La nefritis lúpica (NL) es una manifestación común del lupus eritematoso sistémico (LES) y, junto con la afectación del sistema nervioso central, es la más grave en riesgo de daño a los órganos diana (enfermedad renal terminal, ERT) y mortalidad. La llegada de la ciclofosfamida en 1970 y el micofenolato de mofetilo (MMF) en 2000 se convirtió en el estándar de tratamiento, junto con los corticoides, lo que mejoró los resultados renales, aunque entre el 5 y el 10 % de los pacientes con NL alcanzan la ERT.

En los últimos años se probaron nuevos agentes en ensayos clínicos aleatorizados de fase III, con la introducción de belimumab y voclosporina. También se investigaron los anticuerpos monoclonales anti-CD20, con la introducción de rituximab como una opción para pacientes refractarios. Es probable que este enfoque cambie aún más en función de la eficacia de obinutuzumab, un nuevo anti-CD20, como complemento al estándar de atención.

La NL se caracteriza por el depósito de complejos inmunes y la activación del complemento en los glomérulos renales que impulsa la inflamación, la proteinuria y la disfunción renal progresiva. Por el contrario, los pacientes con LES sin NL suelen experimentar enfermedad más leve, con características sistémicas como fatiga, artralgia y alteraciones del estado de ánimo, que se alinean con los síntomas del LES tipo 2.

Clínicamente, los pacientes con NL presentan una actividad de la enfermedad más grave, como se refleja en puntuaciones más altas del índice de actividad de la enfermedad del LES (SLEDAI) y afectación sistémica, incluida la serología activa como la hipocomplementemia y los anticuerpos anti-dsADN elevados. Por el contrario, el LES sin NL se asocia más comúnmente con cursos de enfermedad recurrente-remitente más leves, y aproximadamente el 70 % de estos casos logran períodos de remisión.

La evolución de la NL suele estar marcada por episodios de brotes nefríticos agudos. En comparación, los pacientes con LES sin NL rara vez desarrollan complicaciones potencialmente mortales y la progresión de su enfermedad está dominada por la fatiga y los síndromes de dolor crónico.

Mientras que el LES sin NL se trata típicamente con antipalúdicos, estrategias de ahorro de corticoides y tratamientos sintomáticos, para la NL se requiere una inmunosupresión más intensiva. Las terapias de mantenimiento para la NL tienen como objetivo reducir el riesgo de brote y preservar la función renal, mientras que el tratamiento del LES sin NL prioriza el control de la inflamación sistémica y la mitigación de los deterioros de la calidad de vida a largo plazo.

Las tasas de mortalidad en el LES siguen siendo elevadas y los pacientes enfrentan un riesgo de muerte tres veces mayor en comparación con la población general. Dos tercios de las muertes se relacionan con complicaciones del tratamiento, como infecciones por el uso de corticoides o inmunosupresores y el tercio restante por LES activo.

De acuerdo con las guías EULAR 2023, los pacientes con NL proliferativa activa deben ser tratados con ciclofosfamida endovenosa (EV) en dosis bajas o micofenolato con corticoides, incluidos pulsos iniciales de metilprednisolona EV seguidos de una reducción gradual de la dosis por vía oral. Se puede considerar la terapia combinada con belimumab o inhibidores de la calcineurina, como voclosporina o tacrolimus, junto con micofenolato o ciclofosfamida.

La terapia de mantenimiento debe continuar durante al menos 3 años, con micofenolato o azatioprina reemplazando la ciclofosfamida para aquellos tratados inicialmente con este. En pacientes de alto riesgo, con tasa de filtración glomerular (TFGe) reducida, semilunas celulares, necrosis fibrinoide o inflamación intersticial grave, puede ser adecuada la ciclofosfamida EV en dosis alta (régimen NIH) con pulsos de metilprednisolona.

En casos de remisión sostenida, la reducción gradual del tratamiento debe priorizar la suspensión de corticoides. Para la NL de clase I y II no se dan recomendaciones. Para la clase V, el punto de corte para el tratamiento inmunosupresor es proteinuria >1 g/24 h, a pesar del bloqueo máximo del sistema renina angiotensina, lo que es cuestionable considerando que las mismas guías establecen que el régimen de tratamiento de elección para la NL de clase V pura es controvertido, debido a la escasa representación de esos pacientes en los ensayos clínicos, y debe adaptarse a las características individuales, según su riesgo de insuficiencia renal.

Todos los pacientes con NL deben recibir 5 mg/kg de hidroxicloroquina/día. Las guías EULAR 2023 no recomiendan el rituximab, pero “debería considerarse” en los casos de enfermedad que amenace a los órganos, lo que incluye la NL con un alto riesgo de progresión hacia ERT.

Según las guías KDIGO de 2024, para el tratamiento inicial de la NL activa de clase III o IV, con o sin un componente membranoso, se recomiendan corticoides junto con uno de los siguientes:

• análogos del ácido micofenólico (MPAA),
• ciclofosfamida EV en dosis bajas,
• combinación de belimumab con MPAA o ciclofosfamida,
• o MPAA con un inhibidor de la calcineurina (CNI) para pacientes con función renal conservada.

La ciclofosfamida EV es la preferida para pacientes con problemas de adherencia, mientras que la MPAA favorece a aquellos con alto riesgo de infertilidad por exposición previa a la ciclofosfamida. Los CNI pueden priorizarse para pacientes con proteinuria en rango nefrótico o intolerancia a regímenes estándar, y la terapia triple con belimumab es una opción para pacientes con brotes repetidos o enfermedad renal crónica avanzada.

Se pueden utilizar terapias alternativas, como azatioprina o leflunomida, cuando los fármacos estándar no están disponibles o no son adecuados, aunque su eficacia puede verse reducida. La terapia de mantenimiento implica reducir gradualmente la dosis de corticoides a la dosis efectiva más baja, siendo el MPAA el agente preferido durante al menos 36 meses. La azatioprina es una alternativa para pacientes intolerantes al MPAA o que planean embarazarse.

Se pueden continuar los regímenes inmunosupresores triples durante la terapia de mantenimiento y se pueden considerar los inhibidores de la bomba de protones, la mizoribina o la leflunomida si el MPAA o la azatioprina no son adecuados. Se puede considerar la interrupción de los corticoides después de 12 meses de respuesta renal completa. Se pueden explorar terapias más nuevas, incluido el rituximab para la enfermedad refractaria.

El tratamiento de la clase I y II se guía por las manifestaciones extrarrenales o proteinuria en rango nefrótico, lo que justifica un examen ecográfico para excluir la podocitopatía lúpica que debe tratarse con corticoides. El tratamiento de la clase V difiere de las recomendaciones EULAR de 2023 en que se recomienda un régimen combinado de corticoides más MPAA o CyC cuando hay proteinuria en rango nefrótico o cuando la proteinuria empeora y/o surgen sus complicaciones (edema, trombosis, dislipidemia).

El tratamiento multiobjetivo es una combinación de tacrolimus, MMF y prednisona.

El ensayo de inducción comparó un régimen combinado de tacrolimus, MMF y corticoides con ciclofosfamida EV (IVCY). Se incluyeron 368 pacientes con NL activa. Los criterios de inclusión exigían proteinuria ≥ 1,5 g/día y creatinina sérica ≤ 3,0 mg/dl. Ambos grupos recibieron pulsos de metilprednisolona y un ciclo de prednisona de reducción gradual.

En la semana 24, las tasas de remisión completa (RC) fueron significativamente más altas en el grupo tratado con el régimen combinado en comparación con el grupo de IVCY. Las tasas de respuesta general (RG) y remisión parcial (RP) también fueron superiores en el grupo del régimen combinado con un tiempo de respuesta más rápido. Las tasas de eventos adversos (EA) fueron comparables. Estos hallazgos demostraron la superioridad del enfoque combinado para lograr la remisión con un perfil de seguridad similar en esta población.

Tras la fase de inducción, un estudio de mantenimiento incluyó a 206 pacientes que alcanzaron una RC o una RP. Los pacientes que continuaron con el tratamiento combinado recibieron tacrolimus, MMF y prednisona en dosis bajas, mientras que el grupo control recibió azatioprina con prednisona. El resultado primario fueron las recaídas renales. Las tasas de recaída renal fueron bajas y similares entre ambos grupos. Sin embargo, el grupo que continuó el tratamiento combinado experimentó menos EA y menores tasas de abandono por EA. La TFG y los niveles de creatinina sérica se mantuvieron estables en ambos grupos. Estos resultados indican que el uso del tratamiento combinado previene eficazmente las recaídas y reduce los EA.

4.1. Belimumab

Es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se dirige e inhibe el estimulador soluble de linfocitos B (BLyS), conocido como factor activador de células B (BAFF). BLyS es una proteína crucial para la supervivencia y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras de inmunoglobulina. Al antagonizar BLyS, belimumab reduce la supervivencia de las células B autorreactivas, mitiga la producción de autoanticuerpos y disminuye la actividad de la enfermedad.

Su diseño totalmente humano minimiza el riesgo de inmunogenicidad, lo que permite su uso a largo plazo. Belimumab mejora significativamente los resultados renales, con diferencias en función de los niveles basales de proteinuria, aumenta la tasa de respuesta renal de eficacia primaria (PERR). Por el contrario, pacientes con proteinuria basal ≥3 g/g, belimumab no demostró una diferencia significativa en las tasas de PERR.

El principal beneficio adicional parece ser la disminución de la tasa de brotes, por lo que es una opción ideal para pacientes con nefritis linfocítica crónica con antecedentes de nefritis recurrente y/o enfermedad renal crónica progresiva. 

4.2. Voclosporina

Es un inhibidor oral de la calcineurina (CNI) derivado de la ciclosporina, lo que mejora su eficacia, estabilidad metabólica y seguridad, al tiempo que elimina la necesidad de monitorización terapéutica. A diferencia de la ciclosporina, que genera metabolitos nefrotóxicos, la producción reducida de metabolitos de la voclosporina minimiza la inhibición competitiva y el riesgo de nefropatía.

Las reducciones de proteinuria son rápidas con el fármaco, con un 97 % de pacientes logrando al menos una reducción del 50 % del cociente proteína/creatinina en orina (UPCR). Las reducciones a largo plazo en UPCR son significativas.

La voclosporina también desacelera la disminución de la TFGe. En vista de la reducción rápida de la proteinuria con voclosporina, un objetivo ideal podría representarse por pacientes con nefrosis severa, en los que es deseable una resolución rápida y persistente de la proteinuria en rango nefrótico para prevenir el deterioro de la función renal inducido por albuminuria o la complicación clínica del síndrome nefrótico. 

4.3. Obinutuzumab

El ensayo NOBILITY mostró que la CRR en las semanas 52, 76 y 104 fue sistemáticamente mayor en el grupo de obinutuzumab. El ensayo de fase III REGENCY informó que se alcanzó su criterio de valoración principal de CRR a las 76 semanas al comparar obinutuzumab con la atención estándar. El ensayo ALLEGORY está explorando el uso de obinutuzumab en el LES, mientras que el estudio OBILUP está evaluando la no inferioridad de obinutuzumab con MMF frente a esteroides y MMF con resultados previstos para 2028. 

4.4. Anifrolumab

Es un anticuerpo monoclonal dirigido a la subunidad 1 del receptor de interferón (IFN) tipo I. Está aprobado y recomendado para el LES sin NL, tras los resultados de un ensayo de fase 3. Sin embargo, existe una justificación para su uso en la NL que se deriva del papel de las vías de IFN en la patogénesis de la NL, ya que más del 80 % muestran firmas genéticas de IFN elevadas vinculadas a la enfermedad renal activa y la resistencia al tratamiento.

Los datos a largo plazo destacaron la seguridad y la tolerabilidad de anifrolumab, y el régimen RI mantuvo resultados superiores, incluida la reducción de la proteinuria, la reducción gradual de corticoides y la mejora de los marcadores serológicos. Estos hallazgos sugieren que una dosis inicial alta es fundamental para la eficacia en la NL.

La aparición de nuevas terapias para la NL plantea varias cuestiones. En primer lugar, dado que los fármacos se probaron como tratamientos complementarios, están cambiando el enfoque tradicional de un único inmunosupresor combinado con corticoides hacia un modelo que incorpora múltiples inmunosupresores y reduce la exposición a los esteroides.

En segundo lugar, los regímenes que incluyen voclosporina y belimumab desafían el enfoque tradicional, se administran de forma continua, y difuminan la distinción tradicional entre las estrategias de inducción y mantenimiento.

Un tercer aspecto es la duración del seguimiento. Estos plazos son insuficientes para resultados concretos, como la progresión a ERT. Aunque las reducciones de la proteinuria y la estabilización de la función renal son marcadores indirectos, no se correlacionan necesariamente con resultados renales a largo plazo.

Ahora son necesarios ensayos que abarquen poblaciones más diversas, que capturen la NL en su inicio para evitar la variable de confusión del tratamiento previo y un diagnóstico establecido de LES de larga data, que es per se un marcador pronóstico desfavorable con una comparación directa entre los nuevos medicamentos además del estándar.

Existen muy pocos marcadores tempranos de resultados renales a largo plazo como una reducción de la proteinuria de más del 50 % a los 6 meses y una reducción de la proteinuria de más del 25 % a las 12 semanas, lo que ofrece la justificación para la proteinuria como un resultado clave en estos ensayos. Sin embargo, estos puntos de corte no logran capturar pacientes que pierden la mayor parte de su TFGe en las primeras semanas o meses de la NL y aquellos que a pesar de las reducciones en la proteinuria eventualmente desarrollan ERT.

La hipocomplementemia persistente de C3 al comienzo de la enfermedad podría ser buen marcador de ERT, pero las respuestas definitivas respecto a la efectividad de las nuevas terapias para pacientes en mayor riesgo y su lugar en el manejo de la población con NL solo estarán disponibles con datos de seguimiento prolongado.