La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) es un trastorno de las células plasmáticas, con frecuencia reconocido como un estado precursor del desarrollo del mieloma múltiple.

La paraproteína  monoclonal que caracteriza a la GMSI es producida por una población clonal de células  plasmáticas, que produce una inmunoglobulina anormal (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD o solo de cadena liviana), detectable por la electroforesis de proteínas plasmáticas o urinarias, donde la paraproteína anormal aparece como una  ‘banda’ o ‘spike’.

La GMSI tiene tres características diagnósticas clave:

(a) la presencia de una paraproteína  monoclonal en el plasma, con valores < 30 g/l;

(b) la proliferación de células plasmáticas en la médula ósea, pero que forman el <10% de la médula ósea y (c) ausencia de las características típicas de daño orgánico asociado con el mieloma múltiple.

Cuando se detecta una paraproteína monoclonal se debe descartar una neoplasia maligna subyacente.  La presencia de valores más altos de paraproteína, de una mayor proporción de células plasmáticas en la médula ósea o de daño orgánico relacionado con la enfermedad de células plasmáticas es representativa del mieloma múltiple  o mieloma múltiple sintomático, más que de GMSI.

La prevalencia de GMSI aumenta con la edad. La mediana de edad al diagnóstico es de 70 años, afecta al 3,2% de los mayores de 50, aumenta al 8,9% en los mayores de 85 años. El GMSI en general se diagnostica como dato incidental durante los estudios para otros trastornos en pacientes con otras comorbilidades.

Se sugirieron varios mecanismos para explicar el desarrollo de GMSI, entre ellos los cambios microambientales citogenéticos y de la médula ósea.

Las traslocaciones cromosómicas son comunes, a menudo comprometen zonas responsables del componente de cadena pesada de la inmunoglobulina.

Las guías europeas sobre mieloma sugieren que tener conocimiernto de sufrir un trastorno que puede ser premaligno y sin tratamiento para prevenir la progresión, podría ser una carga innecesaria para los pacientes.

Sin embargo, la GMSI en sí tiene riesgo de otras complicaciones además de la progresión a mieloma. Además, varios trastornos premalignos o potencialmente mortales se incluyeron en programas voluntarios de pesquisa, con evidencia de mejoría de los resultados para los pacientes como por ejemplo, el programa de pesquisa del aneurisma aórtico.

Los autores se preguntan si hay suficiente evidencia para avalar la pesquisa de la GMSI en la población general.

La GMSI aparece antes del mieloma múltiple y las guías actuales recomiendan el control por especialistas de los pacientes con diagnóstico de GMSI y además un estudio anual, debido a que el riesgo de progresión a mieloma es del 1% por año y no disminuye con el tiempo. No obstante en la actualidad no se efectúa una pesquisa activa para la GMSI.

Aunque el tiempo de transformación a mieloma es impredecible, se puede estratificar el riesgo a fin de aumentar los controles de los pacientes con el mayor riesgo de progresión a enfermedad maligna, entre ellos los que tienen valores plasmáticos altos de proteína monoclonal (> 15 g/l); aumento progresivo de proteína monoclonal durante el primer año posterior al diagnóstico y un subtipo IgA o IgM no-IgG de proteína monoclonal.

La morbimortalidad precoz es considerable en el mieloma, con frecuencia relacionada con infección, con complicaciones como insuficiencia renal y fracturas, presentes cuando se diagnostica la enfermedad o poco después.

En relación con otras neoplasias malignas, se tarda mucho en diagnosticar el mieloma y este largo camino hasta el diagnóstico – que se efectúa en una etapa tardía de la enfermedad– se asocia con aumento de las complicaciones.

La detección de la GMSI debería permitir el diagnóstico más temprano del mieloma.

Se dispone de nuevos tratamientos para el mieloma y se está probando en estudios clínicos un tratamiento en fase de desarrollo. La lenalidomida mejora el tiempo hasta la progresión en pacientes con mieloma múltiple indolente de alto riesgo y los resultados inmediatos que evalúan el daratumumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humano (mAb) que se une con gran afinidad a CD38, también sugieren mejoría de los resultados en estos pacientes.

Aún antes de estos nuevos tratamientos, estudios sugirieron mejores resultados en pacientes con mieloma que previamente estaban con controles por GMSI en relación con aquellos sin diagnóstico previo.

Estos resultados también se analizaron como un estudio de control de casos localizados para permitir mejoras en los tratamientos del mieloma con el tiempo y siguieron mostrando aumento de la supervivencia cuando había conocimiento previo de la existencia de GMSI.

Un estudio de registros médicos sugirió que el seguimiento previo de la GMSI se asocia con menos complicaciones al diagnosticar la neoplasia maligna activa, incluyendo las comorbilidades asociadas con el mieloma.

La GMSI tiene varias complicaciones reconocidas y diagnosticar esta enfermedad podría igualmente mejorar los resultados de las complicaciones relacionadas con ella.

> Osteopatías

Si bien la presencia de enfermedad ósea, especialmente de lesiones óseas líticas, se emplea como marcador de daño orgánico representativo de mieloma, los pacientes con GMSI también tienen mayor riesgo de osteoporosis y fracturas.

La tasa de fracturas vertebrales en la GMSI es mayor que en los controles, con 1,7 veces mayor riesgo de fractura a cinco años en la GMSI. No se halló diferencia significativa en el riesgo de fractura según la clase de IG de la GMSI o la concentración de paraproteína. Esto sugiere que todos los pacientes con GMSI, incuso aquellos clasificados como de bajo riesgo, tienen mayor riesgo de fractura.

Este aumento del riesgo parece estar relacionado con alteraciones del metabolismo óseo, disminución de la densidad mineral ósea y osteoporosis. Un estudio mencionó que solo el 20% de los pacientes con GMSI tenían densidad mineral ósea normal, mientras que el 53,8% tenían osteopenia y el 26,2% osteoporosis.

En relación con controles emparejados, los pacientes con GMSI tienen hueso cortical más poroso y menor grosor trabecular, que puede afectar la fuerza ósea. Estudios también sugirieron que la GMSI se asocia con recambio óseo anormal, con aumento de la resorción ósea y mayores valores de proteína de macrófagos 1-alaa (MIP-1α), que aumenta la función de los osteoclastos.

Algunos estudios pequeños demostraron que los bisfosfonatos se pueden emplear para tratar la osteoporosis en pacientes con GMSI para reducir el riesgo de fracturas, con buenos resultados. Por lo tanto, el diagnostico de GMSI y la pesquisa apropiada para osteoporosis permitirían el tratamiento eficaz. Sin embargo, las guías actuales no recomiendan la pesquisa específica para osteoporosis en pacientes con GMSI. Son necesarios más estudios para determinar la utilidad de la pesquisa.

> Infección

• Los pacientes con GMSI tienen mayor riesgo de infección, que tendría varios mecanismos de base. Se halla evidencia de hipogamaglobulinemia en el 25% de los pacientes con GMSI.
   
• Asimismo, los valores de anticuerpos específicos son menores en estos pacientes que en controles, incluidos anticuerpos contra Staphylococcus, Moraxella, virus varicela zoster y Candida.
   
• Reconocer este mayor riesgo de infección permite el tratamiento con antibioticoterapia precoz, la vacunación y la derivación al especialista ante infecciones recurrentes.
   
• Estudios pequeños de vacunación en pacientes con mieloma sugieren que el 40–50% de los pacientes desarrollan buenos niveles de anticuerpos después de la vacunación.

Las tasas de respuesta son más altas en pacientes con GMSI. La vacunación temprana antes de la transformación a mieloma podría conferir cierto grado de protección prolongada a estos pacientes ‘en riesgo’. Las guías no recomiendan ningún programa específico de vacunación para los pacientes con GMSI. Serían necesarios más estudios para evaluar este tema.

> Nefropatía

Al igual que el mieloma, la GMSI es causa de deterioro renal. Las complicaciones renales asociadas con la GMSI se denominan ‘nefropatía asociada a gammapatía monoclonal’ para indicar la relación causal entre la gammapatía monoclonal y el daño renal.

Sus mecanismos son la enfermedad por depósito de inmunoglobulina monoclonal, la glomerulonefritis proliferativa producida por depósito de IgG monoclonal y la tubulopatía proximal por depósito de cadenas ligeras.

La disminución de la producción de proteína monoclonal mediante el tratamiento con quimioterapia puede mejorar los resultados.

Si no se trata, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras conduce a la nefropatía terminal en el 63% de los pacientes dentro de los 5 años, con necesidad de diálisis o trasplante. Los pacientes con nefropatía monoclonal relacionada con las proteínas tienen alto riesgo de recurrencia de la enfermedad pos trasplante si no se trata la proteína monoclonal subyacente.

Un estudio pequeño que evaluó los resultados en los pacientes con enfermedad por depósito de cadenas ligeras indicó que el 60% de los que fueron tratados con quimioterapia cuando su creatinina era < 354 μmol/l mantuvieron o mejoraron su función renal.

Sin embargo son necesarias más investigaciones sobre el impacto de tratar con quimioterapia la enfermedad renal relacionada con la GMSI, ya que preocupa que el tratamiento precoz provoque la selección de clones resistentes.

Es necesaria la evaluación cuidadosa de los pacientes con GMSI que desarrollan deterioro renal, a fin de determinar si este se relaciona con la GMSI o con otras causas más frecuentes en esta población con múltiples enfermedades concomitantes.

> Neuropatía

La MSI también puede causar neuropatía, con aumento del riesgo de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía neurovegetativa.

La GMSI que produce una proteína monoclonal IgM se asocia con mayor frecuencia con neuropatía que la enfermedad productora de IgG o IgA porque la IgM puede interactuar como anticuerpo contra la glucoproteína asociada con la mielina en la vaina de mielina de los nervios periféricos.

Varias opciones terapéuticas se sugirieron para la neuropatía asociada con la paraproteína IgM, entre ellas la inmunoglobulina intravenosa (IVIg), la quimioterapia y el rituximab. En un estudio pequeño de tratamiento con IVIg se informaron mejorías de la discapacidad tras 4 semanas de tratamiento.

Un estudio pequeño, aleatorizado controlado de ciclofosfamida y prednisolona versus placebo no mostró mejoría funcional, pero sugirió beneficios en cuanto a la sensibilidad y la fuerza muscular y dos estudios pequeños aleatorizados controlados de rituximab mostraron cierta mejoría de los síntomas.

> Trombosis

El riesgo de trombosis venosa está aumentado en pacientes con GMSI, a pesar de lo cual no se recomienda actualmente el tratamiento profiláctico antitrombótico habitual en pacientes con GMSI.

Actualmente hay evidencia, aunque limitada, de que el monitoreo de la GMSI podría causar mejorías en la evolución de los mielomas. Además esta pesquisa podría estar justificada, ya que las complicaciones asociadas con la GMSI son prevenibles y/o tratables

Los programas de pesquisa sistemática del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (RU) se implementan con criterios específicos basados sobre los siguientes temas:

• La enfermedad
• El método de estudio
• Las intervenciones disponibles
• El programa de pesquisa propuesto
• Cómo se implementará el programa

> La enfermedad

Los programas de pesquisa sistemática identifican enfermedades que constituyen un ‘importante problema sanitario’. Aunque las tasas de GMSI son bajas, la misma se asocia con complicaciones graves y puede progresar a neoplasia maligna.

> El método de pesquisa

El método de identificación de la GMSI cumple con la mayoría de los elementos exigidos para una prueba de detección; es un examen en sangre seguro, sencillo, validado, que se efectúa de manera aceptable para los destinatarios.

> La intervención disponible

Los criterios de la pesquisa sistemática exigen que la intervención en etapa presintomática mejore los resultados. Existe evidencia creciente acerca del riesgo de complicaciones y la necesidad de intervención en la GMSI y esta es la mayoría de las veces identificable en pacientes asintomáticos.

Preocupa que el diagnóstico de una enfermedad premaligna cause ansiedad innecesaria. No obstante, en un sistema centrado en el cuidado del paciente y la toma de decisiones compartida se podría determinar si la pesquisa sistemática sería aceptable.

> Programa de pesquisa sistemática propuesto

En la actualidad no hay evidencia sólida que indique que la pesquisa sistemática de la GMSI proporciona beneficios directos.

No se han publicado estudios aleatorizados que muestren impactos sobre la morbimortalidad de la GMSI como exigen las recomendaciones nacionales del RU. Estos estudios serían difíciles y caros, ya que requieren una gran población seguida durante un tiempo prolongado.

El costo de cualquier programa de pesquisa se podría reducir si se limita la población en la que se implementa. Para la GMSI se podría efectuar mediante la identificación de la población de alto riesgo donde la tasa de GMSI es mayor, por ejemplo en aquellos que sufren comorbilidades que es sabido que se asocian con GMSI.

> Implementación del programa de pesquisa

Un programa de pesquisa sistemática de la GMSI exigiría un método claro para el seguimiento local y la investigación de los pacientes identificados. Esto es de especial importancia porque las pruebas a efectuar tienen la posibilidad de identificar a los pacientes con mieloma indolente, así como con mieloma múltiple activo, que puede ser asintomático al inicio y se podría diagnosticar incidentalmente. También sería posible identificar otras neoplasias malignas relacionadas con las células B, como el linfoma linfoplasmacítico.

Este camino necesitaría infraestructura de atención de la salud a nivel nacional, así como cooperación entre muchos equipos diferentes, entre otros los de atención primaria y secundaria. A través de investigaciones se informaría sobre la frecuencia con que se debería repetir la pesquisa

La evidencia acumulada sobre la GMSI, su impacto sobre la salud y la capacidad para reducir o mitigar este impacto avala la propuesta de que la GMSI satisface muchos de los criterios necesarios para implementar un programa de pesquisa sistemática.

Sin embargo, para ciertos criterios se necesita más evidencia, incluidos estudios más grandes sobre el tratamiento de las complicaciones relacionadas con la GMSI y el impacto económico de la enfermedad y su diagnóstico.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira