad de las células plasmáticas AL a la inhibición del proteosoma, desencadenada por el estrés celular inducido por las cadenas ligeras. Esto debe evitarse en los pacientes con afectación nerviosa, ya que puede empeorar la neuropatía.

Aproximadamente el 20-30% de los pacientes son elegibles para el trasplante autólogo de células madre, que tiene elevadas tasas de respuesta hematológica y de órganos y remisiones más duraderas que las terapias de intensidad estándar. Sin embargo, se requiere una adecuada selección de pacientes para evitar la elevada mortalidad relacionada con el tratamiento, que en el pasado superó el 20%, pero ahora es tan bajo como 2%.

El daratumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD38, es una terapia importante para los pacientes no respondedores, o que no toleran la terapia o han sufrido una progresión después de un tratamiento inicial exitoso. Dos estudios de fase II y varios estudios retrospectivos mostraron una tasa de respuesta hematológica elevada con baja toxicidad, principalmente mayor riesgo de infecciones respiratorias. Es probable que en los próximos años este agente sea incorporado a los regímenes de terapia inicial.

El trasplante de corazón para la amiloidosis AL ha disminuido a lo largo de los años debido a la mayor disponibilidad de terapias efectivas y como resultado de las publicaciones de casos de evolución desfavorable.

La supervivencia después del trasplante cardíaco para las miocardiopatías restrictivas es menor en comparación con otras indicaciones de trasplante de corazón, principalmente por miocardiopatía amiloide y miocardiopatía relacionada con radiación/quimioterapia. Sin embargo, la selección de pacientes no fue óptima, principalmente porque los pacientes que antes recibieron dicho trasplante habían sido tratados para controlar la producción de amiloide.

Por otra parte, las terapias anteriores para el amiloide fueron relativamente ineficaces en comparación con las opciones actuales. El papel del trasplante cardíaco para la amiloidosis cardíaca AL debe ser revisado para adaptarlo a la era actual de terapias exitosas, reconociendo el límite en la disponibilidad de órganos.

Los autores proponen que un candidato potencial al trasplante cardíaco sea un paciente que solo tenga afectado el corazón y que recibió terapia contra las células plasmáticas logrando una respuesta hematológica completa y que tienen insuficiencia cardiaca descompensada que no ha respondido a una atención óptima durante un período de 6-12 meses. Tales candidatos también deben carecer de características en el clon de células plasmáticas que aumentan el riesgo de recurrencia temprana (alto riesgo citogenético, ≥20% de células plasmáticas en la médula ósea, fenotipo MM).

Es una enfermedad cada vez más reconocida. La proteína amiloidogénica es la transtiretina (TTR), que se produce principalmente en el hígado (menos del 5% se produce en el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina). La TTR es una proteína tetrámera con propiedades amiloidogénicas cuando se disocia en monómeros. Hay dos formas de amiloidosis ATTR, la ATTRwt y la amiloidosis ATTR hereditaria (hATTR, por sus siglas en inglés), también conocida como ATTRv (v de “variante”). En la ATTRwt, la TTR es una proteína normal.

La enfermedad afecta principalmente a las personas mayores y se presenta sobre todo como insuficiencia cardíaca.

Por el contrario, en la amiloidosis ATTRv, la TTR es una proteína mutada con una presentación clínica más amplia. La distinción entre la ATTRwt y la ATTRv se basa en la secuenciación del gen TTR ya que clínicamente estos dos subtipos se superponen. Ha sido reconocido que las fibrillas de amiloide en la amiloidosis ATTR son de dos tipos principales, dependiendo de cómo están constituidos los depósitos de amiloide: la mezcla de TTR de longitud total/truncada (tipo A) o de TTR de longitud total (tipo B).

No solo la disociación del tetrámero sino también el empalme alternativo del tetrámero TTR puede conducir a la amiloidogénesis. Desde un punto de vista histopatológico, las fibrillas tipo A se unen al rojo Congo dando una birrefringencia verde manzana más débil. Las fibrillas tipo A parecen ocurrir en la mayoría de las variantes de TTR, incluida la TTRwt, mientras que las fibrillas tipo B se observan en algunas mutaciones TTRv. Las diferencias entre los dos tipos de fibrillas puede afectar la presentación clínica, el diagnóstico y la respuesta a diversas terapias, lo que requiere más investigaciones.

La amiloidosis ATTRwt es una causa infradiagnosticada de insuficiencia cardíaca, aunque el reconocimiento va en aumento. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 75 años y casi el 90% de los pacientes informados hasta la fecha son hombres. Sin embargo, la prevalencia de mujeres es mayor en la serie de autopsias, lo que sugiere que la amiloidosis ATTRwt es más prevalente en las mujeres que lo que muestran las manifestaciones clínicas. Casi dos tercios de los pacientes presentan síntomas de insuficiencia cardíaca en el momento del diagnóstico.

El aleteo y la fibrilación auriculares se observan hasta en el 62% de los pacientes, y las anomalías de conducción también son hallazgos comunes. El síndrome del túnel carpiano, a menudo bilateral, precede 5–10 años al diagnóstico, en el 30-50% de los pacientes. Otras pistas para el diagnóstico incluyen el canal estrecho lumbar y la ruptura del tendón del bíceps. Pueden estar involucrados otros órganos, aunque con menos síntomas, pudiendo estar incluidos los nervios periféricos, pulmones, tracto gastrointestinal, vesícula biliar, próstata y vejiga.

La mediana de supervivencia de la ATTRwt en una gran cohorte Mayo fue de 3,6 años. Los biomarcadores cardiacos solubles son capaces de estratificar a los pacientes ATTRwt en 3 grupos de riesgo distintos basados en la troponina T y el NTproBNP. Con este sistema, los pacientes que no alcanzan un umbral, los que alcanzan solamente 1 umbral o los que alcanzan ambos, tienen tasas de supervivencia a los 4 años del 57%, 42% y 18%, respectivamente. Un modelo pronóstico alternativo para la enfermedad en etapa 3 reemplaza la troponina T por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), mientras que mantien NT-proBNP en el mismo umbral del modelo de Mayo.

El tratamiento de la amiloidosis ATTRwt está dirigido a la proteína precursora TTR y al manejo de la insuficiencia cardíaca y las arritmias. Las terapias dirigidas han evolucionado significativamente e incluyen estabilizadores y silenciadores. Los estabilizadores son moléculas que mantienen la TTR en su forma tetramérica, inhibiendo así la amiloidogénesis. Los silenciadores son moléculas de ARN que inhiben la producción hepática de TTR al unirse al ARNm de la TTR, impidiendo su traducción. Existen 2 estabilizadores, el tafamidis (el más estudiado)y el diflunisal.

El estudio ATTRACT aleatorizó a 441 pacientes con miocardiopatía ATTR (75% ATTRwt y 25% ATTRv) en una forma 2:1:2 para recibir 80 mg/día de tafamidis; 20 mg/día de tafamidis o, placebo, durante 30 meses. Los grupos de tafamidis tuvieron una tasa más baja de mortalidad por todas las causas en comparación con el grupo de placebo, con 30% de reducción del riesgo de muerte. Los grupos tafamidis también tuvieron tasas más bajas de hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares, tasas más lentas de disminución en la caminata de 6 minutos y mejoría de la calidad de vida en comparación con la atención médica referida a la calidad de vida que el grupo de placebo.

Los pacientes con NYHA clase IV fueron excluidos de este estudio mientras que los pacientes con NYHA clase III tuvieron más hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares en los grupos que recibieron tafamidis. Por lo tanto, el mayor beneficio de tafamidis se observa en las primeras etapas de la enfermedad NYHA. Mientras que el tafamidis ha demostrado que enlentece la tasa de progresión de la neuropatía periférica en la ATTRv, el diflunisal no ha sido evaluado en un ensayo controlado con placebo para la evaluación de su eficacia en los resultados cardiacos.

Por otra parte, estudios no controlados sugieren que el diflunisal puede retardar la tasa de progresión de la enfermedad cardíaca pero su uso en las etapas moderada o avanzada está limitado por su potencial para exacerbar la insuficiencia cardíaca, provocar disfunción renal e incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes que a menudo reciben tratamiento anticoagulante por su fibrilación auricular. Actualmente, se están evaluando silenciadores TTR en estudios aleatorizados controlados de fase 3 en pacientes con ATTRwt y amiloidosis cardiaca ATTRv.

La amiloidosis ATTRv es la forma más común de amiloidosis hereditaria. Hasta la fecha, se han identificado más de 130 mutaciones únicas, con edades y presentación clínica variables al inicio de la enfermedad. Algunas mutaciones causan predominantemente polineuropatía mientras que otras causan miocardiopatía o fenotipos mixtos.

En general, la mediana de edad al inicio de la enfermedad es de 39 años, aunque si la herencia es materna, la presentación es a menor edad. La principal manifestación de la amiloidosis ATTRv en todo el mundo es la neuropatía sensitivomotora dependiente de la longitud. Se observa en casi el 80% de los pacientes pero su prevalencia varía según la mutación específica.

En pacientes con mutación V30M (HGVS: p.Val50Met) es >90%. El fenotipo de la neuropatía y la gravedad del compromiso autonómico depende de la mutación y la ubicación geográfica. Del mismo modo, la enfermedad cardiaca aparece en el 40% de los pacientes ATTRv, con mayor proporción en aquellos con V122I (HGVS: mutación p.Val142Ile). En EE. UU., el fenotipo dominante es el cardíaco, principalmente debido a la presencia de una mayor proporción de mutación V122I, que afecta sobre todo a las personas afroamericanas.

Las manifestaciones raras de la amiloidosis ATTRv pueden incluir: accidente cerebrovascular, demencia, ataxia, paresia, convulsiones, cefalea y otros signos de compromiso del sistema nervioso central (debido a depósitos leptomeníngeos de TTR anormal producidos por el plexo coroideo) y discapacidad visual (por depósitos vítreos). La mutación de TTR más común en todo el mundo es la V30M. Las formas de la enfermedad que han quedado establecidas son la de inicio temprano y la de inicio tardío. La ATTRv V30M de inicio temprano es más común en áreas endémicas (Japón, Portugal, Brasil y Suecia). Se presenta en la 3ª a 4 ª décadas de la vida y se manifiesta como una neuropatía de fibras pequeñas.

Por el contrario, la amiloidosis ATTRv V30M de inicio tardío aparece en personas >50 años. Afecta las fibras nerviosas pequeñas y grandes, y tiene manifestaciones autonómicas y gastrointestinales más leves que la variante V30M de inicio temprano, pero, en contraste, tiene un grado mayor de neuropatía cardíaca y motora. Estas dos formas también difieren en la respuesta al tratamiento.

Se realizaron dos pequeños ensayos controlados aleatorizados, exclusivamente en pacientes con ATTRv, los que evaluaron la eficacia de los estabilizadores TTR: Uno, usando tafamidis y el otro, diflunisal. El primer estudio incluyó 128 pacientes con amiloidosis V30M temprana y los aleatorizaron en modo 1:1 para recibir tafamidis o placebo. El estudio mostró una reducción de la progresión de la neuropatía periférica en el grupo de tafamidis comparado con el grupo control, aunque no alcanzó significación estadística. En el segundo estudio, 130 pacientes con amiloidosis ATTRv se aleatorizaron por igual en 2 grupos, uno recibió diflunisal y el otro placebo, durante 2 años.

Los pacientes tratados con diflunisal tuvieron un índice reducido de la progresión del deterioro neurológico con preservación de la calidad de vida en comparación con el grupo placebo. En el estudio ATTR-ACT, la cuarta parte de los pacientes tenía amiloidosis cardíaca ATTRv y exhibieron un beneficio del tafamidis similar al de los pacientes ATTRwt. La progresión del deterioro neurológico en el grupo tafamidis se ha observado en pacientes con ATTRv V30M de inicio tardío en etapa avanzada y en los pacientes con ATTRV no V30m en cualquier estadio de la enfermedad, lo que indica que la eficacia de tafamidis puede estar limitada solo a pacientes V30M en etapa temprana. En la ATTRv con polineuropatía se ha investigado el resultado de la intervención terapéutica de 2 silenciadores.

En el estudio APOLLO, el patisiran, una pequeña molécula de ARN interferente, fue comparado en una proporción de 2:1 con placebo entre 225 pacientes con amiloidosis ATTRv. El tratamiento se administró por vía intravenosa cada 3 semanas.

En el NEURO-TTR, 172 pacientes con ATTRv fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir inotersen semanal, un oligonucleótido antisentido que inhibe al ARNm de TTR, o placebo. Ambos estudios demostraron mejores resultados en el deterioro de la neuropatía en el grupo de tratamiento comparado con el placebo; también mejoró la calidad de vida a los 18 y 15 meses, respectivamente. Ambos medicamentos fueron bien tolerados pero el inotersen provocó trombocitopenia en el 54% de los pacientes (en comparación con 13% en el grupo placebo) con una muerte debida a hemorragia intracraneal. Tres pacientes que recibieron inotersén desarrollaron glomerulonefritis semilunar.

Desde hace 25 años, el trasplante hepático ortotópico (THO) fue la principal intervención para mejorar los resultados en la amiloidosis ATTRv. No es una opción terapéutica para la amiloidosis ATTRwt. En la actualidad, la disponibilidad de terapias menos radicales y su comprobada eficacia para la amiloidosis ATTRv (estabilizadores y silenciadores), el THO ha perdido su dominio. Como el hígado es el sitio de producción de TTR predominante, el THO de un donante no ATTR tiene como objetivo reemplazar TTRv por TTRw y, por lo tanto, prevenir la progresión de la amiloidosis. Un registro internacional de trasplante hepático en ATTRv resumió 20 años de experiencia con 1.940 pacientes. La tasa de supervivencia a los 20 años fue del 55%.

Los predictores de supervivencia positivos independientes fueron el buen estado nutricional, la menor duración de la enfermedad en el momento del trasplante, la enfermedad por mutación V30M de inicio temprano. A pesar de su éxito, la progresión de la amiloidosis todavía puede ocurrir en receptores de THO, ya que la TTRwt puede depositarse en los depósitos TTRv ya existentes. Esto se refleja en la proporción de TTRwt en los depósitos, aumentando del 40%-50 % antes del trasplante a 75%-80% después del trasplante. Por otra parte, el trasplante no previene las enfermedades oculares o del sistema nervioso central, ya que no afecta la producción extrahepática de TTR en el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina.

El hígado del paciente con amiloidosis ATTRv está intacto y funcional. Dada la escasez de órganos disponibles, puede ser trasplantado a otro receptor en un proceso denominado trasplante dominó. Después del trasplante dominó se ha observado amiloidosis ATTRv adquirida, la que puede mostrar una gran correlación fenotípica. Este fenómeno es importante para reconocer en los receptores de trasplante de hígado dominó, quienes suelen ser seguidos en un centro de trasplante y no en un centro de amiloidosis, pudiendo ocasionar un retraso en el reconocimiento cuando aparecen los síntomas sugerentes de adquisición de la enfermedad.

En pequeñas series se ha informado el resultado del trasplante combinado de corazón e hígado a pacientes con miocardiopatía ATTRv. Sin embargo, la limitada disponibilidad de órganos, la edad avanzada y la enfermedad extensa impiden el uso generalizado del doble trasplante de órganos. El trasplante aislado de corazón puede ser más factible en pacientes con la mutación V122I, quienes tienen más probabilidades de tener afectado solo el corazón.

Para la amiloidosis ATTRwt, raramente se hace el trasplante de corazón debido a que generalmente la edad de paciente es avanzada. Sin embargo, se han informado resultados exitosos en pacientes jóvenes seleccionados que, por lo demás, cumplen los criterios para un trasplante de corazón.

La amiloidosis AA, también conocida como amiloidosis secundaria, es un síndrome de AS desencadenado por la activación inflamatoria prolongada.

El precursor de la proteína amiloidogénica es el amiloide sérico A (AAS), un reactivo de fase aguda. El AAS interviene en la regulación inmunológica, sirve como una opsonina para la fagocitosis bacteriana e invierte el transporte de colesterol de los tejidos lesionados. El AAS es producido por los hepatocitos después de la estimulación mediada por citocinas proinflamatorias, como el TNF, la IL-1 y la IL-6.

Diversas enfermedades que causan inflamación prolongada han sido implicadas como causa de amiloidosis AA, incluidas las infecciones crónicas (por ej., tuberculosis, osteomielitis y bronquiectasias), reumatológicas/autoinmunes/trastornos inflamatorios crónicos (por ej., artritis reumatoidea, hidradenitis supurativa y enfermedad intestinal inflamatoria), condiciones hereditarias [por ej., fiebre mediterránea familiar (FMF), criopirina asociada al síndrome periódico y receptor del factor de necrosis tumoral asociado al síndrome periódico asociado a TRAPS)], tumores benignos (por ej., enfermedad de Castleman) y diversas enfermedades hematológicas y cánceres sólidos.

Una revisión sistemática reciente identificó 48 condiciones fuertemente asociadas con la amiloidosis AA. En el mundo occidental, La incidencia de amiloidosis AA ha disminuido en las últimas décadas, en gran parte debido a una disminución de las infecciones y al mejor control de las enfermedades inflamatorias. El UK National Amyloidosis Centre informó una reducción en la proporción relativa de pacientes con amiloidosis AA atendidos en el Centro durante un período de 25 años (1990 a 2014).

Por otra parte, durante este lapso, hubo una reducción significativa de amiloidosis AA en pacientes con artritis idiopática juvenil subyacente además de un aumento paralelo en la amiloidosis AA por infección crónica relacionada con el consumo de drogas recreativas de uso intravenoso y subcutáneo, y amiloidosis AA de etiología desconocida. Otros informes a pequeña escala también indicaron una disminución de la amiloidosis AA secundaria a enfermedad reumatológica.

Los pacientes con amiloidosis AA idiopática tienen mayor índice de masa corporal, son mayores y es más probable que sean mujeres en comparación con aquellos con amiloidosis AA secundaria a condiciones inflamatorias. Se ha sugerido que la obesidad es una causa posible del aumento en la incidencia de amiloidosis AA de etiología desconocida.

La afectación renal es frecuente y los pacientes se presentan con proteinuria y/o insuficiencia renal.

En un estudio de gran cohorte, la proteinuria y la creatinina sérica medias fueron 3,9 g/24 h y 1,8 mg dl-1, respectivamente. El 11% de los pacientes tenía enfermedad renal en etapa terminal en el momento del diagnóstico. Los depósitos de amiloide en el riñón casi siempre involucran a los glomérulos y, con frecuencia, al intersticio y los vasos sanguíneos. El hígado es el segundo órgano más comúnmente afectado (casi el 20% de los pacientes) mientras que la afectación cardíaca es rara (~2% de los pacientes). También es rara la afectación gastrointestinal y nerviosa.

El pronóstico es variable. La mediana de supervivencia en el estudio de cohorte más grande de amiloidosis AA fue 11 años. Los factores asociados al aumento del riesgo de mortalidad son la edad avanzada, la creatinina sérica y la concentración sérica de amiloide A elevadas, la afectación cardiaca y  hepática y la enfermedad subyacente no FMF.

El tratamiento debe estar dirigido a la enfermedad de base para controlar el proceso inflamatorio que impulsa la formación de amiloide. El tratamiento debe estar en manos de especialistas en el campo de la enfermedad de base. Con cualquier tratamiento, el objetivo de la terapia es llevar el nivel de amiloide A sérico a un nivel de rango normal. Para evaluar la eficacia del tratamiento cuando no se dispone de la prueba de amiloide A sérico, una alternativa aceptable es la proteína C reactiva. La colchicina es extremadamente eficaz en la prevención de la amiloidosis AA en pacientes con FMF.

La administración de colchicina a pacientes que ya sufren una nefropatía puede estabilizar o revertir la enfermedad renal no nefrótica, no así en aquellos con síndrome nefrótico y/o uremia. En dosis más elevadas, puede ser utilizada para prevenir la recurrencia de la enfermedad después del trasplante de riñón. Como terapia de segunda línea para la FMF resistente a la colchicina y otros síndromes de fiebres periódicas se recomienda el bloqueo de la IL-1 con anakinra (antagonista del receptor de IL-1 recombinante) o el canakinumab (anticuerpo monoclonal dirigido a la IL-1 beta). Para pacientes con amiloidosis AA de etiología incierta, se demostró que la anakinra es segura y eficaz.

Varios centros han reportado su experiencia con el trasplante renal en amiloidosis AA. En los estudios más grandes, hay una supervivencia post injerto comparable a otras indicaciones de trasplante renal después de la censura por muerte. Sin embargo, la supervivencia disminuye en la amiloidosis AA debido a una tasa más elevada de complicaciones infecciosas y cardiovasculares postrasplante. La recurrencia de amiloide en el aloinjerto está en el rango de 14-20% y se asocia con menor supervivencia.

El primer informe de amiloidosis ALECT2 data de 2008 y se reconoce cada vez más como un tipo importante de amiloidosis renal y hepática. La proteína circulante, LECT2 (factor quimiotáctico de leucocitos 2) es producido por el hígado y su función fisiológica parece estar involucrada en el ciclo celular, la modulación inmunológica  y el crecimiento óseo. La amiloidosis ALECT2 tiene predilección por ciertos grupos étnicos como hispanos, americanos nativos, egipcios e indios/paquistaníes. Es una enfermedad adquirida. En casi todos los pacientes testeados, se ha informado la homocigocidad del polimorfismo de valina en posición 40 del exón 3. Sin embargo, este polimorfismo es común en la población general, lo que indica una baja penetrancia.

La amiloidosis ALECT2 se manifiesta principalmente como proteinuria y/o insuficiencia renal. En EE. UU., es la segunda causa más común de amiloidosis renal después de los tipos AL y AA, lo que representa casi el 3% de los casos. La edad media en el momento del diagnóstico es en la 7ª década de la vida. A pesar de la afectación glomerular en la mayoría de los pacientes, la proteinuria está ausente en aproximadamente un tercio de ellos, mientras que hasta un tercio tienen proteinuria en rango nefrótico. La amiloidosis renal ALECT2 tiene una tasa lenta de disminución de la TFG estimada y aumento de la proteinuria (cambio promedio por año 4,2 ml min^-1 y <0,1 g/24h, respectivamente).

La progresión a la enfermedad renal terminal es lenta, con una mediana de tiempo de 5,2 años en un estudio y 8,2 años en otro. El 20-25% de los pacientes, además de presentar amiloidosis ALECT2 en las muestras de biopsia renal, tienen insuficiencia renal adicional. La más común es la glomeruloesclerosis diabética, seguida de nefropatía por IgA asociada a glomerulonefritis ANCA y glomerulopatía membranosa.

La presencia de problemas concomitantes, como la patología renal, acelera la tasa de progresión renal.

La amiloidosis renal ALECT2 puede ser subclínica y a veces se diagnostica durante la evaluación patológica de un riñón extirpado por un carcinoma de células renales. La amiloidosis ALECT2 es la segunda causa más común de amiloidosis hepática en EE. UU. después de la amiloidosis de cadena ligera. Los depósitos hepáticos de amiloide son típicamente de aspecto globular e involucran la vena porta y las regiones periportales. De 130 casos de amiloidosis hepática evaluados en la clínica Mayo que se tipificaron usando EM, el tipo LECT2 se halló en el 25% de los casos. Similar a la amiloidosis renal ALECT2, la amiloidosis hepática ALECT2 se observa con mucha más frecuencia en pacientes de etnia hispana (88% de los casos).

El diagnóstico de amiloidosis hepática suele ser incidental durante la evaluación de condiciones no relacionadas (por ej., biopsia de un quiste hepático) o durante la evaluación de enzimas hepáticas elevadas por enfermedad hepática coexistente (hepatitis C crónica, esteatohepatitis o cirrosis hepática). Por lo tanto, la importancia clínica de la amiloidosis hepática ALECT2 es poco clara. No hay reportes de compromiso cardiaco en la amiloidosis ALECT2. También se han hallado afectados otros órganos, como el bazo y las glándulas suprarrenales.

No existe un tratamiento específico para la amiloidosis ALECT2. Dada la falta de compromiso cardíaco, la supervivencia es excelente. Por otra parte, comúnmente la función orgánica es estable por lo que la atención estándar es la observación. Se informó que el trasplante de riñón fue exitoso, con recurrencia en 1 cada 5 pacientes. Por otro lado, se halló que los riñones cadavéricos de difuntos con enfermedad renal no amiloide tenían poca participación de la amiloidosis ALECT2 en la biopsia indicada por sospecha de rechazo, y mantienen una buena función del aloinjerto con un seguimiento que varió de 14 meses hasta 8 años.

La amiloidosis AGel es una forma hereditaria de amiloidosis que afecta a la córnea, el cráneo, los nervios periféricos y la piel.

El gen mutado codifica la gelsolina, un regulador de actina calcio dependiente. Fue descrito por primera vez en 1969 en 10 pacientes de 3 familias finlandesas. Aunque se ha informado en otras regiones del mundo, se encuentra más comúnmente en individuos de ascendencia finlandesa, por lo que es conocida como amiloidosis familiar de tipo finlandés.

El cuadro clínico varía. En los individuos homocigotas la enfermedad se presenta antes y tiene una tasa más rápida de progresión de la enfermedad y mayor probabilidad de nefropatía grave que los individuos heterocigotas. En una serie de 227 pacientes de Finlandia, basada en cuestionarios, la edad media de aparición de la enfermedad fue 39 años. Los síntomas iniciales más comunes son los visuales, con ojos secos e irritables en el 74% de los pacientes. Se ha informado que el 72% de los pacientes sufre discapacidad visual mientras que el 94% presenta distrofia corneal en celosía, causada por el depósito de amiloide en el estroma corneal, siendo el sello oftálmico de la enfermedad

Los síntomas neurológicos siguen a los síntomas oftálmicos varios años después y consisten principalmente en paresia del nervio facial (70% de los pacientes). La mitad de los pacientes presenta mioquimia. Los nervios craneales inferiores pueden estar involucrados resultando en atrofia de la lengua, babeo, disartria y disfagia. La neuropatía periférica (70% de los pacientes), ocurre en la 5^ta década de la vida y suele manifestarse como una neuropatía sensitiva aunque puede desarrollarse una afectación motora leve. La neuropatía autonómica suele ser leve y explicar las anomalías de la conducción cardiaca observadas en esta enfermedad. En más de un tercio de los pacientes se desarrolla el síndrome del túnel carpiano.

El sello distintivo de las manifestaciones cutáneas es la piel fláccida, que aparece a mediados de la 4ª década de la vida, inicialmente en la cara, lo que provoca la pérdida de las expresiones faciales y párpados caídos, deteriorando aún más la visión. Con el tiempo, la piel fláccida aparece en otras partes del cuerpo. La afectación renal se observa en el 14% de los pacientes, generalmente en forma leve, aunque algunos pueden desarrollar síndrome nefrótico que puede progresar a la nefropatía terminal.

La miocardiopatía es rara (6% de los pacientes); las arritmias (principalmente alteraciones de la conducción) son más comunes y a veces requieren la colocación de un marcapasos. En promedio, la amiloidosis AGel no causa una reducción significativa de la expectativa de vida en comparación con la población general. Sin embargo, la amiloidosis AGel es la causa subyacente de muerte en el 20% de los pacientes. En cuanto a los cánceres en esta población, se ven con menos frecuencia, lo que puede explicar la supervivencia comparable con la de la población general.

No existe un tratamiento específico para la amiloidosis AGel; en general es sintomático.

El cuidado oftálmico es crucial para mantener la visión e incluye lágrimas artificiales, prevención y tratamiento de la úlcera de córnea y trasplante de córnea en caso de mayor afectación. Muchos pacientes requieren la intervención de la cirugía plástica para aliviar la disfunción y las consecuencias estéticas de la piel fláccida. A medida que la enfermedad progresa, estas cirugías pueden repetirse, o también por la insatisfacción del paciente o por la necesidad de reparaciones menores. Se puede ofrecer trasplante renal para aquellos con enfermedad renal terminal, aunque la experiencia es limitada.

El transporte de lípidos en ambientes hidrofílicos requiere el ensamblaje de los lípidos con proteínas designadas, denominadas apolipoproteínas, para formar estructuras solubles en agua denominadas lipoproteínas. Hay varias clases de apolipoproteínas que, más allá de su papel estructural, también regulan el metabolismo de los lípidos. Se conocen 5 tipos de apolipoproteínas que causan AS. Todas causan amiloidosis renal con afectación variable de otros órganos. Sin embargo, la rareza de estos tipos de amiloidosis impide delimitar con claridad su presentación y evolución natural. Con el creciente uso de proteómica basada en el cribado mediante EM, se espera que más pacientes sean diagnosticados con estos tipos raros de amiloidosis, lo que permite una mejor descripción de tales trastornos.

> Amiloidosis AApoAI

La apolipoproteína AI (ApoAI) es producida por el hígado y el intestino y es un componente importante en partículas de lipoproteínas de alta densidad. La amiloidosis AApoAI es una amiloidosis hereditaria autosómica dominante con más de 20 mutaciones descubiertas hasta la fecha. Esta diversidad de mutacional es probablemente la causa de las diversas edades de aparición de la enfermedad (20-70 años) y del patrón de afectación de órganos. El órgano más comúnmente involucrado es el riñón, que presenta insuficiencia renal con poca o ninguna proteinuria. El examen histológico de la biopsia renal revela compromiso de la médula interna con nefritis tubulointersticial ocasional. Rara vez se ven depósitos glomerulares de amiloide.

Otros órganos involucrados pueden ser el hígado (áreas portales), nervios periféricos, corazón, laringe (ronquera), tracto gastrointestinal (ulceraciones), piel y testículos. La progresión de la enfermedad es variable, de lenta a más acelerada. Actualmente, el tratamiento es de apoyo. Se informa que el trasplante de órgano es exitoso con excelente supervivencia del injerto y del paciente, superando al trasplante para las amiloidosis AL, AA y amiloidosis por fibrinógeno alfa (AFib). El riesgo de recurrencia del amiloide en el injerto es de aproximadamente 20%.

> Amiloidosis AApoAII

La amiloidosis AApoAII se notificó por primera vez en 2001. Se manifiesta principalmente como amiloidosis renal, con insuficiencia renal, hipertensión y proteinuria. No se ha identificado otra afectación de órganos significativa. El trasplante renal es un tratamiento apropiado para pacientes que llegan a la nefropatía terminal, con una supervivencia aceptable del injerto.

> Amiloidosis AApoAIV

Desde un punto de vista proteómico, la amiloidosis AApoAIV tiene 2 características únicas en comparación con otros síndromes de amiloidosis relacionados con Apo. Primero, se compone de ApoAIV de tipo salvaje, sin que hasta la fecha se conozcan mutaciones. Segundo, la ApoAIV es parte del proteoma universal de los depósitos de amiloide (junto con SAP y apolipoproteína). Por lo tanto, el diagnóstico de la amiloidosis AApoAIV requiere la exclusión de proteínas precursoras amiloidogénicas conocidas y la demostración de abundantes espectros de ApoAIV, superiores a los espectros de otras proteínas identificadas en el depósito. Esto solo puede lograrse usando EM.

La amiloidosis AApoAIV se presenta más tarde en la vida (edad media 65-75 años), probablemente reflejando un síndrome de amiloidosis dependiente de la edad, similar a la amiloidosis ATTRwt. Al igual que en la amiloidosis AApoAI, la afectación renal es frecuente y afecta la médula y respeta la corteza, dando como resultado la disminución progresiva de la función renal con proteinuria mínima. La afectación cardíaca también es común y clínicamente se presenta como una cardiopatía isquémica (con afectación del epicárdico, las arterias coronarias y la microvasculatura) y/o miocardiopatía hipertrófica con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo. El pronóstico parece ser más favorable que el de otros tipos de amiloidosis cardíaca.

> Amiloidosis AApoCII

Este tipo de amiloidosis se informó por primera vez en 2017, en una mujer que presentaba proteinuria en rango nefrótico e insuficiencia renal. La biopsia renal fue positiva para amiloidosis renal con compromiso glomerular y medular. El análisis proteómico detectó abundantes espectros ApoCII mientras que la secuenciación del gen ApoCII detectó E69V (HGVS: p.Glu69Val) mutación de sentido erróneo. Este descubrimiento condujo al diagnóstico de otros 7 pacientes de un archivo de datos que previamente estaban tipificados como “indeterminados”. La edad mediana de todos los pacientes fue de 70 años, y la mediana de la proteína de 24h y de la creatinina sérica fueron de 3,4 g/24h y 1,8 mg dl^-1. Estudios posteriores sugirieron que la mutación más común causante de amiloidosis AApoCII es K41T (HGVS:p.Lys41Thr).

> Amiloidosis AApoCIII

Este tipo raro de amiloidosis hereditaria fue identificado en una familia francesa donde varios miembros presentaron insuficiencia renal, proteinuria y síndrome seco. La tipificación amiloide inicial no fue reveladora. Sin embargo, como la hipotrigliceridemia era evidente en estos pacientes (un hallazgo inusual en pacientes con proteinuria), se tamizaron las proteínas implicadas en el metabolismo de los triglicéridos y se identificó una mutación APOCIII D25V nueva (HGVS:p.Asp25Val) en todos los miembros vivos de la familia. Los investigadores postularon que los fibratos que reducen la transcripción hepática de APOCIII pueden ayudar a enlentecer la progresión de la enfermedad.

La AFib es el tipo más común de amiloidosis renal hereditaria.

La enfermedad es causada por la cadena alfa del fibrinógeno mutante producida por el hígado. La mediana de edad es 62 años. Los riñones son los órganos principalmente afectados, presentando proteinuria (mediana 7,2 g/24h). Los glomérulos suelen estar aumentados y obliterados por depósitos difusos de amiloide. La afectación intersticial y vascular es menos frecuente.

La insuficiencia renal es común, con una mediana de la TFG de 32 ml min 1 1,73 m² en el momento del diagnóstico. En la serie más grande de amiloidosis AFib, el 60% de los pacientes progresaron a la enfermedad renal terminal, con una mediana de 2 años desde el diagnóstico. Su ritmo de progresión parece más lento de lo que se observa en la amiloidosis AL, pero más rápido que en la amiloidosis renal relacionada con apolipoproteínas.

Otros órganos menos involucrados con menor frecuencia son el hígado, el corazón, los nervios autónomos y, rara vez, los nervios periféricos. Hay una elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica entre los pacientes con amiloidosis AFib. La coronariopatía ocurre en cerca del 70% de los pacientes mientras que más de la mitad sufren otra enfermedad vascular sistémica. A menudo, se observa una historia familiar cargada de enfermedad coronaria/enfermedad vascular. Como las lesiones ateroscleróticas preceden a la aparición de la proteinuria o de la insuficiencia renal, y debido a que los ateromas contienen depósitos de amiloide de fibrinógeno, la aterosclerosis dominante parece ser parte de la enfermedad más que la consecuencia de la insuficiencia renal como inicialmente se planteó.

No existe una terapia específica para la amiloidosis AFib.

Se puede ofrecer un trasplante de riñón para aquellos que llegan a la nefropatía terminal, pero la frecuencia de recurrencia de la amiloidosis en el injerto es >50% mientras que en los otros órganos afectados la progresión continúa. El trasplante combinado de hígado y riñón puede superar la recurrencia de amiloide en el riñón injertado, y la lenta progresión de la enfermedad extrarrenal pero es más desafiante dada la complejidad del doble trasplante y la poca disponibilidad de órganos.

El hígado AFib explantado se puede utilizar para el trasplante hepático dominó secuencial en pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal, sin evidencia de AFib iatrogénica en los receptores del trasplante durante los 5 años de seguimiento. El trasplante hepático en estadios tempranos de la enfermedad, antes del desarrollo de la enfermedad renal terminal, es un avance prometedor, ya que previene la progresión en el riñón y otros órganos, obviando la necesidad del trasplante combinado de hígado y riñón.

La ß2-microglobulina (ß2M) es una molécula pequeña con una secuencia homóloga a las de las inmunoglobulinas, que sirve como parte de la clase principal del complejo de histocompatibilidad clase 1. La ß2M se excreta por los riñones y, por lo tanto, en la insuficiencia renal, el nivel sérico se eleva. La amiloidosis Aß2M es una forma rara de enfermedad sistémica.

Es una amiloidosis que afecta predominantemente las estructuras osteoarticulares. Se desarrolla principalmente en pacientes en hemodiálisis de larga duración, cuando los niveles de ß2M son > 20–40 veces lo normal. Las manifestaciones de la enfermedad incluyen el síndrome del túnel carpiano bilateral, la artropatía dolorosa y las fracturas óseas patológicas. La afectación visceral no es común y a menudo es subclínica (cardíaca y gastrointestinal). Con el cambio a la diálisis de alto flujo y una mejor eliminación de la ß2M circulante, la incidencia de amiloidosis ß2M está disminuyendo. Cuando sea posible, el trasplante renal es el pilar de la terapia.

La amiloidosis ß2M debida a una proteína mutada fue reportada en una familia francesa, manifestándose con síntomas gastrointestinales y neuropatía autonómica]. La ß2M y la creatinina sérica fueron normales, lo que indica que la anormalidad estructural en la proteína aumentó la tendencia a la fibrilogénesis amiloide.

Reportada por primera vez en 1993, es una enfermedad rara y hereditaria causada por mutaciones en el gen de la lisozima. La proteína precursora es la lisozima, una enzima antimicrobiana que forma parte del sistema inmunitario innato. Fenotípicamente, la amiloidosis ALys afecta los riñones, el tracto gastrointestinal y el hígado.

Los síntomas de presentación típicos son náuseas/vómitos, dispepsia, úlceras y perforación gastrointestinales, sangrado gastrointestinal, diarrea, pérdida de peso, rotura hepática espontánea, insuficiencia renal y síndrome seco. Se ha informado que el THO para la rotura hepática y el trasplante renal para la ERT son factibles, con una buena supervivencia del injerto.