Los trastornos del estado de ánimo (TEA) y la esquizofrenia (EF) se encuentran entre las enfermedades mentales crónicas más frecuentes y serias. El análisis de los sustratos moleculares de la TEA y la EF es sine qua non antes de que se pueda descubrir y desarrollar un tratamiento genuinamente nuevo.

La evidencia indica que los TEA y las enfermedades psicóticas comparten muchas características fenomenológicas, así como sustratos genéticos y moleculares. Además, los TEA y la EF se asocian con aumento de enfermedades metabólicas concomitantes.

La obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico son aproximadamente 2 veces más frecuentes en personas con TEA y EF en relación con la población general

Una línea aparte de evidencia convergente indica que las vías metabólicas, incluidas, pero no limitadas a la homeostasis de la glucosa, son importantes para la fisiopatología de las TEA y la EF.

Estudios preliminares de eficacia indican que los fármacos dirigidos a los sistemas metabólicos, como los antidiabéticos, son agentes terapéuticos promisorios para trastornos del estado de ánimo y psicóticos.

Un blanco metabólico reciente es el receptor del péptido 1 tipo glucagón (GLP- 1). El GLP- 1 y el péptido 2 tipo glucagón (GLP-2) son hormonas gastrointestinales liberadas de las células enteroendocrinas tipo L y del núcleo del tracto solitario (NTS). GLP-1 y GLP-2 actúan a través de sus receptores específicos, GLP-1R y GLP- 2R, ubicados principalmente en el intestino y el cerebro.

Datos preclínicos implicaron a las vías de GLP en la neuroprotección y la proliferación y diferenciación celular. GLP-1 y GLP-2, así como los agonistas de su receptor, se asociaron con efectos antidepresivos y procognitivos en modelos murinos. En seres humanos, los agonistas del receptor de GLP-1, como liraglutide y exenatide, se crearon para tratar la diabetes mellitus tipo 2.

Estudios clínicos preliminares documentaron un posible efecto procognitivo de la administración complementaria en personas con TEA, mientras que un estudio reciente con exenatide en personas con EF no halló un efecto significativo. No obstante, como no hay evidencia directa o indirecta de anomalías en el sistema GLP en seres humanos con trastornos psicóticos del estado de ánimo, la interpretación de estos datos es limitada.

En este artículo los autores evaluaron la expresión de los genes de GLP -1R y GLP-2R en el cerebro postmortem de personas con EF y TEA.

La obesidad modula la expresión de los genes en el cerebro y estudios en animales indicaron que la obesidad y los trastornos análogos al síndrome metabólico se relacionan con reducción de las células GLP-1 positivas en la corteza cerebral. Por eso los autores también evaluaron la relación entre la expresión de los genes y el índice de masa corporal (IMC).

> Selección de las muestras

La base de datos “Gene Expression in Postmortem dlPFC and Hippocampus from Schizophrenia and Mood Disorders”contiene datos por microarray de la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC por las siglas del inglés) y del hipocampo de personas con nueve trastornos mentales principales. La caracterización clínica, la pesquisa neuropatológica, los análisis toxicológicos y la disección de la dlPFC y el hipocampo se han descrito anteriormente. El diagnóstico de trastorno mental se basó sobre los criterios del DSM-IV.

De la base de datos original de 914 personas, se excluyeron aquellos con diagnósticos que no eran TEA o EF, los menores de 18 o mayores de 65 años, aquellos con IMC >50 o <15, así como las muestras con intervalo post-mortem > 72 hs. Quedaron así 459 muestras de la dlPFC, de las cuales 113 fueron de personas con EF y 155 con TEA y 378 muestras del hipocampo, con 96 pacientes con EF y 113 con TEA.

> Análisis del ARNm

Se analizaron los datos del ARNm obtenidos mediante HumanHT-12 v4 BeadChip arrays (Illumina). El gen GLP1R y el gen GLP2R se eligieron a priori para el análisis.

> Plan analítico

Los datos brutos obtenidos de los Illumina Human V4-HT12 arrays se analizaron con el programa informático Bioconductor limma.

Se emplearon modelos lineales generalizados para evaluar la asociación entre el diagnóstico y la expresión de los genes de GLP-1R y GLP-2R. Para evaluar los efectos diferenciales del IMC dentro de los grupos, el IMC, como variable continua, y el término de interacción (diagnóstico ∗BMI) se incluyeron en todos los modelos.

Numerosos participantes carecían de información sobre sus análisis clínicos.Para evitar la pérdida de potencia del análisis se los incluyó en modelos separados. Todos los modelos incluyeron diagnóstico, edad, sexo, etnia, IMC y término de interacción. El Modelo 2 incluyó etanol y nicotina/cotinina, el Modelo 3 psicotrópicos (antipsicóticos, antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y benzodiacepinas) y el Modelo 4 drogas (cocaína y opioides).

Se hallaron diferencias significativas entre los tres grupos en cuanto a edad de la muerte, sexo, etnia, índice de masa corporal (IMC) e intervalo post-mortem (IPM).

Cuando se ajustó para edad, sexo, etnia, IPM e IMC, se halló una diferencia significativa en la expresión de genes de GLP-1R y GLP-2R en la dlPFC entre los controles sanos y las personas con TEA (β= 1,504, IC del 95% 0,48; 2,52, p = 0,004; and β= 1,305, IC del 95% 0,30; 2,30, p = 0,011, respectivamente).

Se halló un efecto moderador del diagnóstico en la asociación entre el IMC, los valores de la expresión de GLP-1R y GLP-2R ( β= −0,05, IC del 95% CI −0,08; −0,01 p = 0,003; y β= −0,04, IC del 95% −0,078; −0,01, p = 0,004, respectivamente), indicando una asociación positiva entre GLP-1R, GLP-2R y el IMC, pero una asociación negativa en personas con TEA. Para GLP-1R, se observaron resultados similares en todos los modelos que incluyeron posibles factores de confusión. Pero para GLP-2R la diferencia ya no fue significativa en el Modelo 2, que incluyó edad, sexo, etnia, IPM, etanol y nicotina/cotinina.

En el hipocampo, la expresión de GLP-1R se asoció significativamente con TEA, en comparación con controles sanos (β= −1,28, Ic del 95% −2,42; −0,13 p = 0,029) Se halló igualmente un efecto moderador del diagnóstico en la asociación entre el IMC y la expresión de GLP (β= 0,043, IC del 95% 0,003; 0,08 (p = 0,03), pero en dirección opuesta a la que se observó en la dlPFC, en tanto que hubo una asociación negativa entre GLP-1R y el IMCI en controles sanos y una asociación positiva en personas con TEA. Se observaron diferencias significativas en la expresión de GLP-2R solo en el Modelo 3, tras ajustar para el empleo de psicotrópicos.

Este es el primer estudio que investiga la expresión en el RNAm de GLP-1R y GLP-2R en el cerebro posmortem de personas con trastornos del estado de ánimo y psicosis. Tras ajustar para las covariables pertinentes, se hallaron diferencias significativas en la expresión de genes de GLP-1R y GLP-2R en la dlPFC y el hipocampo de personas con TEA, pero no con EF, en relación con los controles sanos. Estos datos preliminares exigen más investigación, pero sin embargo aumentan los conocimientos sobre la función de GLP-1 en los trastornos mentales.

Estudios en animales sugirieron que el desarrollo de diabetes se asocia con disminución en la expresión de GLP-1R en el hipocampo. Además se comprobó anteriormente la disminución de la expresión hipotalámica de GLP-1R en personas con diabetes tipo 2.

Es por lo tanto posible plantear que las diferencias en la expresión de GLP-1R aquí informadas son el resultado de vías de mecanismos bioquímicos compartidos por los TEA y la diabetes tipo 2, como la desrregulación de la homeostasis de la glucosa y la conducta alimentaria.

Estos resultados concuerdan con la literatura existente que indica que GLP-1 actúa como neurotransmisor o neuromodulador en zonas anatómicas y funcionalmente distintas del sistema nervioso central.

Otras funciones neuroprotectoras de GLP-1 son la modulación de la respuesta autonómica y al estrés a través de la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. También está demostrado que GLP-1 es neuroprotectora y antiapoptótica. Asimismo se demostró que GLP-1R se expresa en los astrocitos y se asocia con inhibición de la inflamación neural.

También se observaron asociaciones diferenciales entre las expresiones de los genes de GLP1- R y GLP-2R y el IMC en personas con TEA en relación con controles sanos. Un patrón similar, pero no significativo, se observó en pacientes con EF.

Estudios genéticos documentaron la asociación entre la expresión de GLP-1R ANRm y el IMC en células intestinales y pancreáticas. Este es el primer estudio que observa esta asociación en el cerebro. Evidencia de estudios de neuroimágenes indica que los efectos del IMC sobre la estructura y la función cerebral son heterogéneos e influidos topográficamente.

Los efectos diferenciales del IMC sobre la expresión de GLP-1R y GLP-2R en personas con TEA coinciden con la literatura médica que indica que las personas con TEA y obesidad comórbida tienen carqcxerpisticas clínicas y biológicas parcialmente diferentes, que incluyen, pero no se limitan a diferencias en los parámetros de las neuroimágenes y los biomarcadores periféricos.

Además, no se sabe si los cambios en la expresión del ARNm detectados en este trabajo reflejan alteraciones en los niveles proteicos. Asimismo, las características de la expresión de los genes pueden variar significativamente entre los diferentes tipos de células, incluso dentro del mismo tejido de origen.

Es posible que GLP-1R y GLP- 2R puedan tener funciones diferentes en las neuronas, los astrocitos y las células de la microglía. Por último, no podemos descartar la posibilidad de que GLP-1R y GLP-2R actúen en redes complejas con varios otros genes para intervenir en los efectos del IMC y en definitiva determinar el riesgo de trastornos metabólicos en pacientes con enfermedades mentales serias.

En conjunto, los resultados de ese estudio sugieren que la expresión de GLP-1R y GLP-2R podría ser diferente entre las personas con TEA y los controles sanos, con mayor vulnerabilidad según sea mayor el IMC.

Los datos hallados corroboran los datos sobre la función de GLP-1 y GLP-2 en el cerebro, subrayando un blanco posible para la intervención en trastornos psiquiátricos.

Resumen y comentario objetivo: Ricardo Ferreira