Introducción y objetivos
El abandono o el incumplimiento del tratamiento en pacientes esquizofrénicos se asocia con la aparición de recaídas. El tratamiento farmacológico eficaz disminuye el riesgo de recaídas, lo cual pone de manifiesto la importancia de contar con drogas nuevas. La asenapina es un antipsicótico atípico aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los enfermos con esquizofrenia o con trastorno bipolar tipo I.
Según los resultados de 2 estudios de 6 semanas de duración, la asenapina es superior al placebo para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos que cursan episodios agudos. Dicho hallazgo tuvo lugar mediante la aplicación de las escalas Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S).
El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo con asenapina en comparación con placebo para prevenir las recaídas en sujetos esquizofrénicos que habían recibido la droga durante 26 semanas.
Pacientes y métodos
El estudio fue aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, multinacional y de fase III. Participaron individuos adultos que reunían los criterios para el diagnóstico de esquizofrenia. Todos debían tener el antecedente de al menos un episodio agudo durante los últimos 3 años. Además, sólo se incluyeron pacientes que habían requerido tratamiento antipsicótico continuo durante el último año y presentaban estabilidad clínica desde 4 semanas antes como mínimo.
La primera etapa de estudio tuvo una duración de 26 semanas durante las cuales se administró tratamiento abierto con dosis flexibles de asenapina. Luego, se incluyó una etapa de igual duración, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo, de tratamiento con asenapina dentro de un intervalo limitado de dosis. Durante la fase abierta se reemplazó el antipsicótico anterior por asenapina sublingual. La dosis inicial fue de dos tomas diarias de 5 mg para luego incrementarse al doble. Además, se administraron comprimidos sublinguales de placebo en forma simultánea y a ciego con el fin de eliminar diferencias de sabor entre ambos comprimidos. Los participantes que cumplieron la fase de tratamiento abierto y no presentaron desestabilización fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir asenapina o placebo.
El parámetro principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de un cuadro compatible con una recaída actual o inminente. Dicho cuadro se definió en presencia de un puntaje mayor o igual a 4 en la escala CGI-S acompañado por un aumento de al menos un 20% del puntaje total en la PANSS. También se consideró el puntaje de los ítems de la PANSS correspondientes a la falta de cooperación, la hostilidad, la conducta alucinatoria y la desorganización conceptual, entre otros. Asimismo, se consideró el nivel de agresividad hacia sí mismos o hacia terceros y la necesidad de tratamiento específico motivado por este cuadro.
Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron el tiempo transcurrido hasta el abandono temprano, el cambio en el puntaje total y en el factor de Marder de la PANSS, el resultado en las escalas CGI-S, CGI-Improvement (CGI-I), Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) y Modified International Suicide Prevention Trial Scale for Suicidal Thinking (ISST).
La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según la aparición de eventos adversos, el examen físico, de laboratorio y electrocardiográfico, el peso y el índice de masa corporal (IMC). Para evaluar los síntomas extrapiramidales se aplicaron la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) y la Simpson Angus Scale (SAS).
Resultados
En total, 700 de los 831 pacientes incluidos en la fase de detección sistemática iniciaron la fase de tratamiento abierto. El 44.9% de los sujetos que inició el tratamiento abierto abandonó el estudio, generalmente debido a la falta de consentimiento o a la aparición de eventos adversos. El 53.6% de los 386 participantes incluidos en la fase de tratamiento aleatorizado completó el estudio. La mayoría de los participantes fue de origen caucásico y de sexo masculino. La media de edad fue 39.4 ± 12.1 años. En general, los grupos fueron similares en cuanto a las características demográficas.
El reemplazo de un antipsicótico por asenapina tuvo lugar en 548 de los pacientes que iniciaron la fase abierta del estudio. La dosis media de asenapina entre los que participaron de las fases abierta y aleatorizada de tratamiento fue 15.5 ± 4.1 mg/día y 17.6 ± 3.2 mg/día, respectivamente. El período medio de exposición fue 73 ± 57 días y 183 ± 3 días, en igual orden. Durante la fase aleatorizada del estudio, la dosis media de asenapina fue de 17.5 ± 3.3 mg/día, y la de placebo, de 17.7 ± 3.2 mg/día. El 89.7% de los enfermos recibía tratamiento concomitante con otras drogas debido a la presencia de insomnio, síntomas extrapiramidales y agitación, entre otros cuadros.
El cambio medio en el puntaje total de la PANSS, desde el inicio del estudio hasta el final del tratamiento abierto, fue de -8.4 ± 7.9 entre los pacientes que luego fueron incluidos en la fase a doble ciego. Para el grupo restante, dicho cambio fue de 3.5 ± 13.7 puntos. El 68.4% de los participantes presentó al menos un evento adverso. La frecuencia de eventos adversos fue mayor entre los sujetos que no completaron el tratamiento abierto. Los cuadros más frecuentes fueron el insomnio y la somnolencia. Los eventos adversos graves tuvieron lugar en más del 2% de los pacientes no distribuidos en forma aleatoria y consistieron en el empeoramiento de la esquizofrenia y la aparición de síntomas paranoides. El 10.9% de los enfermos presentó al menos un síntoma extrapiramidal, principalmente acatisia y parkinsonismo, cuadros que generaron la interrupción del tratamiento en el 1.3% y 1.6% de los casos, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre los individuos incluidos o no en la fase de tratamiento aleatorizado en cuanto a la modificación en el puntaje de las escalas BARS, AIMS y SAS. El aumento ponderal significativo tuvo una incidencia de 5.5% y 8% entre los pacientes no aleatorizados y aleatorizados, en tanto que la incidencia de disminución ponderal significativa fue de 3.3% y 4.9%, respectivamente. La incidencia de hiperprolactinemia entre los sujetos aleatorizados y no aleatorizados fue de 6% y 3.5%, en igual orden. No se hallaron cambios significativos respecto del resto de los parámetros evaluados.
La dosis media de asenapina empleada durante la fase de tratamiento aleatorizado fue de 17.6 ± 4.2 mg/día. El período medio de exposición a la asenapina y al placebo fue de 151 ± 58 días y 109 ± 70 días, respectivamente. El empleo concomitante de otras drogas, como lorazepam, trihexifenidilo y zolpidem, tuvo lugar en el 46.4% y 53.1% de los pacientes, en igual orden. En presencia o inminencia de recaídas, la frecuencia de tratamiento concomitante con otras drogas fue de 16.7% y 26.7%, respectivamente. En ambos casos, el agente más utilizado fue el lorazepam.
El 12.4% de los participantes tratados con asenapina presentó un cuadro compatible con recaídas o recaídas inminentes. Esto se observó en el 46.9% de los que recibieron placebo. El riesgo relativo de recaídas o inminencia de recaídas ante la administración de asenapina y placebo fue 0.26 y 6 meses, respectivamente. En coincidencia, el tiempo transcurrido hasta la aparición de una recaída fue significativamente más prolongado ante la administración de asenapina en comparación con la utilización de placebo. Los índices de abandono temprano ante el tratamiento con dichos agentes fueron 30.4% y 62.5%, respectivamente, y el tiempo transcurrido hasta la interrupción temprana fue mayor entre los sujetos que recibieron la droga. Por último, la asenapina resultó estadísticamente superior en comparación con el placebo al evaluar el cambio del puntaje en las escalas PANSS, CGI-S y CDSS.
Los eventos adversos referidos por más del 5% de los pacientes tratados con asenapina durante la fase a doble ciego incluyeron ansiedad, aumento ponderal e insomnio. En cuanto al grupo que recibió placebo, los cuadros más frecuentes fueron exacerbación de la esquizofrenia, insomnio, ansiedad, disminución ponderal, alucinaciones, agitación y delirios. La suspensión del tratamiento con asenapina no se asoció con síntomas de abstinencia. El 3.1% de los individuos tratados con asenapina y el 4.7% de los que recibieron placebo presentaron síntomas extrapiramidales. La acatisia fue más frecuente ante la administración de asenapina, aunque ninguno de los pacientes tratados con la droga interrumpió la toma debido a este cuadro. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al cambio medio del puntaje de las escalas BARS, SAS y AIMS. La incidencia de aumento ponderal clínicamente significativo ante la administración de asenapina y placebo fue 3.7% y 0.5%, respectivamente. Por último, la incidencia de hiperprolactinemia fue 2.8% y 4.2%, en igual orden.
Discusión
De acuerdo con los resultados del presente estudio, la asenapina tiene una eficacia significativamente superior en comparación con el placebo para retrasar las recaídas o su inminencia en sujetos esquizofrénicos. De hecho, la asenapina permitió mantener la estabilidad clínica de los pacientes y el riesgo de recaídas fue 4 veces superior ante la administración de placebo en comparación con el tratamiento antipsicótico. Los autores señalan que la suspensión del tratamiento con asenapina afectó la estabilidad clínica de los participantes. Además, la administración de asenapina se asoció con un nivel significativamente inferior de abandono en comparación con la administración de placebo. Finalmente, destacan que la asenapina fue bien tolerada.
Entre las limitaciones del presente estudio se menciona que sólo los participantes que alcanzaron la estabilización clínica fueron incluidos en la fase a doble ciego, lo que limitó la evaluación de la seguridad y la eficacia de la droga.
Los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con asenapina tiene un nivel significativamente superior de eficacia en comparación con el placebo al considerar la prevención o el retraso de las recaídas o la aparición de un cuadro compatible con la inminencia de recaídas. Dicho efecto se asoció con un buen nivel de tolerabilidad. Consideran, entonces, que la asenapina es una droga de utilidad para el tratamiento a largo plazo de los pacientes esquizofrénicos.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica