¿Qué hay en los síndromes coronarios agudos más allá de la trombosis?

Es un hecho conocido que la glucemia puede aumentar en muchos casos de infarto agudo de miocardio. ¿Es un fenómeno en sí mismo o forma parte de un fenómeno sistémico que la incluye junto a otros marcadores como el cortisol y las catecolaminas? ¿Cuál es el motivo por el que su corrección agresiva no mejora el pronóstico?

Para dilucidar estos y otros interrogantes, se llevó a cabo un estudio observacional en el Hospital de Clínicas “José de San Martín” de Buenos Aires, Argentina, en pacientes internados por síndrome coronario agudo con troponina aumentada. Una interesante publicación que nos invita a profundizar en la fisiopatología para poder responder en la práctica a esta clase de urgencias cardiológicas tan frecuentes.

Entrevista

¿De dónde nace la pregunta de investigación de este trabajo?

Dra. Swieszkowski: el primer trabajo de hiperglucemia como marcador pronóstico de los síndromes coronarios agudos lo presentamos en el año 2007 en el marco del Congreso Argentino de Cardiología. Recuerdo que lei un highlight de un trabajo israelí del año 2001, de la American College of Cardiology, donde habían reunido 100 pacientes y observaron que la hiperglucemia era un marcador pronóstico de los síndromes coronarios agudos.

Nosotros observamos lo mismo, que la hiperglucemia era un marcador principalmente en los pacientes no diabéticos. ¿Es la hiperglucemia la que produce daño y a estos pacientes le va peor o en realidad la hiperglucemia está expresando algo más que está sucediendo? Expresa lo que pasa pero no es la causa del mal pronóstico. Ahí pensamos en el stress como algo subyacente. En ese momento lo que más se estudiaba en el síndrome coronario agudo era la trombosis: el accidente de placa, la formación del trombo, ya que con aspirina y trombolíticos se dio un gran cambio. Ahora sabemos que hay otros aspectos que influyen en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos como la inflamación y el stress.

El segundo paso fue buscar marcadores de stress: hormonas como cortisol, catecolaminas, y ver si eran las causas de que los pacientes tienen hiperglucemia y les va peor.

¿Qué diferencia conceptual y práctica hay que atribuirle a la hiperglucemia y a la hipercortisolemia como marcadores pronósticos en cardiopatía isquémica?

Por cada 18 mg/dl que aumenta la glucosa, aumenta un 4% la mortalidad.

Dr. Costa: la hiperglucemia es un franco marcador pronóstico. Por cada 18 mg/dl que aumenta la glucosa, aumenta un 4% la mortalidad. Muchas veces se le atribuyó de manera directa el daño a la hiperglucemia. Después se vio que tratarla no era beneficioso. Hoy las guías hablan de tratarla a partir de valores superiores a 180. ¿Cómo puede un marcador de daño no lograr un efecto terapéutico cuando se lo revierte? De ahí sale la idea de buscar otra “cosa”, lo subyacente, el cortisol y la relación que tiene con la hiperglucemia. El cortisol como verdadero efector del daño. Como expresión de la activacion neurohumoral. Vimos cortisol, adrenalina y noradrenalina. Todos se relacionan con mortalidad, insuficiencia cardíaca, shock, tamaño de infarto estimado por troponinas.

En el modelo de nuestro trabajo (mortalidad, glucemia y cortisol) vimos que la interacción es significativa y pierde significancia estadística la glucemia contra mortalidad cuando se agrega cortisol. Eso puede ser puramente matemático pero también demuestra que el cortisol tiene un efecto más influyente que la glucosa. Por eso intentamos demostrar con este trabajo que la hiperglucemia es secundaria a los otros marcadores de inflamación.

¿Se podría definir a la glucemia como un reactante de fase aguda?

Dr. Costa: Exacto. La hiperglucemia en no diabéticos influye más como marcador de mal pronóstico que en diabéticos. Eso sucede porque en no diabéticos influye más el stress que el metabolismo de la glucosa. Por lo que en diabéticos probablemente el cortisol sea más fidedigno como marcador pronóstico que la glucosa alta.

Dra. Swieszkowski: Cuando medimos cortisol y catecolaminas detectamos que siempre aumentan en el infarto. Pero solo el cortisol aumenta en pacientes con peor pronóstico. Esto no lo encontramos con las catecolaminas.

Las catecolaminas no diferencian pacientes según el pronóstico como sí lo hace el cortisol.

¿Qué sesgos consideran que podrían alterar la muestra?

Dra. Swieszkowski: Nuestro trabajo es en un solo centro. Posiblemente ese sea el primer sesgo. Con respecto a los beta bloqueantes, nosotros pensamos que ellos son moduladores de la situación. Sabemos que bajan la mortalidad pero probablemente no conozcamos todos los mecanismos. Modular el stress puede ser un mecanismo.

Dr. Costa: Otro sesgo es que es un trabajo observacional. Es una población más anciana y con más antecedentes coronarios previos.

¿A qué atribuyen la diferencia entre infarto con y sin supradesnivel del ST?

Dra. Swieszkowski: El paciente con supradesnivel del ST es un paciente que inicialmente es más grave. El supradesnivel del ST marca mayor isquemia. Son pacientes con mayor mortalidad cuando son internados. Son pacientes diferentes aunque los últimos trabajos los tratan de la misma manera.

Dr. Costa: Nosotros mencionamos que trabajos previos dicen que los pacientes con supra ST tienen más cortisol y a su vez estos pacientes tienen mayor mortalidad. Esto no lo vimos en nuestro trabajo pero probablemente se deba al tamaño de la muestra.

¿Qué limitaciones pueden reconocer?

Dr. Costa: El costo del cortisol es relativamente bajo, es algo que está disponible casi en cualquier centro. Sí es más difícil dosar adrenalina y noradrenalina, teniendo ciertos recaudos con la muestra. El cortisol se puede dosar al ingreso porque los valores se mantienen altos y estables sin influir el ritmo circadiano. La naturaleza observacional hace que siempre se puedan introducir sesgos pero a pesar de esto nada invalidaría el resultado que es la relación entre cortisol, catecolaminas, glucemia y mortalidad.

Algo a considerar también es el hecho de que un paciente no diabético tenga hiperglucemia nos hace pensar que se está activando su stress y eso confiere peor pronóstico. En los diabéticos la relación es más débil y en eso sí el cortisol quizás tenga mayor valor como predictor. Los no diabéticos con hiperglucemia, aún leve, van a tener más chanches de hacer insuficiencia cardíaca y tienen mayor mortalidad.

Dra. Swieszkowski: es importante destacar que la hiperglucemia como marcador de mal pronóstico no es una hiperglucemia muy alta. Esto se ve fundamentalmente en los no diabéticos. Por lo que se podría incorporar fácilmente dentro de los marcadores pronósticos que tenemos en la actualidad.

¿De qué modo sus hallazgos podrían modificar la respuesta asistencial de los síndromes coronarios agudos?

Dra. Swieszkowski: Pensamos que se puede considerar incluir tanto la glucemia y el cortisol como marcadores pronósticos, en pacientes diabéticos y no diabéticos.

Dr. Costa: Además del pronóstico es una de las pocas vías donde todavía tenemos la chances de descubrir nuevos tratamientos. La vía de la trombosis ya está prácticamente agotada, ya se pudieron intervenir las arterias con stents de manera cada vez más rápida pero la inflamación es algo que todavía no se pudo combatir efectivamente. Hasta ahora lo único que tenemos es la colchicina como algo relativamente reciente pero faltan herramientas para combatir el stress y la inflamación.

Resumen traducido del trabajo original: Neurohumoral response and stress hyperglycemia in myocardial infarction.

La hiperglucemia se asocia a una mayor mortalidad en el sindrome coronario agudo (SCA). A pesar de eso, no se encuentra incluida en la estatificación de riesgo habitual, y no se recomienda un control demasiado estricto de la glucosa, sólo mantener sus niveles por debajo de 200 mg/dl en la mayoría de las guías.

La hiperglucemia puede deberse a una alteración del metabolismo de la glucosa, como en el caso de los pacientes diabéticos, o ser causada por una respuesta fisiológica frente al estrés. Particularmente el cortisol y las catecolaminas, al estimular la gluconeogénesis y la glucogenólisis, son responsables del aumento de la glucosa en situaciones de estrés. Ambas han sido asociadas con una mayor mortalidad en el SCA. Sin embargo, es poco lo que se conoce sobre la interacción entre hormonas de estrés, hiperglucemia y mortalidad en SCA.

Con el objetivo de estudiar con más detalle esta relación, llevamos a cabo un estudio observacional en el Hospital de Clínicas “José de San Martín”, en pacientes internados por SCA y troponina aumentada. Se obtuvieron muestras de sangre para determinar cortisolemia y glucemia al ingreso y a las 8 AM del siguiente día. En un subgrupo de pacientes también se midieron los valores en plasma de noradrenalina y adrenalina.

En total se incluyeron 149 pacientes, con una media de edad de 69 ± 12.7 años. El 61.1% fueron varones, el 59.5% tenían hipertensión, el 18.2% dislipidemia, el 28.4% diabetes y 23% eran tabaquistas. La mortalidad total durante la internación fue de 6.8%.

El cortisol plasmático se encontraba más elevado al ingreso en los pacientes que fallecieron en la internación, con una mediana de 43.7 (34.6 – 50.0) µg/dl, con respecto a los sobrevivientes, que presentaron una mediana de 13.7 (7.98 – 23.65) µg/dl (p = 0.0004). Los valores de glucemia también fueron más elevados entre los que fallecieron comparados con los sobrevivientes (156 [134.5 – 197.2] mg/dl contra 128 [101 – 163] mg/dl respectivamente, con p = 0.04). Además, los pacientes que evolucionaron con insuficiencia cardíaca o choque cardiogénico tenían un cortisol y una glucemia más altos al ingreso.

La correlación entre el cortisol y la glucemia fue positiva y significativa, con un coeficiente rho de Spearman de 0.24 y p = 0.005. La glucemia fue mayor en diabéticos, pero el cortisol no cambió significativamente según la presencia de diabetes. La correlación entre cortisol y glucemia tampoco se modificó según la presencia de diabetes. Todas estas interacciones pueden observarse en la figura 1.

El cortisol plasmático no varió de manera significativa a las 48 horas, al compararse el de ingreso con la muestra matutina, lo cual sugiere que el ciclo circadiano se vio alterado por la respuesta al estrés.

Finalmente, al construir un modelo con la mortalidad como variable dependiente y cortisol y glucemia como variables independientes, se constató que la glucemia no se asoció con la mortalidad de manera significativa mientras que el cortisol sí lo hizo, con un término de interacción significativo (p = 0.003).

Todos estos hallazgos sugieren que la hiperglucemia, a pesar de que puede tener efectos nocivos directos, es más un marcador de la respuesta al estrés que una noxa con efectos clínicos de importancia. El cortisol, por su parte, presenta varios efectos deletéreos sobre el miocardio, y muchos autores han comprobado en el pasado su asociación con la gravedad en pacientes con SCA y otras enfermedades agudas. Asimismo, corroboramos que en los diabéticos la hiperglucemia puede ser más una manifestación de la alteración del metabolismo de la glucosa que un marcador de respuesta de estrés, y el cortisol en esta circunstancia puede tener un mayor valor pronóstico.

FIGURA 1: Correlación entre el cortisol plasmático y la glucemia al ingreso de acuerdo con la presencia de diabetes.

• Dra Sandra Swieszkowski: Médica cardióloga. Sub jefa de la Unidad Coronaria del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires. Responsable del Área de investigación y docencia. Directora del Curso Bianual de la Sociedad Argentina de Cardiología.
   
• Dr. Diego Costa: Médico clínico y cardiólogo. Hospital de Clínicas: investigador y docente. Docencia en la Sociedad Argentina de Cardiología. Staff de la Unidad Coronaria del Sanatorio Sagrado Corazón