Introducción y objetivos
El trastorno bipolar (TBP) es una entidad costosa en términos económicos, cuya prevalencia a lo largo de la vida oscila entre el 3% y el 5%. A pesar de la prevalencia y cronicidad elevadas, el TBP no es diagnosticado de manera adecuada. Existen diferentes antipsicóticos atípicos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para la monoterapia o el tratamiento combinado con litio o divalproato en pacientes con diagnóstico de manía aguda. Si bien la mayoría de las drogas presentan limitaciones vinculadas con la tolerabilidad, en general se recomienda el empleo de antipsicóticos atípicos como agentes de primera línea para la manía bipolar.
La asenapina es una droga formulada como comprimidos sublinguales de disolución y absorción rápidas, que se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes adultos con TBP tipo I que cursan episodios maníacos o mixtos, con síntomas psicóticos o sin ellos. También está aprobada para el tratamiento de los pacientes adultos esquizofrénicos. Su mecanismo de acción involucra el antagonismo dopaminérgico, serotoninérgico, alfa adrenérgico e histaminérgico. La eficacia y seguridad de la asenapina en caso de TBP I se demostró en dos¬ estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de 3 semanas de duración efectuados en 960 pacientes. La utilidad de la droga se objetivó mediante la Young Mania Rating Scale (YMRS) y fue similar en comparación con la utilidad de la olanzapina frente al placebo, con diferencias significativas desde el día 2 de tratamiento en ambos casos. Los eventos adversos más frecuentes de la asenapina y de la olanzapina fueron la sedación, los mareos y la somnolencia. Mientras que la asenapina provocó una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales, la olanzapina se asoció con una frecuencia mayor de aumento ponderal clínicamente significativo. En el presente estudio se evaluaron los resultados de la fase de extensión de 9 semanas de duración de los estudios mencionados, destinada a valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento con olanzapina o asenapina. El objetivo principal fue comparar la eficacia de la asenapina frente a la de la olanzapina.
Pacientes y métodos
El estudio fue multicéntrico y se efectuó en pacientes con TBP I que cursaban episodios de carácter maníaco o mixto. En los estudios de 3 semanas de duración se comparó el tratamiento con asenapina u olanzapina frente al placebo en pacientes que cursaban cuadros agudos. En cambio, en la fase de extensión de 9 semanas de duración se comparó el tratamiento con asenapina frente al empleo de olanzapina mediante un análisis de no inferioridad. Durante la fase de estudio de 3 semanas los pacientes recibieron placebo durante 7 días y luego fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir 2 tomas diarias de 5 o 10 mg de asenapina sublingual o una toma diaria de 10, 15 o 20 mg de olanzapina. Una vez finalizada esta fase se inicio el estudio de extensión de 9 semanas de duración. Los pacientes continuaron el mismo tratamiento a doble ciego. La eficacia y seguridad de las drogas se valoraron una vez cumplidas las 12 semanas de tratamiento. Los pacientes que habían recibido placebo durante las primeras 3 semanas continuaron el tratamiento con asenapina durante las 9 semanas restantes y sólo fueron incluidos en el análisis de seguridad. Se permitió el empleo concomitante de lorazepam, antiinflamatorios no esteroides, hipnóticos y antiparkinsonianos.
El parámetro principal de eficacia fue el cambio del puntaje total de la YMRS. Dicha escala fue aplicada en forma periódica durante ambas fases de estudio. En segundo lugar se consideró el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento o que presentaron remisión. Además, se consideró el resultado de las escalas Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y Short Form 36 (SF-36). La seguridad y tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según los eventos adversos que presentaban los pacientes, los cambios de los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos, los signos vitales y el examen físico. Además, se valoró el porcentaje de pacientes que presentaron un cambio ponderal clínicamente significativo, el índice de masa corporal (IMC) y la aparición de síntomas extrapiramidales mediante la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).
Resultados
Los estudios de 3 semanas de duración fueron completados por un total de 680 pacientes. El 74% de ellos fueron incluidos en la fase de extensión de 9 semanas y recibieron al menos una dosis de medicación. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en términos de características clínicas y demográficas.
El 53% de los pacientes que recibieron placebo/asenapina, el 62% de los asignados a asenapina y el 64% de los tratados con olanzapina durante la fase de extensión completaron el estudio. La mayoría de las interrupciones se vincularon con la aparición de eventos adversos y, en menor medida, con la falta de eficacia. El 82%, 82% y 77% de los pacientes que recibieron placebo/asenapina, asenapina u olanzapina utilizaron drogas en forma concomitante, respectivamente. Los agentes empleados fueron el lorazepam, el zolpidem, el paracetamol y el ibuprofeno.
Luego de 84 días de estudio, el cambio medio del puntaje de la YMRS fue -24.4 ante el empleo de asenapina y -23.9 con el uso de olanzapina. El análisis de no inferioridad no arrojó diferencias significativas de eficacia entre ambas drogas. Tampoco se hallaron diferencias significativas entre los grupos en términos de porcentaje de pacientes que alcanzaron la respuesta o la remisión. Los índices de respuesta obtenidos el día 84 de estudio fueron del 90% entre los pacientes tratados con asenapina y del 92% entre los que recibieron olanzapina. En cuanto a los índices de remisión, los valores obtenidos fueron 88% y 91%, respectivamente. El empeoramiento significativo de la manía fue infrecuente en ambos grupos. No se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos al evaluar el cambio del puntaje de las escalas CGI-BP, PANSS o MADRS. En cuanto al SF-36, no se verificaron diferencias significativas entre los grupos al considerar el componente físico. Por el contrario, el cambio del puntaje correspondiente al componente mental del SF-36 valorado el día 21 de estudio fue significativamente superior entre los pacientes tratados con asenapina en comparación con los que recibieron olanzapina. Esto no se verificó el día 84 de estudio.
No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la incidencia de eventos adversos vinculados con el tratamiento. Los cuadros más frecuentes registrados entre los pacientes que recibieron asenapina fueron sedación, mareos e insomnio. En cambio, los sujetos tratados con olanzapina presentaron una frecuencia superior de sedación, cefaleas, somnolencia y aumento ponderal. La incidencia de eventos adversos graves no difirió entre ambos grupos. Un paciente que recibió asenapina falleció durante el estudio por motivos no vinculados con el tratamiento. El 10%, 15% y 13% de los individuos asignados a placebo, asenapina u olanzapina presentaron síntomas extrapiramidales, respectivamente. En coincidencia, el cambio del puntaje de las escalas SAS, BARS y AIMS entre el inicio y el final del estudio fue mínimo. La gravedad de los síntomas extrapiramidales no se modificó significativamente durante el estudio. La administración de placebo/asenapina, asenapina u olanzapina se asoció con un cambio ponderal de 0.5 ± 3.51 kg, 1.9 ± 3.92 kg y 4.1 ± 5.11 kg, en orden respectivo. El empleo de olanzapina se asoció con una frecuencia superior de aumento ponderal en comparación con el empleo de asenapina, luego de 12 semanas de tratamiento. Este último fármaco no generó cambios significativos de los parámetros de laboratorio. El 22.1% y 11.5% de los pacientes tratados con olanzapina o asenapina presentaron un aumento de la glucemia, respectivamente. La aparición de niveles anormales de prolactina en plasma tuvo lugar en el 4% y 3% de los casos, en el mismo orden. No se observaron cambios significativos de los signos vitales o de los parámetros de laboratorio.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, la asenapina no es inferior en comparación con la olanzapina para el tratamiento de los pacientes bipolares que presentan cuadros maníacos. El tratamiento con ambas drogas no difirió significativamente al considerar el parámetro principal y los parámetros secundarios de eficacia, con excepción del componente mental del SF-36 el día 21 de estudio, que indicó cierta superioridad con el empleo de asenapina. La no inferioridad de este fármaco en comparación con la olanzapina también se verificó al analizar los índices de respuesta y remisión. Tampoco se observaron diferencias significativas entre ambas drogas en términos de aparición de síntomas depresivos.
La información disponible sobre la comparación directa entre dos drogas para el tratamiento de los pacientes con manía bipolar es escasa. De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, la olanzapina y la risperidona no son significativamente diferentes en términos de actividad antimaníaca. Tampoco se hallaron diferencias significativas al respecto entre la administración de haloperidol, olanzapina, risperidona, aripiprazol o quetiapina. No obstante, en algunos estudios se verificó la superioridad de los agentes atípicos frente al haloperidol. La comparación entre los resultados de los trabajos mencionados y los hallazgos del presente estudio es complicada debido a aspectos metodológicos. Sin embargo, la magnitud de la mejoría provocada por la asenapina y la olanzapina en la investigación actual fue comparable frente a lo informado en estudios anteriores sobre el empleo de haloperidol o antipsicóticos atípicos.
El presente ensayo no fue diseñado para comparar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con asenapina frente al empleo de olanzapina. De todos modos, es posible obtener algunas conclusiones. La administración de asenapina se asoció con una frecuencia menor de sedación, cefaleas, somnolencia y xerostomía en comparación con la administración de olanzapina. En cambio, la frecuencia de mareos, insomnio y náuseas fue mayor con el empleo de asenapina, en tanto que el aumento ponderal fue más frecuente y significativo entre los pacientes tratados con olanzapina. Este hallazgo coincide con lo informado en estudios anteriores. De igual modo, la incidencia de síntomas extrapiramidales observada en esta investigación fue similar a la verificada en estudios anteriores realizados en pacientes maníacos tratados con antipsicóticos atípicos.
Entre las limitaciones del presente ensayo se destaca la imposibilidad de generalizar los resultados debido a la exclusión de los pacientes cicladores rápidos y al abandono del tratamiento por parte de algunos participantes. La duración del estudio no fue suficiente para obtener conclusiones definitivas respecto de la eficacia y la seguridad del tratamiento a largo plazo con asenapina en caso de TBP. Del mismo modo, la evaluación del índice de respuesta y remisión de acuerdo con el puntaje de la YMRS en una sola oportunidad limita la interpretación de los resultados.
Conclusión
La asenapina es una droga eficaz y bien tolerada para el tratamiento de los pacientes con TBP que presentan síntomas maníacos. La droga no resultó inferior en comparación con la olanzapina. Más aún, la probabilidad de aumento ponderal clínicamente significativo fue inferior con el empleo de asenapina en comparación con lo observado al administrar olanzapina.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica