El pH normal en la sangre arterial es de 7,35 a 7,45. El mantenimiento de este pH sistémico es importante para las funciones metabólicas y está regulado estrictamente por múltiples amortiguadores corporales.

El principal sistema amortiguador funciona a través de la regulación de los iones de bicarbonato (HCO3-) y dióxido de carbono (CO2). La relación entre HCO3- y CO2 se explica mediante la siguiente ecuación química:

CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3 (H2O es agua, H2CO3 es ácido carbónico y H+ son iones de hidrógeno).

El pH de este sistema amortiguador se define mediante la ecuación de Henderson Hasselbach:

                               [HOC3-]

    pH = 6,1 + log ----------------

                            0,03 x pCO2

(6,1 representa la constante de disociación ácida del ácido carbónico, 0,03 representa la constante de solubilidad del CO2 en la sangre)

Los cambios en la PCO2 dependen principalmente de la ventilación por minuto alveolar.

> Reabsorción de bicarbonato en el riñón

Los riñones desempeñan un rol importante en la regulación de la concentración de HCO3- en la sangre y lo llevan a cabo mediante dos funciones principales: reabsorción de HCO3- filtrado y producción de nuevo HCO3-.

En el riñón, el HCO3- se filtra libremente en el glomérulo y, por lo tanto, la concentración de HCO3- en el plasma y en el ultrafiltrado es la misma. En el túbulo proximal se reabsorbe el 80 % del HCO3- filtrado por acción de los intercambiadores de sodio-hidrógeno (Na-H) o NHE3 en la membrana apical de las células epiteliales renales del túbulo proximal y del cotransportador de sodio-bicarbonato (Na-HCO3-) o cotransportador NBCer-A en la membrana basolateral de las mismas células.

Los intercambiadores de Na-H secretan activamente H+ en el lumen del túbulo proximal, que se combina con el HCO3- filtrado para formar H2CO3 y, en última instancia, H2O y CO2. El CO2 difunde a través de la membrana apical hacia la célula y se combina con H2O por la acción de anhidrasas carbónicas intracelulares para formar H2CO3, que, a su vez, forma iones H+ y HCO3-. Luego, el HCO3- se transporta al espacio intersticial junto con el sodio a través del cotransportador Na-HCO3-. Las bombas de sodio y potasio en la membrana basolateral mantienen baja la concentración de sodio dentro de la célula del túbulo proximal para que estos procesos funcionen.

En el túbulo contorneado distal y los conductos colectores, el HCO3- también se reabsorbe, pero en una capacidad limitada en comparación con el túbulo proximal. Aproximadamente, el 10 % del HCO3- filtrado que no se reabsorbe en el túbulo proximal se reabsorbe en la nefrona distal. Los iones de hidrógeno que se transportan al lumen de los túbulos distales también impulsan la generación de HCO3-, similar a la producción de HCO3- en los túbulos proximales, a través de la acción de la anhidrasa carbónica intracelular. El HCO3- generado se transporta luego al torrente sanguíneo a través del intercambiador de Cl-HCO3- AE1 y el cotransportador NBCer-A.

> Excreción de hidrógeno

Además de la reabsorción de HCO3- , el riñón también desempeña un rol en la excreción de H+. El mecanismo predominante de excreción de H+ es a través de la excreción de amonio, que no se entiende por completo.

El H+ se tampona con amoníaco en la orina, así como en cantidades más pequeñas con otros ácidos titulables como el ácido fosfórico. La mayor parte del amoníaco en la orina se genera en un proceso conocido como amoniogénesis en las células epiteliales renales.

Si bien todos los segmentos de la nefrona tienen la capacidad de formar amoníaco, la mayor parte ocurre en el túbulo proximal. El principal mecanismo de amoniogénesis involucra a las enzimas glutaminasa dependiente de fosfato y glutamato deshidrogenasa. En las mitocondrias, la glutaminasa dependiente de fosfato convierte la glutamina en glutamato, que produce amonio. Luego, el glutamato es metabolizado en amonio y α-cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa. Este proceso también genera HCO3-, que se reabsorbe en el torrente sanguíneo. Otra vía menor que genera amoníaco involucra el metabolismo del aspartato en el ciclo de nucleótidos de purina.

El H+ también se secreta en los túbulos distales y el conducto colector. En la membrana luminal de las células α-intercaladas, las bombas de hidrógeno y los intercambiadores de hidrógeno-potasio transportan H+ hacia el lumen del túbulo contorneado distal. Estos iones de hidrógeno se combinan luego con amoníaco y otros ácidos titulables y se excretan en la orina.

El desarrollo renal fetal o nefrogénesis comienza con la formación del brote ureteral, que es el precursor del sistema genitourinario, a las 5 semanas de gestación. El brote ureteral se divide en las estructuras que forman los cálices mayor y menor y los conductos colectores. Las células mesenquimales adyacentes, conocidas como blastema metanéfrico, son invadidas por el brote ureteral en división y forman las estructuras de la nefrona, incluyendo glomérulos y túbulos renales.

La formación de nefronas continúa hasta las 35 a 37 semanas de gestación y generalmente se completa a las 38 semanas. Muchos factores influyen en la cantidad de nefronas que se forman al nacer, incluida la restricción del crecimiento fetal, la corioamnionitis, la genética y la prematuridad.

Si bien el riñón adulto sano puede contener gran cantidad de nefronas, desde 250 000 a más de 2 millones, el riñón neonatal sano a término contiene 1 millón de nefronas. En los neonatos existe una correlación positiva entre el peso, el desarrollo del riñón y la edad gestacional (a mayor edad gestacional, mayor número de nefronas).

Al nacer, un neonato de término tiene una tasa de filtración glomerular (TFG) de aproximadamente una quinta o sexta parte de la de un adulto, lo que representa la inmadurez funcional del riñón neonatal. Los prematuros tienen una disminución aún mayor de la función renal.

La TFG de un prematuro de 32 a 34 semanas de gestación es de 14 ml/min por 1,73 m2, en comparación con un bebé a término que tiene una TFG de 21 ml/min por 1,73 m2. Esto es el resultado de muchos factores. Los bebés prematuros tienen riñones inmaduros por nefrogénesis incompleta, así como por inmadurez del sistema vascular renal, lo que conduce a una presión de perfusión renal más baja. También, a menudo, tienen otras complicaciones, como hipoxia, hipercapnia, acidosis e hipotensión, que pueden afectar negativamente la función renal.

La ATR es la capacidad deteriorada del sistema renal para mantener un estado ácido-base normal, ya sea por alteración en la reabsorción de HCO3- o la excreción de H+ o ambas. Todas las formas de ATR tienen acidosis metabólica hiperclorémica, con un anión gap normal.

> ATR tipo I

La ATR tipo I o distal (ATRd) es causada por un defecto en la excreción de ácido en la nefrona distal, ya sea por secreción alterada de H+ o mayor permeabilidad de la membrana luminal a H+.

Puede ser causada por mutaciones en el gen SLC4A1 que codifica el intercambiador de Cl-HCO3-AE1, que se encuentra en la membrana basolateral de las células del conducto colector, o en los genes que codifican subunidades de la ATPasa-H+, ATP6V1B1 y ATP6V0A4. Una mutación en AE1 provoca un aumento del HCO3- intracelular en las células del túbulo distal, lo que inhibe la formación de H+.

Las mutaciones en la ATPasa-H+ impiden la secreción adecuada de H+ en el lumen. Existe una forma de AE1 en la membrana de los eritrocitos y un defecto en los genes codificadores puede causar ATRd con esferocitosis u ovalocitosis hereditaria. Los genes ATP6V1B1 y ATP6V0A4 también se expresan en la cóclea y pueden provocar pérdida auditiva neurosensorial.

Las causas secundarias de ATR tipo I incluyen trastornos autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren, que son poco frecuentes en neonatos. La anfotericina B puede causar ATRd, al aumentar la permeabilidad de la membrana luminal a H+.

La ATRd puede manifestarse clínicamente con signos inespecíficos, como retraso en el crecimiento, mala alimentación, hipotonía e irritabilidad. El análisis bioquímico puede mostrar una acidosis metabólica sin brecha aniónica, un nivel bajo de HCO3- sérico y un nivel elevado de cloruro sérico. El pH urinario también puede estar anormalmente elevado, típicamente con un pH de más de 5,5, con una disminución del amonio y los ácidos titulables en la orina. Una brecha aniónica urinaria positiva también puede sugerir un defecto en la excreción de amonio. La hipercalciuria puede ser resultado inicialmente de acidosis metabólica y puede ocurrir nefrolitiasis, debido a la precipitación de fosfato de calcio en la orina.

> ATR tipo II

La ATR tipo II o proximal (ATRp) es causada por un defecto en la reabsorción máxima de HCO3- por los túbulos proximales. Como resultado, el HCO3- filtrado por encima de la capacidad de reabsorción reducida se pierde a través de la orina, llevando a un nivel sérico de HCO3- de ~15 mEq/L. Como el túbulo proximal tiene muchas funciones, incluido el transporte de fosfato, magnesio, aminoácidos y glucosa, los pacientes con ATRp también pueden tener trastornos relacionados con estas funciones separadas.

La inmadurez del sistema renal, tanto en neonatos de término como prematuros, puede llevar a una ATRp transitoria, debido a la incapacidad de reabsorber al máximo el HCO3- filtrado. Los prematuros tienen un mayor riesgo de pérdida excesiva de solutos en orina, incluidos minerales, aminoácidos y glucosa. Además, el riñón prematuro no puede concentrar la orina al máximo.

La ATRp puede manifestarse como resultado de una disfunción general del túbulo proximal, que se conoce como síndrome de Fanconi renal. Esto puede deberse a varias causas genéticas o adquiridas, incluidos errores congénitos del metabolismo, como la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I, intolerancia a la fructosa hereditaria, galactosemia y tirosinemia, en las que la acumulación patológica de metabolitos causa deterioro de la función del túbulo proximal.

Dos trastornos recesivos ligados al cromosoma X que pueden causar ATRp son la enfermedad de Dent y el síndrome de Lowe. La enfermedad de Dent, por mutación del gen CLCN5, afecta a los intercambiadores de Cl-H+ de los túbulos proximales y la función de la ATPasa-H+, y los pacientes también pueden tener trastornos electrolíticos, raquitismo, hipotonía, cataratas y deterioro intelectual. El síndrome de Lowe, debido a una mutación del gen OCRL1, es un trastorno recesivo ligado al X que causa ATRp, y los pacientes afectados pueden presentar hipotonía, raquitismo, glaucoma y retraso del desarrollo neurológico.

Otras causas genéticas de ATRp aislada incluyen mutaciones en la enzima NBCe1-A o en la anhidrasa carbónica y mutaciones en el intercambiador Na-H, NHE3. Estos defectos aislados en la reabsorción de HCO3- son raros. Una causa secundaria de ATRp neonatal es el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica como acetazolamida, que se utilizan en lactantes con displasia broncopulmonar.

La ATRp también puede manifestarse clínicamente con retraso del crecimiento, mala alimentación, hipotonía e irritabilidad. Como la ATRp es un defecto en la reabsorción de HCO3-, este se reabsorberá hasta que alcance la capacidad de los túbulos proximales del neonato. Los pacientes tienen acidosis metabólica sin brecha aniónica hiperclorémica. El pH urinario puede ser normal si los túbulos proximales no han alcanzado su capacidad de reabsorción de HCO3-.

> ATR tipo III

La ATR tipo III es rara y aparece en pacientes con mutaciones en la anhidrasa carbónica. Los pacientes tienen alteraciones en la reabsorción de HCO3- en el túbulo proximal, así como una incapacidad del túbulo distal para excretar ácido. Por su rareza, hay poca información sobre este subtipo, está mal definido y rara vez se analiza en el contexto de los neonatos.

> ATR tipo IV

El defecto principal es una deficiencia de mineralocorticoides o una resistencia tubular a la aldosterona. Normalmente, la aldosterona activa los receptores de mineralocorticoides para aumentar la actividad del intercambiador de Na-H, NHE3 y la ATPasa-H+ en los túbulos proximales. También aumenta la actividad de las ATPasas de sodio-potasio, los canales de sodio y las acuaporinas en la nefrona distal. Su efecto general es aumentar la reabsorción de sodio y la excreción de potasio.

Después del nacimiento, los neonatos tienen una resistencia fisiológica a la aldosterona, que se manifiesta clínicamente como hiponatremia, hiperkalemia y aumento de aldosterona y renina plasmáticas. Esta resistencia a la aldosterona aumenta en los prematuros. Como resultado, las injurias del sistema renal (por ejemplo, infección urinaria) en el período neonatal se asocian con el desarrollo de ATR IV transitoria, que empeora en presencia de un trastorno genético subyacente.

Los neonatos pueden tener deficiencia de mineralocorticoides como resultado de hiperplasia suprarrenal congénita, como se encuentra en la deficiencia de 21-hidroxilasa y de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y en la hiperplasia suprarrenal lipoidea. Además, los prematuros pueden tener inmadurez de la vía sintética de la aldosterona, lo que conduce a hipoaldosteronismo, que, en ausencia de otros trastornos, mejora al tercer día posnacimiento. Las causas genéticas de la deficiencia de mineralocorticoides incluyen defectos en la vía sintética de la aldosterona, como la deficiencia de la aldosterona sintasa, o trastornos del desarrollo, como la hipoplasia suprarrenal congénita. El pseudohipoaldosteronismo (PHA) tipo 2, también llamado síndrome de Gordon, se debe a mutaciones en los genes WNK1, WNK4, KLHL3, y CUL3.

El PHA tiene un patrón autosómico dominante o recesivo y los neonatos afectados tienen resistencia a la aldosterona. El PHA renal tipo 1 es causado por una mutación en el gen NR3C2, que codifica los receptores de mineralocorticoides de los túbulos distales y conductos colectores; el PHA sistémico tipo 1 se debe a mutaciones que codifican los genes de la subunidad ENaC. La espironolactona también puede causar resistencia a la aldosterona al competir con la aldosterona por su receptor.

Los pacientes con ATR tipo IV pueden manifestar clínicamente retraso del crecimiento, mala alimentación, vómitos, deshidratación y letargo. Además, los estudios de laboratorio muestran hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica. Los pacientes con deficiencia de mineralocorticoides tienen un nivel plasmático de aldosterona más bajo y niveles elevados de hormona adrenocorticotrópica, y los pacientes con resistencia a la aldosterona tienen niveles elevados de aldosterona y cortisol y un nivel reducido de hormona adrenocorticotrópica.

Si se sospecha de ATR en un lactante, es necesario realizar un análisis de gases en sangre para confirmar si hay acidosis metabólica, junto con la detección de los niveles de sodio, cloruro y HCO3- para calcular el anión gap. Los neonatos con todas las formas de ATR tienen acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap normal. El bicarbonato sérico puede ser bajo o normal. El potasio sérico puede ser bajo, normal o elevado. Otros electrolitos que pueden verse afectados en la ATR son el calcio y el fosfato.

El pH urinario puede estar elevado de manera persistente a pesar de la acidosis metabólica. El anión gap urinario se puede medir para estimar la secreción de amonio (Nau + Ku - Clu). El amonio se excreta junto con el cloruro y si la excreción de amonio disminuye, la brecha aniónica en la orina será más positiva, ya que se secretará menos cloruro. La brecha aniónica urinaria normalmente es positiva, pero puede ser difícil de interpretar en neonatos debido a la falta de valores normales.

En general, los pacientes con ATR deben ser tratados con suplementos de bicarbonato para corregir la acidosis metabólica, y aquellos que presentan retraso del crecimiento o deshidratación también deben recibir una ingesta calórica diaria adecuada y corregir los déficits de líquidos.

Los pacientes con ATRd generalmente requieren dosis más bajas de bicarbonato que los pacientes con ATRp para mantener niveles normales de pH sérico y HCO3-. En la ATRd, la corrección de la acidosis metabólica y el tratamiento de la hipokalemia se pueden lograr con citrato de potasio; se pueden administrar soluciones orales a partir de 2 a 3 mEq de bicarbonato/kg por día.

En la ATRp pueden ser necesarias dosis más altas de bicarbonato, que pueden llegar a 15 mEq/kg por día. Dependiendo de la causa de la disfunción del túbulo proximal, también puede ser necesaria la suplementación de potasio, sodio, fosfato y magnesio.

En pacientes con ATR hiperkalémica se deben considerar todas las fuentes de potasio y suspenderlas si hay hiperkalemia. Al igual que con las otras formas de ATR, los pacientes deben recibir suplementos de bicarbonato para corregir la acidosis metabólica asociada con la ATR hiperkalémica. Dependiendo de la causa de la ATR, puede estar indicada la terapia de reemplazo de mineralocorticoides para corregir la causa subyacente.

La acidosis metabólica es una afección potencialmente mortal en el neonato y tiene muchas causas. Comprender la ATR como causa de acidosis metabólica permitirá el diagnóstico y tratamiento oportunos de los neonatos con esta afección y puede prevenir una morbilidad grave o la muerte.

En ausencia de cualquier trastorno genético que pueda causar morbilidad a largo plazo, los pacientes con ATR, si se diagnostican y tratan rápidamente, generalmente tienen un buen pronóstico a largo plazo.

La acidosis metabólica puede manifestarse en el período neonatal y causar una morbimortalidad significativa, sobre todo en bebés prematuros. Cuando la acidosis es resultado de una disfunción de la homeostasis ácido-base del sistema renal, el trastorno se conoce como acidosis tubular renal. Los médicos que atienden a neonatos deben poder reconocer y comprender la fisiopatología de la acidosis tubular renal como causa de acidosis metabólica, lo que permitirá llegar al diagnóstico e iniciar el tratamiento de manera oportuna.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol