Introducción

                    La asenapina es un antipsicótico atípico relativamente nuevo, y su uso se encuentra aprobado en Estados Unidos y otros países para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia. En Europa fue aprobada para su uso en adultos con enfermedad bipolar tipo I que cursan episodios agudos moderados a graves de manía o mixtos. Está indicada como monoterapia, o bien como terapia adyuvante, tanto para el mantenimiento como para la prevención de las recidivas en enfermedad bipolar tipo I. Además, se postuló que este compuesto podría reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia, y es distinto de otros antipsicóticos de segunda generación en cuanto a la posibilidad de administrarlo por vía sublingual y su potencial mayor rapidez de acción.

                Si bien en varios ensayos clínicos se observó que la monoterapia con asenapina era eficaz y tolerable en el tratamiento a corto y largo plazo de los episodios maníacos o mixtos de enfermedad bipolar tipo I, no existen muchas pruebas sobre su uso adyuvante en episodios maníacos o mixtos, o de depresión mayor, en pacientes con enfermedad bipolar, ni en otros cuadros psiquiátricos. El objetivo del presente estudio fue revisar el perfil de la asenapina en cuanto a eficacia, seguridad y tolerabilidad como estrategia adyuvante en enfermedad bipolar.

Métodos

                Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas, y se revisaron las referencias de cada artículo seleccionado. Se incluyeron sólo artículos en inglés, que fueran revisiones sistemáticas, metanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y controlados o bien estudios abiertos, y que evaluaran el uso de asenapina como terapia adyuvante, a corto o largo plazo, para pacientes con enfermedad bipolar.
 
Perfil molecular de la asenapina

                El perfil de actividad funcional de la asenapina es considerablemente diferente del de otros antipsicóticos, puesto que actúa en forma amplia sobre varios subtipos de receptores de serotonina y noradrenalina, además de los receptores D2 de dopamina, histaminérgicos y colinérgicos muscarínicos. Se cree que su eficacia se debe principalmente a la combinación del antagonismo sobre los receptores D2 de dopamina y 5HT2A de serotonina (lo que distingue los compuestos atípicos de los típicos), a los cuales ocupa con mayor afinidad que otros antipsicóticos de segunda generación.

             También existen pruebas sobre su efecto de antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 2C, 7, 2B y 6, además del agonismo parcial sobre los 1A, y se une a los receptores D4 y D3 de dopamina, incluso más que a los D2. Es posible que la mayor liberación de dopamina y noradrenalina a nivel de la corteza prefrontal asociada con este fármaco se deba a la alta afinidad que tiene sobre los receptores adrenérgicos alfa 2, y existen informes de que tiene un efecto leve sobre los alfa 1A y los H1 y H2 de histamina, con poco efecto sobre los muscarínicos M1 y M4, lo que podría asociarse con un menor efecto nocivo sobre la cognición.

                La vía sublingual se ha asociado con mayor velocidad de absorción y distribución del fármaco, y puede ser útil además si el paciente no es capaz de tomar comprimidos por causasclínicas o conductuales. Se recomienda evitar la ingesta de agua o alimentos 10 minutos tras la administración del fármaco, puesto que afectaría la biodisponibilidad de la droga. Se metaboliza a nivel hepático y renal en formas iguales, y existen muchos metabolitos inactivos del compuesto. Puesto que inhibe el sistema enzimático citocromo 2D6, se sugiere precaución al usar este fármaco en forma concomitante con paroxetina (los niveles del antidepresivo podrían aumentar), y la combinación con fluvoxamina podría provocar un aumento de los niveles de asenapina. Se recomiendan dosis iniciales de 5 o 10 mg dos veces por día por vía sublingual, cuando se utiliza como terapia adyuvante o monoterapia, respectivamente, y como dosis máxima 10 mg dos veces por día, de ser necesario.
 
Seguridad y tolerabilidad de la asenapina

                No existen contraindicaciones específicas para el tratamiento con asenapina, excepto la hipersensibilidad al fármaco, y no es necesario ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve, pero se debe tener cuidado en individuos ancianos y en quienes tengan antecedentes de epilepsia o enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. La incidencia de efectos adversos parece ser menor en comparación con otros antipsicóticos de segunda generación, y hay bajo riesgo de síntomas extrapiramidales agudos o crónicos debido a la inhibición de la actividad dopaminérgica en los ganglios basales.

                Los efectos adversos más frecuentemente informados asociados con el uso de asenapina fueron sedación, somnolencia, acatisia, hipoestesia de la mucosa oral y aumento de peso (independiente de la dosis, y con menor impacto que otros antipsicóticos de segunda generación), y los primeros dos se correlacionaron con el efecto de antagonismo sobre los receptores H2, que suele ser transitorio y se presenta al inicio del tratamiento (al igual que la elevación asintomática de las transaminasas y la hipotensión postural).
 
Resultados de la revisión

                No se hallaron estudios que evaluaran el uso de asenapina como tratamiento adyuvante en pacientes con esquizofrenia ni en individuos con depresión mayor. El tratamiento adyuvante con asenapina en sujetos con episodios maníacos o mixtos de enfermedad bipolar tipo I fue evaluado en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado, en el que se incluyeron 326 pacientes en los que no había respuesta completa a monoterapias con estabilizadores del ánimo, como litio o valproato, durante 2 semanas (con puntajes > 20 en la escala de Young de manía al inicio del episodio).

                  Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 5 a 10 mg dos veces por día de asenapina como terapia adyuvante o bien placebo, durante 12 semanas. En el primer grupo se detectó significativamente una mayor mejoría en los puntajes de la escala de Young en comparación con el segundo desde el día 14 del estudio y hasta su finalización. Asimismo, se detectaron mayores tasas de respuesta y de remisión en quienes recibieron asenapina.

               En cuanto a la tolerabilidad, 73% y 69% de los pacientes de estos dos grupos, respectivamente, informaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, y en el primer grupo más del 10% de ellos sufrieron sedación y somnolencia, el doble que en el segundo grupo. La incidencia de síntomas extrapiramidales fue 9.5% y 12%, respectivamente, y entre los tratados con asenapina, el peso corporal aumentó tres veces más que en el segundo grupo.

              A continuación, quienes completaron el estudio fueron seleccionados para comenzar una fase de extensión de 40 semanas, y a 38 sujetos se les administró asenapina, mientras que 33 recibieron placebo. Tras 1 año, en el grupo tratado con este fármaco las mejorías en la escala de Young y la de Montgomery-Asberg se mantuvieron, en comparación con quienes recibieron placebo, aunque no muchos pacientes completaron ese tiempo de seguimiento.

          Durante este período, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue mayor, de 22% y 16.7% en los grupos que recibieron o no asenapina, respectivamente, pero en los primeros sólo se observaron disquinesia y temblores en más del 5% de los pacientes. La incidencia de aumento de peso clínicamente importante fue de 36.6% y 19.4% en estos grupos, respectivamente.

                En un informe más reciente se observó que, en un paciente con adicción a drogas y manía refractaria al tratamiento con valproato (a dosis de hasta 1 gramo dos veces por día), olanzapina (hasta 25 mg diarios) y levomepromazina (hasta 150 mg diarios), el tratamiento concomitante con valproato y 10 mg dos veces por día de asenapina (que luego se redujo a 15 mg diarios) se asoció con remisión de los síntomas a las 6 semanas, con reducción considerable de la agitación psicomotriz y la irritabilidad. Tras 6 meses, el sujeto continuaba asintomático, con adhesión terapéutica adecuada, y no se informaron efectos adversos importantes en el tratamiento a largo plazo.

                Existe un informe de otro paciente tratado exitosamente con asenapina durante un episodio de manía catatónica, a quien se le había administrado inicialmente clozapina, con respuesta parcial. A pesar de varios tratamientos con distintos antipsicóticos que se probaron durante las primeras 7 semanas de internación (risperidona, zuclopentixol, olanzapina, valproato y clozapina), no se había observado mejoría en los delirios o la impulsividad, y sólo había un efecto positivo parcial sobre el estado de ánimo y las alucinaciones. El uso de 10 mg diarios de asenapina, además de 800 mg diarios de clozapina, se asoció con una mejoría considerable del estado de ánimo, el sueño, la impulsividad, la agitación psicomotriz y el habla en los 10 días siguientes, sin efectos adversos importantes durante la internación o el seguimiento.
 
Conclusiones
 
                Si bien existen varios informes sobre la eficacia y la seguridad de la monoterapia con asenapina, tanto en pacientes con esquizofrenia como en quienes sufren enfermedad bipolar, en fases agudas o como mantenimiento, existe escasa información sobre su uso como terapia adyuvante, y está limitada a la enfermedad bipolar. Existen pruebas de que en esta estrategia, la asenapina podría aliviar los síntomas de manía o mixtos en pacientes con poca respuesta a otros fármacos, con un perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, tanto en el tratamiento agudo como a largo plazo.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)