Las descripciones originales de la Insuficiencia Cardíaca (IC) con fracción de eyección conservada (ICFEc) se remontan a mediados de la década de 1980 y, durante aproximadamente una década, los estudios sobre este subtipo de IC consistieron en informes comparativos o series de casos con gran heterogeneidad en términos de prevalencia e implicaciones clínicas.

En consecuencia, las guías más recientes proporcionadas por la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo de la IC aguda y crónica indican que el 50% de los pacientes tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) y la otra mitad sufre ICFEc/IC con fracción de eyección levemente reducida.

En el complejo escenario que vincula las comorbilidades y la ICFEc, todavía quedan muchas áreas grises. Primero, si la ICFEc representa una verdadera IC o solo una colección de comorbilidades. Además, aún debe aclararse si las distintas anomalías cardiovasculares (CV) son  detectable en ICFEc y si este síndrome se puede dividir en diferentes fenotipos de acuerdo con una agrupación específica de distintas comorbilidades.

La presente revisión tiene como objetivo dilucidar las cuestiones pendientes antes mencionadas I) informando datos epidemiológicos sobre la ICFEc y las comorbilidades, II) abordando los fundamentos fisiopatológicos de la relación entre las comorbilidades y la ICFEc proporcionados por estudios, III) explorando la posibilidad de agrupar la ICFEc en diferentes fenotipos según perfil de comorbilidades específicas. Finalmente, se intentará analizar la posibilidad de tratar las comorbilidades subyacentes de forma individualizada, como un enfoque prometedor en la terapia de este síndrome.

> 1.1 ¿Estamos frente a un tsunami de ICFEc en las próximas décadas? Una perspectiva epidemiológica.

La IC representa una importante carga para la salud en todo el mundo y afecta al 1-2% de la población en los países desarrollados. Su prevalencia muestra un aumento continuo y las razones detrás de esta tendencia se pueden encontrar en el crecimiento demográfico de la población mundial, la proporción cada vez mayor de sujetos de edad avanzada y los enfoques diagnósticos y terapéuticos mejorados que también progresan la supervivencia de los pacientes.

La clasificación de la IC según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es relativamente reciente y hace solo unos años se logró la homogeneidad en la evaluación diagnóstica. De varios registros y estudios basados en la población, incluido el Framingham Heart Study, el Strong Heart Study y el Cardiovascular Health Study, surge que la ICFEc constituye una gran proporción (>50%) del total de casos de IC. En este sentido, las guías más recientes proporcionadas por la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) para el manejo de la IC aguda y crónica indican que el 50% de los pacientes tienen ICFEr y la otra mitad sufre ICFEc/ICFE mínimamente reducida.

La prevalencia de los factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de ICFEc puede variar entre los individuos afectados, y coinciden sinérgicamente para aumentar el riesgo de aparición y progresión de IC. Aunque las evidencias sobre las diferencias étnicas y raciales aún son limitadas, se han informado diferencias basadas en el género con mujeres negras que sufren tasas más altas de ICFEc en comparación con otros grupos de raza y sexo.

En casi todos los estudios se ha demostrado que la edad avanzada y el sexo femenino son más frecuentes en la ICFEc que en la ICFEr.

La alta prevalencia de comorbilidades cardiovasculares y factores de riesgo en la ICFEc ha sido ampliamente desarrollada, siendo la hipertensión arterial la condición más prevalente. La enfermedad de las arterias coronarias (EAC), aunque más prevalente en la ICFEr, es una condición común también en la ICFEc, representando un porcentaje de pacientes que oscila entre el 35 y el 60% en estudios epidemiológicos, y se asocia con un mayor riesgo de disminución de la FEVI y una mayor mortalidad.

La carga de comorbilidades en ICFEc también incluye obesidad, fibrilación auricular, diabetes mellitus y enfermedad renal crónica. Es de destacar que todas las condiciones antes mencionadas son muy frecuentes en la vejez y el creciente porcentaje de ancianos en la población mundial será responsable del mayor aumento previsto en la incidencia y prevalencia de la ICFEc en el futuro.

> 1.2. ¿La ICFEc representa una verdadera IC o solo una colección de comorbilidades? Comprensión fisiopatológica de los estudios traslacionales.

ICFEc a menudo ocurre en pacientes mujeres mayores, que sufren con una amplia de comorbilidades, que van desde la hipertensión y la diabetes mellitus hasta la enfermedad pulmonar y el cáncer. Todas estas condiciones se caracterizan por inflamación crónica de bajo grado, disfunción endotelial, fibrosis cardíaca y aumento de la rigidez ventricular, que constituyen características patológicas claves.

Los factores de riesgo inflamatorios sistémicos y metabólicos extracardíacos ejercen un papel fundamental en el "paradigma microvascular sistémico" propuesto para el desarrollo de ICFEc: las condiciones crónicas producen una inflamación sistémica perjudicial de bajo grado, con una mayor expresión de moléculas de adhesión en las células microvasculares, que a su vez determina diferentes grados de inflamación sistémica y cardíaca. De hecho, se detectaron niveles elevados de interleucina-6 (IL-6) circulante, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y proteína C reactiva inflamatoria aguda circulante (PCR) en pacientes que padecían ICFEc.

Por el contrario, el modelo de “inflamación estéril”, propio de la ICFEr, se produce en respuesta al remodelado cardíaco por necrosis de los cardiomiocitos tras la isquemia.

La disfunción endotelial microvascular representa un marcador temprano de ICFEc, mientras que constituye un evento tardío en la ICFEr. De hecho, la inflamación sistémica de bajo grado, inducida por comorbilidades concomitantes, altera la producción endotelial de óxido nítrico (ON) y mejora el desacoplamiento de la óxido nítrico sintetasa endotelial (ONSe).

Es importante destacar que la disfunción endotelial se ha asociado con una producción reducida de estrógenos, lo que sugiere una posible explicación de la mayor prevalencia de ICFEc entre las mujeres posmenopáusicas. De hecho, los estrógenos participan en la regulación del tono vascular a través del aumento de la producción de prostaglandinas y ON, la expresión mejorada de ONSe y la reducción de la actividad simpática.

Los pacientes con ICFEr muestran principalmente remodelado excéntrico ventricular, determinado por el daño y pérdida de cardiomiocitos, con mínima alteración en el espesor de la pared; por el contrario, las personas que padecen ICFEc generalmente muestran hipertrofia concéntrica de cardiomiocitos, con aumento del grosor de la pared del ventrículo. Estas diferencias pueden explicarse por las peculiaridades específicas de los cardiomiocitos que surgieron de la comparación de las biopsias cardíacas de los dos subgrupos de IC.

El aumento de la fibrosis intersticial cardíaca representa otra característica peculiar de la ICFEc, que se desarrolla en respuesta a la activación de los miofibroblastos debido al estrés oxidativo, desencadenado por la diabetes mellitus, el envejecimiento, la hipertensión y la sobrecarga de presión.

Finalmente, la activación neurohormonal representa un evento clave en la fisiopatología de la ICFEr con tremendas implicaciones en términos de morbilidad y mortalidad, incluso independientemente de las comorbilidades. Aunque se ha informado hiperactividad neurohormonal en pacientes con ICFEc, parece ser menos frecuente y de menor extensión que en ICFEr.

Otro aspecto relevante en la comprensión de la ICFEc se refiere a la presencia de múltiples déficits anabólicos concomitantes. Esta suposición parte de la observación, ya conocida desde hace dos décadas, de que la presencia de alteraciones aisladas y/o concomitantes de los principales ejes hormonales anabólicos tiene un impacto relevante en la historia natural, morbilidad y mortalidad de la ICFEr.

> 1.3. ¿Son distinguibles las anomalías cardiovasculares en la ICFEc?

Un cuerpo de evidencia consistente apoya la posible existencia de un patrón específico de anomalías cardiovasculares en la ICFEc (Figura 1). En 386 pacientes con ICFEc se encontró una masa VI más grande, una mayor disfunción sistólica y diastólica, un agrandamiento más significativo de la AI y una mayor rigidez arterial en comparación con los controles de la misma edad y sexo y con el grupo de hipertensos.

Además de las anomalías del VI, el ventrículo derecho (VD) también juega un papel fundamental en la ICFEc en términos de estratificación del riesgo. Además, la progresión de la disfunción del VD con el tiempo también está fuertemente asociada con peores resultados. Según un estudio reciente, se encontró que la progresión del agrandamiento del VD y el deterioro sistólico en la ICFEc se asoció con un aumento del 35 % en la mortalidad por todas las causas y un aumento del 85 % en la mortalidad cardiovascular. En particular, los cambios en la estructura y la función del ventrículo derecho superaron con creces los observados en el VI a lo largo del tiempo.

Figura 1. Alteraciones cardiovasculares específicas en la ICFEc.

>  1.4. La galaxia ICFEc: fenotipado y tratamiento de comorbilidades

Una de las principales cuestiones no resueltas con respecto a la ICFEc es que el término se ha utilizado genéricamente para definir todos los casos de IC sin una disfunción sistólica aproximada y fácilmente reconocible. Esta frase llevó a lo largo de los años a etiquetar como ICFEc varios fenotipos diferentes que muestran una gran heterogeneidad en la presentación clínica y especialmente en la historia natural. La necesidad de categorizar a fondo a estos pacientes se deriva del fracaso de la gran mayoría de los tratamientos utilizados en ICFEr para impactar igualmente en la historia natural de la ICFEc.

En el estudio TOPCAT se utilizó un análisis de clase latente para agrupar diferentes subgrupos de ICFEc según la presentación clínica, los niveles séricos de múltiples biomarcadores, la arquitectura y función del ventrículo izquierdo, la rigidez arterial y los resultados clínicos. Según este informe, se identificaron tres fenogrupos principales: 1) pacientes levemente sintomáticos con evidencia de hipertrofia del VI y rigidez arterial; 2) ancianos con fibrilación auricular, agrandamiento de la aurícula izquierda y aumento del nivel sérico de biomarcadores de inmunidad innata y calcificación vascular; 3) pacientes con deterioro clínico grave con obesidad, insuficiencia renal y hepática y niveles elevados de biomarcadores de activación inflamatoria.

Los fenogrupos 2 y 3 mostraron una mortalidad similar y ambos redujeron la supervivencia, en comparación con el fenogrupo 1. Curiosamente, el fenogrupo 3 se asoció con una respuesta más pronunciada a la espironolactona en la reducción del criterio principal de valoración.

Siguiendo estas premisas, es evidente la necesidad de más investigación con el objetivo de un fenotipado aún más preciso de la ICFEc, con el fin de permitir un enfoque diagnóstico y terapéutico personalizado y específico del tipo.

> 1.5. Ensayos clínicos aleatorizados en ICFEc: ¿réquiem para un funeral?

Los datos del ensayo EMPEROR resumen los principales resultados de los trabajos multicéntricos aleatorios controlados con placebo más grandes en esta condición. El hallazgo más interesante es la proporción no despreciable de muertes por causas no cardíacas en casi todas las poblaciones de estudio, que van del 6 al 7%.

Esto también fue confirmado por algunos datos de registro que muestran que la mortalidad no cardiovascular (específicamente por cáncer, enfermedad renal crónica, sepsis y enfermedad respiratoria) representa, con mucho, la más preponderante en la ICFEc (62 %), mientras que es de menor importancia en la ICFEr. Esto apoya la opinión de que los principales impulsores de la progresión de la enfermedad son precisamente las comorbilidades no cardiovasculares.

En un ensayo publicado recientemente se utilizó la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2, una molécula originalmente utilizada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, es necesario realizar aclaraciones. En primer lugar, los ensayos de ICFEc difieren notablemente en cuanto al punto de corte de la fracción de eyección utilizada, el seguimiento y los criterios de inclusión/exclusión. Esto podría haber dado lugar a las diferencias en los resultados entre estos estudios.

Además, el criterio principal de valoración (compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC) se debió principalmente a la reducción del número de hospitalizaciones en el grupo tratado con empagliflozina sin una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas. Esto implica que, aunque este ensayo representa un punto de inflexión en la historia de esta enfermedad, la empagliflozina es solo un freno a la progresión de la enfermedad sin constituir una cura definitiva.