El SARS-CoV-2, responsable de la pandemia de COVID-19, causa inflamación pulmonar que progresa a una tormenta de citoquinas en los casos más graves. El espectro de enfermedades originadas es muy amplio, viéndose comprometido frecuentemente el sistema hemostático.

La inflamación pulmonar grave puede desencadenar una trombosis en una etapa temprana de la evolución así como hay una alta incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes hospitalizados, particularmente aquellos con enfermedad severa.

La hipercoagulabilidad debida a una neumonía viral grave no es nueva. Esta mayor incidencia de TEV en pacientes con COVID-19 es similar a la observada en pacientes con otras neumonías epidémicas por coronavirus, incluido el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). Sin embargo el riesgo de desarrollar TEV por Influenza H1N1 es 18 veces mayor.

Los pacientes con neumonía por COVID-19 presentan anomalías en la coagulación, más comúnmente niveles elevados de fibrinógeno y dímero D, a menudo con trombocitopenia leve.

El dímero D elevado se ha asociado con una mayor tasa de mortalidad. En pacientes más severamente afectados se puede desarrollar una coagulopatía intravascular diseminada (CID) que a diferencia de la CID clásica por sepsis o traumatismo, en la Covid-19 la prolongación de los tiempos de coagulación es mínima, la trombocitopenia es leve, la hipofibrinogemia es rara y los resultados de laboratorio que respaldan la hiperfibrinólisis son poco comunes. Coagulopatía asociada a COVID-19 es el término utilizado para describir este espectro de cambios en la coagulación.

Aquí discutiremos lo que se sabe sobre los cambios asociados con COVID-19 en el recuento de plaquetas, los estados de activación y producción; revisaremos la asociación de estos parámetros plaquetarios con los outcomes de esta enfermedad. Además, examinaremos los cambios predominantemente procoagulantes observados durante la infección y su asociación con la mortalidad.

La trombocitopenia se detecta en el 5–41,7 % de los pacientes con COVID-19 (la incidencia varía según la gravedad de la enfermedad) y suele ser leve aún en la mayoría de los casos graves. La infrecuente trombocitopenia severa suele asociarse a enfermedades como la púrpura trombocitopénica inmune.

Un meta-análisis de 7613 pacientes con COVID-19 reveló que a mayor severidad de la enfermedad, menor es el recuento plaquetario. Además, los no supervivientes tenían un recuento de plaquetas mucho más bajo que los supervivientes. Sin embargo, no todos los estudios pueden confirmar el valor de la cantidad de plaquetas como predictor de mortalidad.  

Los autores mencionan que las plaquetas juegan un papel importante en la señalización inflamatoria así como en la respuesta infecciosa. Al combinar las funciones de reclutamiento trombótico e inmunitario, las plaquetas pueden ayudar a concentrar la hemostasia y las respuestas inmunitarias contra posibles agentes infecciosos para prevenir la invasión microbiana. Las interacciones entre las células endoteliales, las plaquetas y los leucocitos juegan un papel fundamental en el efecto procoagulante de las infecciones virales.

Se han postulado varios mecanismos de trombocitopenia asociada a COVID-19. Esta podría ser puramente por consumo, relacionada con el daño endotelial y la formación de agregados de plaquetas en el pulmón, pero también la supresión de la médula y el aclaramiento inmunológico son posibles contribuyentes.

Algunos autores mostraron que los pacientes COVID-19 con trombocitopenia tenían un volumen plaquetario medio (VPM) significativamente mayor que los pacientes con COVID-19 con recuentos de plaquetas normales. Las plaquetas más grandes tienen un mayor potencial hemostático, se unen a más fibrinógeno y tienen mayores niveles de fosforilación después de la estimulación con trombina que las plaquetas más pequeñas. En datos preliminares de nuestro hospital, se encontró que los pacientes con COVID-19 tenían VPM más grande que los pacientes en estado crítico que no tenían COVID-19 emparejados por el recuento de plaquetas.

Las plaquetas reticuladas son plaquetas inmaduras con un alto contenido de gránulos, ARNm residual y un VPM aumentado en comparación con las plaquetas circulantes más viejas. En adultos sanos con recuentos de plaquetas normales, la fracción relativa de plaquetas inmaduras (FPI) o también conocidas como plaquetas reticuladas, oscila entre el 3,3 y el 8,6 %. Las plaquetas más jóvenes muestran niveles más altos de activación, por lo tanto, promueven más fácilmente la formación de agregados plaquetarios.

El recuento de plaquetas reticuladas se asocia positivamente con el riesgo cardiovascular y la mortalidad.

En nuestro hospital hay una tendencia significativa de elevación de FPI en pacientes con COVID-19 Estos hallazgos sugieren que la enfermedad está asociada con el aumento de la producción de grandes plaquetas inmaduras. Curiosamente, el aumento del número de este tipo de plaquetas incluso se produce en condiciones normales de recuento plaquetario. Como se sabe que las plaquetas inmaduras son más funcionales, este podría ser otro mecanismo para el aumento de eventos de coagulación.

Se ha considerado un papel para los agentes antiplaquetarios en la enfermedad COVID19, pero no hay suficiente evidencia para respaldar este tratamiento por el momento. Particularmente para aquellos pacientes con trombocitopenia leve, incluso conllevaría un mayor riesgo de hemorragia.

La neumonía por COVID-19 se asocia con la alteración de las células endoteliales, la expresión del factor tisular y la activación de la cascada de la coagulación.

Estas respuestas empeoran la oxigenación, y la hipoxia local establece un feedback tromboinflamatorio positivo perjudicial. El daño endotelial directo por el virus y/o la activación endotelial por las citoquinas liberadas durante la infección por COVID-19 son posibles mecanismos de trombosis.

Las células endoteliales activadas o dañadas liberan multímeros de Factor de von Willebrand (FvW) de peso molecular ultragrande. Los multímeros de FvW ultragrandes pueden unirse espontáneamente a las plaquetas y provocar microtrombosis. Según un estudio del hospital Yale New Haven, los marcadores de la activación de células endoteliales y plaquetas (antígeno FvW, P-selectina y trombomodulina soluble) se elevaron significativamente en pacientes con COVID-19 en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en comparación con pacientes que no estaban en la UCI.

En un estudio sobre la distribución del grupo sanguíneo ABO en 2173 pacientes con COVID-19, las personas del grupo A tenían más probabilidades de tener la enfermedad COVID-19 sintomática, mientras que las personas del grupo O tenían menos probabilidades de tenerla. Sin embargo, esta asociación no se identifica universalmente.

Este estudio también confirmó un efecto protector en el grupo sanguíneo O frente a los otros grupos sanguíneos. Esto podría deberse a niveles elevados de FvW en individuos que no pertenecen al grupo O, que predisponen a eventos tromboembólicos.

Los pacientes hospitalizados por COVID-19 suelen tener niveles elevados de fibrinógeno y dímero D.

La marcada elevación de este último parece reflejar la activación de la coagulación por la viremia y la tormenta de citoquinas, pero la superinfección y la disfunción orgánica son otras posibles causas. Los niveles de dímero D que aumentan temporalmente indican la gravedad progresiva de la infección y pueden usarse como un predictor de que se necesitarán cuidados intensivos más agresivos.

Diversos estudios demostraron que valores de dímero D elevados al ingreso se asociaron con una mayor mortalidad. Todos estos datos han llevado a la Asociación Internacional de Trombosis y Hemostasia a sugerir para la coagulopatía por COVID-19 que los pacientes que tienen un aumento de 3 a 4 veces en los dímeros D deben ser considerados para el ingreso hospitalario, incluso en ausencia de otros síntomas graves.

Análisis viscoelástico: COVID-19 está asociado con un perfil hipercoagulable, que afecta principalmente la cinética de formación de coágulos y la fuerza del coágulo. La coagulopatía por COVID-19 es algo similar a la coagulación intravascular diseminada inducida por sepsis, que típicamente se presenta con fibrinólisis suprimida. Sin embargo, en comparación con la CID asociada a la sepsis, los niveles de dímero D suelen estar significativamente más elevados en la COVID-19.

Diversos estudios recomiendan heparina de bajo peso molecular en dosis profiláctica para todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 a pesar de las pruebas de coagulación anormales en ausencia de sangrado activo. Debe tenerse en cuenta que la anticoagulación terapéutica se asocia con un aumento del sangrado.

Si bien el sangrado es raro en el entorno de COVID-19, la terapia de transfusión no debe instituirse únicamente sobre la base de los resultados de laboratorio, sino que debe reservarse para aquellos con sangrado activo, que requieren un procedimiento invasivo o que tienen un alto riesgo de complicaciones hemorrágicas.

La evidencia actualmente disponible sugiere que la coagulopatía por COVID-19 representa una combinación de consumo localizado de plaquetas pulmonares, CID de bajo grado y, de forma variable, una microangiopatía trombótica.

Los niveles elevados de FvW y trombomodulina soluble implican endotelio activado o dañado, como se ha visto histológicamente en estudios de autopsia. Se podría anticipar que el endotelio dañado daría como resultado la liberación de multímeros de FvW ultragrandes capaces de interactuar con las plaquetas, lo que lleva a la activación, microtrombos y consumo plaquetario.

La respuesta homeostática al consumo de plaquetas es una mayor producción de plaquetas con un aumento de la FPI. Esta respuesta compensatoria es sólida en COVID-19 y puede ser desproporcionada con respecto al grado de trombocitopenia, con VPM y FPI elevados incluso en pacientes con COVID-19 con recuentos de plaquetas normales.

A pesar de la gran cantidad de publicaciones que se centran en los cambios hemostáticos asociados con COVID-19, se debe tener en cuenta que todos los trastornos infecciosos graves están asociados con cambios en los valores de laboratorio de hemostasia, así como eventos trombóticos y hemorrágicos.

Se necesitan estudios controlados continuos para guiar el mejor tratamiento para los pacientes y dilucidar mejor el papel que juegan las plaquetas en la fisiopatología de COVID-19.

Resumen objetivo para IntraMed por el Dr. Esteban Crosio