Introducción

Los resultados de supervivencia de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) continúan mejorando década tras década, en gran medida debido a los avances en el terapéuticos. Disponibilidad de nuevos inhibidores de la señalización del receptor de células B (BCR, tirosina quinasa de Bruton [BTKi] o fosfatidilinositol 3-quinasa [PI3ki]) o linfoma de células B-2 (BCL2i) han transformado el panorama del tratamiento para la leucemia linfocítica crónica (LLC) sin terapéutica previa (TN) y en etapa de recaída/refractaria (RR). En la mayoría de los países desarrollados, los pacientes con LLC probablemente tendrán acceso a múltiples opciones terapéuticas novedosas y efectivas ya sea en la primera indicación de tratamiento y/o tras recaídas secuenciales.

Ante cualquier recaída de la enfermedad, se debe considerar cuidadosamente la carga y la cinética, la presencia de lesiones genómicas de alto riesgo y la posibilidad de una transformación de Richter. Se debe aprovechar la ventana de oportunidad entre la recidiva y la terapia de siguiente línea para optimizar las secuelas relacionadas con la LLC y los problemas de salud no relacionados con la LLC. Cuando se requiere tratamiento, la selección y la secuenciación de nuevas terapias para la LLC RR debe considerar las prioridades individuales de los pacientes, incluida la tolerancia a posibles efectos secundarios, así como la eficacia percibida.

En esta revisión, los autores describen el enfoque óptimo para el paciente con leucemia linfocítica crónica (LLC) recaída/refractaria (RR), incluida una discusión de la evidencia de las opciones de tratamiento actuales y emergentes en este entorno.

Evaluación del paciente con LLC refractaria

Momento del próximo tratamiento

El reconocimiento de la LLC RR no requiere un cambio inmediato ni el inicio de la siguiente terapia. En términos generales, las indicaciones basadas en criterios para tratar la LLC RR deben alinearse con las indicaciones de tratamiento de iw (international workshop) LLC 2018 según LLC TN, sin embargo, el mantenimiento del bienestar y la función del paciente es el objetivo final y esto no debe verse comprometido por el aplazamiento del tratamiento en espera de que se cumplan los criterios formales de iwCLL.

En caso de recaída, es importante tener conversaciones preventivas con los pacientes sobre el momento percibido para continuar con la terapia, establecer objetivos de tratamiento futuros y considerar la frecuencia de la monitorización clínica y hematológica provisional.

Evaluación de complicaciones crónicas relacionadas con la LLC y otros problemas de salud

El estudio de un paciente con LLC RR es una oportunidad para revisar problemas de salud relacionados y no relacionados con la enfermedad y las medidas de salud preventivas relevantes. La LLC se asocia con una disfunción intrínseca de los linfocitos T en banda, de la que surgen múltiples complicaciones importantes de la enfermedad, que incluyen hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y una mayor incidencia de segundas neoplasias malignas primarias. Además, muchos pacientes pueden experimentar déficits inmunológicos significativos debido a terapias anteriores, lo que puede agravar estos riesgos.

Es importante garantizar el cumplimiento de los exámenes de detección de neoplasias malignas apropiados para la edad y el género, como mamografía, citología cervical, pruebas de antígeno prostático específico y detección de cáncer colorrectal. La vigilancia de las medidas de protección de la piel y las evaluaciones dermatológicas anuales son esenciales dadas las tasas desproporcionadamente aumentadas de cánceres de piel no melanomatosos (y melanoma) que ocurren en pacientes con LLC.

Consideración de la transformación de Richter

La transformación de Richter (RT) en linfoma agresivo de células B forma parte de la historia natural de la LLC, con una incidencia informada variable entre los estudios. La presencia de RT puede sospecharse clínica o bioquímicamente debido a características proliferativas más consistentes con un linfoma de células B agresivo, como fiebre de nueva aparición, hipercalcemia, adenopatía focal discordante o afectación de sitios extraganglionares.

Reevaluación genómica: evidencia de evolución clonal y adquisición de anomalías genómicas de alto riesgo

Las anomalías genómicas de alto riesgo tienen una importancia importante en el pronóstico de la LLC, ninguna más que las aberraciones del gen TP53 en el cromosoma 17, que conservan importancia pronóstica en la era de la nueva terapia.

Estrategias terapéuticas actuales para la LLL recidivante/refractaria

Ahora vemos pacientes que requieren una segunda terapia o más terapias después de una quimioinmunoterapia (CIT) previa o terapias novedosas o ambas. No recomendamos el uso repetido de CIT para la LLC RR, dada la eficacia superior de las terapias novedosas. Solo con CIT previa, se puede seleccionar inhibidores covalentes continuos de la tirosina quinasa de Bruton (cBTKi) o BCL2i; con la progresión de la enfermedad después de una exposición previa a una terapia nueva, generalmente se recomienda la clase alternativa de agente nuevo como la siguiente terapia.

Las excepciones pueden incluir un cBTKi alternativo en caso de intolerancia al cBTKi inicial, o considerar un retratamiento con terapias combinadas de duración fija como el Ven-anti-CD20 mAb después de una terapia previa de duración fija con el mismo. No hay datos comparativos publicados que informen sobre la eficacia y seguridad de BTKi frente a BCL2i; por lo tanto, la selección de terapias se basa en la opinión de expertos y en discusiones individualizadas entre paciente y médico.  Las posibles secuencias terapéuticas novedosas se muestran en la figura 1.

Figura 1. Posible secuenciación de nuevas terapias para pacientes con LLC RR independientemente de la quimioinmunoterapia previa. *En caso de intolerancia, se puede considerar inicialmente un segundo cBTKi.

En esta sección, los autores analizan la evidencia de terapias novedosas para la LLC RR y la evidencia para secuenciar clases de terapias novedosas. Los pacientes con LLC refractaria tanto a cBTKi como a BCL2i tienen necesidades terapéuticas insatisfechas; también analizamos nuevas terapias emergentes, incluidas inmunoterapias en desarrollo.

Evidencia de eficacia y seguridad de los inhibidores covalentes de BTK (cBTKi)

El análisis final del estudio RESONATE con una mediana de 6,5 años proporciona el seguimiento más largo de datos aleatorios que describen terapias novedosas en la LLC RR. Ibrutinib (Ib) una vez al día demostró una sobrevivencia libre de progresión (SSP) marcadamente superior en comparación con ofatumumab con una sugerencia de beneficio de supervivencia general que favorece a Ib cuando se cerró en el cruce del estudio.

En datos de fase II presentados recientemente sobre seguimiento prolongado, las tasas de SSP después de Ib fueron del 22,4 % después de una mediana de 113 meses. Se desarrollaron cBTKi Acala y Zanu de segunda generación dos veces al día para aumentar la ocupación del fármaco BTK y reducir los efectos secundarios asociados a la inhibición de la tirosina quinasa fuera del objetivo. Acala demostró una SSP superior en pacientes con LLC RR tratados con bendamustinerituximab (BR) en el estudio ASCEND.

La eficacia comparativa de Ib vs Acala y Acala vs Zanu en LLC RR se ha evaluado en estudios considerables. Los pacientes tratados con Acala tuvieron una SSP no inferior a la de Ib. Por el contrario, Zanu se asocia con un beneficio en la SSP en comparación con Ib para todos los pacientes en datos presentados recientemente a los tres años de seguimiento del estudio; se ha planteado la preocupación por la reducción de la duración media de la respuesta en los pacientes tratados con Ib en comparación indirecta con estudios previos de Ib en la LLC RR.

Evidencia de BTKi no covalente (ncBTKi)

Los BTKi no covalentes se unen reversiblemente a BTK y permanecen activos en BTK Clones mutados de C481 observados en la progresión de LLC después de cBTKi. Pirto fue evaluado para pacientes con LLC RR expuestos a cBTKi en la fase 1/2 del estudio BRUIN lo que llevó a la reciente aprobación de la FDA para pacientes tratados con cBTKi y BCL2i. Los datos de seguimiento actualizados recientemente presentados incluyen ORR del 82%.

Evidencia de venetoclax (BCL2i)

Venetoclax (Ven) es el primer BCL2i de su clase con eficacia como monoterapia continua y como terapia combinada de duración fija con Ritux durante un total de 24 meses.3,63]. Las tasas de respuesta completa fueron indirectamente mayores en un estudio de fase 1b de venetoclaxrituximab (VenR) en comparación con el primer estudio en humanos de monoterapia con Ven.

Evidencia de eficacia y seguridad de los inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3Ki)

En general, PI3ki parece directa e indirectamente inferior a BTKi con respecto a eficacia, toxicidad e interrupción del tratamiento. Por lo tanto, estos agentes son menos preferibles que BTKi (o BCL2i) cuando estén disponibles.

Secuenciación de terapias para LLC RR

Ambos cBTKi son mAb BCL2i-anti-CD20 y son terapias altamente efectivas para la LLC RR. Con mecanismos de acción y resistencia independientes, estas terapias pueden usarse secuencialmente en cualquier orden. Existen limitaciones para esta comprensión, incluida la falta de datos aleatorios que informen sobre la eficacia de ambas secuencias posibles, la falta de una distinción integral entre pacientes expuestos a terapias novedosas y pacientes refractarios.

Nuevas terapias emergentes para la LLC RR

Los degradadores de la proteína BTK son una clase emergente de terapia con utilidad potencial para pacientes previamente tratados con BTKi y BCL2i, incluidos aquellos con mutaciones BTK de resistencia. Datos preliminares de los primeros estudios en humanos de los degradadores BTK NX-2127, BGB-16673 y NX-5948 demostró eficacia temprana en el linfoma no Hodgkin RR, incluida la LLC RR.

Terapias dirigidas a células T

Aunque la LLC se trató con éxito en los primeros informes clínicos con CART, el desarrollo de terapias dirigidas a células T ha sido comparativamente lento en comparación con el LNH, probablemente debido a la disponibilidad de nuevas terapias efectivas.

Las limitaciones de las terapias dirigidas por células T en la LLC no se comprenden completamente; sin embargo, se presta mucha atención a mejorar la aptitud de las células T autólogas. La desregulación intrínseca de las células T relacionada con la LLC se manifiesta con un deterioro de la proliferación de las células T y de la formación de sinapsis inmunológica y puede verse agravada por terapias citotóxicas previas.

Alotrasplante de células madre

El alotrasplante de células madre (alloSCT) es una terapia potencialmente curativa para la LLC de alto riesgo, aunque su uso está restringido a pacientes más jóvenes y en mejor forma física debido a la mortalidad sin recaída (NRM), principalmente a través de infección o enfermedad de injerto contra huésped. En un seguimiento prolongado, los estudios dentro de la era CIT demuestran remisiones duraderas de 5 a 10 años para el 30-40% de los pacientes fuertemente pretratados y enriquecidos para anomalías genómicas de alto riesgo, pero con NRM reportados hasta en un 36% a pesar del uso de acondicionamiento de intensidad.