Introducción y objetivos

Si bien la administración de antipsicóticos tiene un efecto terapéutico favorable en pacientes que presentan síntomas psicóticos, su empleo se asocia con efectos adversos metabólicos y aumento ponderal. Este problema se incrementó desde la aparición de los antipsicóticos atípicos, especialmente la clozapina y la olanzapina.

El aumento ponderal tiene consecuencias negativas significativas para la salud que incluyen la obesidad central, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la dislipidemia y la hipertensión arterial. Dichas alteraciones aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular en forma significativa y, en última instancia, afectan la calidad y la expectativa de vida. Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre los mecanismos que generan el aumento ponderal y la afectación del metabolismo glucídico ante la administración de antipsicóticos, aunque se reconoce la participación de diferentes hormonas.

El presente estudio se llevó a cabo en una población de pacientes no diabéticos tratados con antipsicóticos y en un grupo control integrado por individuos sanos. El objetivo fue investigar las concentraciones plasmáticas en ayunas y posprandiales de insulina, glucagón, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1),ghrelina, leptina, adiponectina y proteína C reactiva (PCR).

También se valoró el perfil lipídico y el nivel de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleuquina (IL) 6 e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI1). Los criterios principales de valoración incluyeron el perfil de hormonas glucometabólicas y de marcadores de riesgo cardiovascular.

Pacientes y métodos

Participaron 51 hombres caucásicos de 18 a 45 años, sin diabetes, que recibían al menos un antipsicótico debido a la presencia de un trastorno psiquiátrico incluido en el espectro de la esquizofrenia. El grupo control estuvo integrado por 93 hombres sanos de características similares frente al grupo de pacientes en términos de edad y circunferencia abdominal. Se solicitó a los participantes que acudieran al sitio de estudio por la mañana, en ayunas, sin haber consumido alcohol ni tabaco durante las últimas 8 horas. Una vez obtenida la primera muestra de sangre, los participantes recibieron 360 ml de un líquido compuesto por carbohidratos, grasas y proteínas. La ingesta tuvo lugar durante un lapso de 10 minutos. Luego de 90 minutos se tomaron nuevas muestras de sangre con el objetivo de evaluar los niveles posprandiales de las hormonas.

Resultados

Un paciente fue excluido debido a que presentaba diabetes. En cuanto al resto de los pacientes, el diagnóstico más frecuente fue el de esquizofrenia, en tanto que la duración media de la enfermedad fue de 6.1 + 3.8 años. Los grupos no difirieron en cuanto al riesgo familiar de diabetes, en tanto que el riesgo familiar de obesidad fue mayor en el grupo de pacientes. El tabaquismo y el sedentarismo fueron más frecuentes entre los pacientes. Asimismo, el grupo de pacientes presentó niveles superiores de colesterol total, LDLc y triglicéridos, en tanto que el nivel de HDLc fue inferior entre los pacientes en comparación con el grupo control.

No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar el índice HOMA-IR, aunque el resultado fue un 35% superior entre los pacientes. Los niveles de PCR en ayunas fueron significativamente superiores en el grupo de pacientes. En cambio, no se observaron diferencias entre los grupos al evaluar los niveles de TNFa, PAI1 e IL6. Las diferencias observadas entre los grupos al evaluar el perfil lipídico y el nivel de PCR desaparecieron al considerar el riesgo familiar de diabetes y obesidad, el tabaquismo y la actividad física.

Los niveles de proinsulina y péptido C en ayunas fueron significativamente superiores en el grupo de pacientes en comparación con el grupo control. Los grupos no difirieron en cuanto al nivel de insulina y al índice proinsulina-insulina. Los niveles de insulina, proinsulina y péptido C aumentaron en forma significativa luego de la ingesta en ambos grupos y fueron significativamente superiores entre los pacientes en comparación con el grupo control. En cambio, el aumento posprandial significativo del nivel de glucagón sólo tuvo lugar en el grupo de pacientes.

El nivel de GIP aumentó significativamente luego de la ingesta en ambos grupos y fue mayor entre los pacientes en comparación con el grupo control. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al evaluar el nivel de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1), el cual aumentó significativamente luego de la ingesta. Tampoco se hallaron diferencias entre ambos grupos en cuanto al nivel de ghrelina. Dicho nivel disminuyó en igual medida en ambos grupos luego de la ingesta.

El grupo de pacientes presentó una disminución significativa de los niveles de leptina luego de la ingesta. Esto no se observó en el grupo control. Los grupos no difirieron al evaluar los niveles de adiponectina. Las diferencias observadas entre los grupos al evaluar el nivel de GIP desaparecieron ante la consideración del riesgo familiar de diabetes y obesidad, el tabaquismo y el sedentarismo.

La evaluación de los resultados según el antipsicótico que recibían los pacientes indicó un nivel mayor de triglicéridos en ayunas entre los pacientes tratados con olanzapina en comparación con el grupo control. Asimismo, los niveles de TNFa en ayunas y durante el período posprandial fueron significativamente superiores ante la administración de aripiprazol en comparación con el grupo control. No se observaron diferencias significativas adicionales al considerar el tratamiento con quetiapina.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes presentaron signos de resistencia a la insulina e hiperglucagonemia posprandial en comparación con el grupo control. Dicho hallazgo se asocia con la aparición de trastornos metabólicos y aumento ponderal.

En coincidencia con lo informado en otros estudios, la dislipidemia tuvo lugar aun en ausencia de aumento ponderal. Asimismo, en estudios anteriores se informó que los antipsicóticos modifican la síntesis de ácidos grasos y colesterol al actuar a nivel genético. En consecuencia, los hallazgos obtenidos podrían explicarse, al menos parcialmente, en términos de modulación genética.

El aumento del nivel de PCR se asocia con la afectación del perfil cardiovascular. Si bien dicho hallazgo tuvo lugar en el presente estudio y coincide con lo informado en estudios previos, no se observaron modificaciones del nivel de otros marcadores de inflamación.

Los pacientes evaluados presentaron niveles elevados de péptido C en comparación con el grupo control, en tanto que el índice HOMA-IR también fue superior en el grupo de pacientes. Estos resultados indican una tendencia hacia la resistencia a la insulina. De hecho, los pacientes presentaron niveles superiores de proinsulina, péptido C e insulina en comparación con el grupo control. El aumento del nivel de proinsulina se asociaría con la presencia de estrés fisiológico y afectación del funcionamiento de las células beta del páncreas. De todos modos, no se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto al índice proinsulina-insulina.

Los resultados obtenidos no indicaron diferencias entre los grupos al evaluar los niveles de glucagón en ayunas. En cambio, los niveles posprandiales de glucagón fueron significativamente superiores en el grupo de pacientes en comparación con el grupo control.

La hiperglucagonemia posprandial representa un estadio inicial de evolución hacia la diabetes tipo 2 y se asocia con el aumento del nivel de GIP. A su vez, el GIP posee efectos de tipo incretínicos y estimula la secreción de glucagón. En consecuencia, es posible que el nivel elevado de GIP posprandial genere una aumento del nivel de glucagón en pacientes que reciben tratamiento antipsicótico. Además, el GIP tiene propiedades adipogénicas y su nivel posprandial se correlaciona con el índice de masa corporal en pacientes con diabetes tipo 2. Es posible que el aumento de los niveles de GIP contribuya con el aumento ponderal generado por los antipsicóticos.

El GLP-1 interviene en la homeostasis de la glucosa. Los agonistas de los receptores de dicha hormona se emplean para el tratamiento de los pacientes diabéticos tipo 2 y generan descenso ponderal tanto en presencia como en ausencia de diabetes. De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, es improbable que la afectación de la secreción de GLP-1 se asocie con los trastornos metabólicos provocados por los antipsicóticos. Los cambios del nivel de secreción de ghrelina tampoco deberían considerarse efectos metabólicos vinculados con el empleo de los antipsicóticos.

En el presente estudio no se observaron diferencias significativas del nivel de adiponectina y leptina entre los pacientes y el grupo control. No obstante, es necesario contar con más información para esclarecer el papel de dichas hormonas en pacientes tratados con antipsicóticos que presentan efectos adversos metabólicos.

Conclusión

Los pacientes no diabéticos que reciben tratamiento antipsicótico presentan un perfil de tipo insulinorresistente caracterizado por la hipersecreción de las células beta, la hiperglucagonemia posprandial y el aumento de los niveles de GIP. Dichos signos indican una afectación metabólica y una tendencia de aumento del riesgo cardiovascular. Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de evaluar el perfil metabólico de los pacientes psiquiátricos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica